筋萎縮性側索硬化症

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筋萎縮性側索硬化症(きんいしゅくせいそくさくこうかしょう、英語: Amyotrophic lateral sclerosis、略称: ALS)は、重篤な筋肉萎縮筋力低下をきたす神経変性疾患で、運動ニューロン病の一種。治癒のための有効な治療法は現在確立されていない。ICD-10ではG12.21。日本国内では1974年特定疾患に認定された指定難病である。

治療薬としては1999年から「リルゾール」がALS治療薬として日本では保険収載されている[1][2]2015年6月、急性脳梗塞などの治療薬として使われてきたエダラボン(商品名:ラジカット)が「筋萎縮性側索硬化症における機能障害の進行抑制」として効能・効果の承認をうけた[3]

解説[編集]

上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの変成による運動障害の症候群で、意識障害は生じない。類似症状を呈する原発性側索硬化症(primary lateral sclerosis; PLS)は当該疾患の亜型とされている[4]

孤発性ALSと家族性ALSに大別されるが、孤発性ALSと家族性ALSのそれぞれと単一遺伝子異変に関連性はない。この関係を表にすると、

発性ALSおよび家族性ALSと単一遺伝子変異との関係[4]
孤発性 (90-95%) 家族性 (5-10%)
非遺伝性 古典型 ALS (Charcot 病) グアム ALS
遺伝性 SOD1 , TARDBP(TDP43) , C9ort72 など ALS 1-18 , C9orf72

※ 2013年版ガイドラインから引用し改変

発見者名にちなみシャルコー病(Charcot病)[5]MLBの国民的人気選手であったルー・ゲーリッグ1941年に死亡)がこの病気に罹患したことから別名「ルー・ゲーリッグ病Lou Gehrig's disease)」とも呼ばれ[6]、彼の死後に公開された映画『打撃王』(原題: The Pride of the Yankees)などによって、主にアメリカ合衆国で一気に知られるようになった[7]。ゲーリッグの死は「Chronic traumatic encephalomyopathy」(CTEM)という頭部外傷による別の疾患であったとの説も唱えられている[8][9]。(この可能性を指摘する研究者もCTEMは特殊な状態の組み合わせでしか発症しない極めて稀な病気であるためにその可能性は依然低いままだとはのべているが。[10])。この病気は2014年アイス・バケツ・チャレンジの広まりによって再注目されることになった。

発症様式

以下の3型に分けられることがある[11]

  1. 普通型- 上肢の筋萎縮と筋力低下が主体で、下肢は痙縮を示す上肢型
  2. 進行性球麻痺 - 構音障害、嚥下障害といった球症状が主体となる球型
  3. 偽多発神経炎型 - 下肢から発症し、下肢の腱反射低下・消失が早期からみられ、二次運動ニューロンの障害が前面に出る下肢型

但し、初期から呼吸筋麻痺となる例や体幹筋障害、痴呆症状を伴うなど多様[11]

疫学[編集]

日本では1年間に人口10万人当たり1.1-2.5人程度が発症し、全国での患者数は平成25年度で約9,200人。好発年齢は60-70歳台で、男性が女性の1.2-1.3倍ほどを占める[12][4]三重県和歌山県の南部(紀南地方)に多く発症する事が報告されており[13]、近代以前は風土病として恐れられていた。一時は生活習慣の改善などで減少が期待された事もあったが、1997年の調査では依然として多発地域とされている[14]。海外ではグアムチャモロ人)が多発地域であるが、三重県や和歌山県の場合と異なり徐々に減少傾向にある[15]

90%程度が遺伝性を認められない孤発性(孤発型)である。残り10%程度の遺伝性ALSでは、一部の症例に原因遺伝子が同定されている[11][16]。遺伝性ALSの20%程度を占めるとされる、常染色体優性遺伝のALS1は21番染色体上のSOD1スーパーオキシドディスムターゼ1遺伝子)に突然変異がある。

孤発性の確実な発症リスクとして年令、性別がある[4]。喫煙歴、頭部外傷による発症リスクは、報告によりさまざまで更なる検証が必要とされている[4]。例えば、サッカー選手は罹患率が極めて高いとの報告がある[17]が、関連性を否定する報告もある[18]

歴史[編集]

初めて報告されたのは1869年 Charcotら によって[19]日本では1891年の中村[20][21]による[22]

病理[編集]

長らく原因不明とされてきた。グルタミン酸が興奮性の神経伝達物質として働き、運動ニューロンを過剰刺激して細胞死を起こすという説(グルタミン酸仮説)があり、現在認可されている治療薬リルゾールはこの仮説に基づいて開発された。ヒト変異SOD1を発現するマウス(変異SOD1マウス[23])は筋力低下と筋萎縮を示して死亡することから、ALSのモデル動物として研究されている。現在までに次のような病態が明らかにされた。

  1. タンパク質の異常凝集
  2. 異常タンパク質の分解系の異常
  3. ミトコンドリアの異常
  4. かつて血管拡張因子と考えられていたタンパクの機能異常
  5. スーパーオキサイドの過剰産生による(周辺細胞を含む)細胞死

変異SOD1マウスで延命効果があった多くの研究成果が臨床治験に至っている。2012年時点で、約20種類の病因遺伝子が判明している[4]

また、近年TDP-43というタンパク質の異常蓄積によるものという説が提唱されている[24]。SOD1遺伝子変異のない家系の中に、TDP-43遺伝子変異のある患者が見られた[25]。また、非遺伝性のほとんどのALSの患者にTDP-43が神経細胞の細胞質内に異常に凝集し蓄積していることも発見されている[26]

臨床像[編集]

運動系が広範に障害され、特に錐体路について上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの両方による徴候を呈する[4]感覚系自律神経系の障害は通常認めない(陰性徴候)。きわめて速く進行し、症例の半数ほどが発症後5年以内に呼吸筋麻痺を起こし、自力で呼吸ができなくなって死亡する。発症から死亡または人工呼吸器装着までの期間の中央値は個人差があり幅広く20-48か月で、性別による有意差は無い[4]。しかし、10%程度の患者が発症から1年以内に死亡するが、10年以上の生存も5-10%ある、更に治療技術の進歩により生存期間は長くなっている[4]

下位ニューロンの障害による徴候
頭頸部(脳神経による)・四肢(脊髄神経による)の筋萎縮・筋力低下・線維束性収縮が目立つ。四肢筋萎縮は上肢遠位筋に顕著である。脳神経の障害で構音障害嚥下障害・舌萎縮(球麻痺)が現れる。腱反射は低下する。典型例では下位ニューロンの障害が上位ニューロンの障害よりも先に、しかも強く現れる。
上位ニューロンの障害による徴候
四肢の筋萎縮(上肢よりも下肢に顕著)、球麻痺、強制号泣・強制失笑、腱反射・下顎反射亢進などである。上位ニューロンの障害が強い症例では、反射が亢進することも、下位ニューロンの障害によって消失していることもある。
古典的ALSの臨床像
典型的な場合は一側上肢遠位部の手内筋の筋力低下からはじまり、筋力低下や筋萎縮はやがて多肢におよび、近位筋や舌にも広がって最終的には四肢麻痺の状態にひろがる。上位ニューロン障害と下位ニューロン障害が解剖学的に独立に進行するため、運動症状の経過は多様性に富む。下位ニューロン障害はまずは一側の局所的部位から反対側へ、続いて同側の上下方向に進行する場合が多い。上位ニューロン障害はまずは同側の上下に進行し、続いて反対側へ広がることが多いとされている。

陰性徴候として、感覚障害、眼球運動障害膀胱直腸障害、褥瘡がある。すなわちALSでは通常これらの徴候が現れない。ただし少数の症例で感覚障害や錐体外路徴候のほか20%程度で認知症を呈する事がある[4]

診断[編集]

2013年版ガイドライン[4]によれば、

  1. 上位運動ニューロン徴候(腱反射亢進,痙縮,病的反射)と下位運動ニューロン徴候(筋萎縮、線維束性収縮)が多髄節にわたって認められること
  2. 症状が進行性であり、かつ初発部位から他部位への進展がみられること
  3. 類似の症状を示す疾患との鑑別

とされているが、下位運動ニューロン徴候のみを呈し上位運動ニューロン徴候の無い症例もあり総合的な判断が必要である[4]

運動ニューロン障害の徴候[4]
脳幹 頸髄 胸髄 腰仙髄
下位運動ニューロン徴候
筋力低下
筋萎縮
筋繊維収縮
下顎、顔面、口蓋

喉頭
頸部
上腕、前腕

横隔膜
背筋
腹筋
背筋
腹筋
下肢
上位運動ニューロン徴候
反射の病的拡大
クロ-ヌス
下顎反射亢進
口尖らし反射
偽性球麻痺
強制泣き・笑い
病的腱反射亢進
腱反射亢進
Hoffmann反射
痙縮
萎縮筋腱反射保持
腹皮反射消失
腹筋反射消失
痙縮
腱反射亢進
Babinski徴候
痙縮
萎縮筋腱反射保持

鑑別診断[編集]

2013年版ガイドラインによる主な鑑別疾患[4]

運動ニューロン障害
  • 脊髄進行性筋萎縮症(進行性筋萎縮症)、伴性球脊髄性筋萎縮症、ポリオ後症候群、ヘキソサミターゼA欠乏
末梢神経障害
神経筋接合部疾患
  • 筋無力症、Lambert-Eaton 筋無力症候群
脳脊髄疾患
筋疾患
内分泌疾患・栄養障害

身体所見[編集]

  • 線維束性収縮がある。特に上腕と前胸部の筋肉に認めることが多い。
ただし、線維束性収縮が単独の症状として現れることはなく、必ず他の所見を伴う。
  • 反射の現れかたによって上位ニューロンの障害か下位ニューロンの障害かを見分けられる。初期は反射が亢進し、筋萎縮が進むと低下するという例が多い。特にバビンスキー反射の出現は上位ニューロンの障害を強く示唆する。
  • 徒手筋力検査で筋力の低下を見る。筋萎縮がみられない、もしくは廃用性萎縮がある場合は上位ニューロンの障害が示唆される。早くから高度な筋萎縮がある場合は下位ニューロンの障害が示唆される。
  • 陰性徴候がない。感覚障害・眼球運動障害・膀胱直腸障害・褥瘡の4つはALSの4大陰性徴候と呼ばれ、病初期の診断基準として重要である。ただし、人工呼吸器による延命でさらに病態が進むと、眼球運動障害などが現れることもある。

神経伝導検査[編集]

伝導速度活動電位を調べる。運動線維のみで活動電位が低下し、伝導速度は運動線維・感覚線維ともに正常である。ただし頚椎症を合併して非典型的所見を示すことも多い。

筋電図検査[編集]

神経の障害が疑わしい部位で、電位振幅が大きくなり、多相性電位が現れる。

血液検査[編集]

HAMなら抗HTLV-I抗体が出る。

画像診断[編集]

脊髄MRIによって脊髄の疾患を除外する。

治療[編集]

根治を期待できる治療法は現在ない。グルタミン酸放出抑制剤のリルゾール(商品名リルテック)は進行を遅らせることが確かめられており、1999年より健康保険の適用になっている[1][2]2015年6月、急性脳梗塞などの治療薬として使われてきたエダラボン(商品名:ラジカット)が「筋萎縮性側索硬化症における機能障害の進行抑制」として効能・効果の承認をうけた[3]。他に、メチルコバラミンビタミンB12誘導体)超大量療法も試みられることがある。対症療法として、呼吸筋麻痺が起こると人工呼吸器を装着する。嚥下障害があると、栄養管理のため胃瘻中心静脈栄養を使う。その他、QOL向上をはかって、流涎や強制失笑に対する薬物療法を行うこともある。

抗AMPA型グルタミン酸受容体非競合型拮抗薬[編集]

2016年6月東京大学のグループがAMPA型グルタミン酸受容体の拮抗薬であり、日本で既に抗てんかん薬として認可されている「ペランパネル」がALSの治療薬としても発症原因に根ざし、高い治療効果があると発表し、2016年6月28日付けの英国科学誌「Scientific Reports」に掲載された[27]2017年4月からに日本国内で治験が開始された[28][29]

パワードスーツによるリハビリ[編集]

2016年1月28日中央社会保険医療協議会で、パワードスーツであるHALの保険収載が決定し、2016年4月保険収載された[30]。生体電位信号に基づき下肢の動きを助けつつ歩行運動を繰り返すことで、歩行機能を改善する効果が見込める[30]

iPS細胞の援用による治療の可能性[編集]

京都大学iPS細胞研究所の井上治久教授らはALS患者から採取した皮膚細胞から人工多能性幹細胞(iPS細胞)を作り運動神経の細胞に変化させたところ変性TARDBP-43が蓄積し神経突起の成長を抑制していることを突き止めた。これに対しアナカルジン酸英語版を投与すると変性TARDBP-43が減少し、突起の成長が促されることを確認した。これは将来的なALS治療の可能性を示唆するものである[31]

2017年5月25日の報道において、iPS細胞を使い白血病の治療薬「ボスチニブ」に進行を抑制する効果があることを井上らが突き止め、マウスによる実験で有効性も確かめられた[32][33]。SOD1遺伝子の変異のある家族性ALSにも孤発性ALSどちらにも効果を認めた[34]。同研究は米医学誌「Science Translational Medicine」掲載された[32][35]

ミノサイクリン[編集]

ミノサイクリンの臨床試験[36]では有意に悪化させた。悪化は用量依存性ではなく、機序は不明とされる[37]。2007年11月23日付のサイエンスのニュース記事によれば、ALS患者にミノサイクリンを投与することは危険であるとされる[38]

HGF髄腔内持続投与[編集]

ヒト型リコンビナント肝細胞増殖因子(HGF)の髄腔内持続投与での病状進行遅延効果が報告されており、本邦でも東北大学医学部と大阪大学医学部で臨床試験が実施されている。

予後[編集]

呼吸筋麻痺を起こすと、延命治療として気管切開による人工呼吸器の選択が検討される。人工呼吸器装着後も麻痺は進行し、末期には眼球運動も麻痺し、本人意思の確認は極めて困難になる。

なお、身体障害者手帳の等級変更に注意を払う必要がある。 身障手帳は診断時障害のみが反映されるため、進行性疾患では必要な給付がすぐに受けられない場合がある。

意思の疎通[編集]

人工呼吸器装着に伴い、会話ができなくなると、眼球運動を介助者が読み取り、文字盤を利用するなどしてコミュニケーションを行う。 また、本人の意思による筋の収縮、あるいは脳波などが検知できる場合は、重度障害者用意思伝達装置の使用が検討される。導入効果は早期であるほど高い。

発話障害が進行する前に声を録り貯めておき、のちのちの音声コミュニケーションで生かす取り組みがある。

脳震盪とALS[編集]

頭部への衝撃によってALSと臨床的に区別できない類似の病態がもたらされるとの説が近年唱えられている[8][9]

アイス・バケツ・チャレンジ[編集]

2014年にアメリカ合衆国で始まったALS支援運動。バケツに入った氷水を頭からかけている様子を撮影し、それをFacebookなどの交流サイトで公開する、あるいは100ドルをALS支援団体に寄付する、あるいはその両方を行うかを選択する。そして次にやってもらいたい人物を3人指名し、指名された人物は24時間以内にいずれかの方法を選択するというもの[39]

出典[編集]

脚注[編集]

  1. ^ a b “エビデンスに基づく筋萎縮性側索硬化症(ALS)のケア”. 日経メディカル. http://medical.nikkeibp.co.jp/all/special/sa/als_rilutek1/ 2015年9月16日閲覧。 
  2. ^ a b サノフィ - 治療情報 - ALSの治療薬「リルゾール」について
  3. ^ a b 田辺三菱製薬 - プレスリリース - 筋萎縮性側索硬化症(ALS)に関する一部変更承認取得「ラジカット®注30mg」「ラジカット®点滴静注バッグ30mg」 (PDF)
  4. ^ a b c d e f g h i j k l m n 筋萎縮性側索硬化症診療ガイドライン2013 日本神経学会
  5. ^ 宮嶋裕明. “ALSという病気の概略”. 日本ALS協会. 2018年3月10日閲覧。
  6. ^ 「アメリカ野球雑学概論」『週刊ベースボール2009年4月20日号、ベースボール・マガジン社2009年雑誌20445-4/20、68頁。
  7. ^ The Golden West Chapter to Honor Gary Cooper for “Pride of the Yankees”and for Raising International Awareness About ALS/Lou Gehrig’s Disease” (英語). ALSA.org. 2014年10月13日閲覧。
  8. ^ a b 脳震盪とALS 日経サイエンス 2012年5月号
  9. ^ a b アメリカ医療の光と影 第267回 米スポーツ界を震撼させる変性脳疾患(7) 李 啓充
  10. ^ Namesake Disease May Not Have Killed Lou Gehrig” (英語). TIME. 2014年10月13日閲覧。
  11. ^ a b c 難病情報センター
  12. ^ 筋萎縮性側索硬化症(ALS)(指定難病2)”. 難病情報センター. 2018年1月14日閲覧。
  13. ^ 紀伊半島のALS 三重大学医学部神経学科
  14. ^ 同上
  15. ^ 紀伊半島のALSとPDCの原因 三重大学医学部神経学科
  16. ^ 毎日新聞2016年4月3日2016年4月10日閲覧
  17. ^ イタリアのフットボール選手の間では筋萎縮性側索硬化症(ALS)を発症する危険性がきわめて高い
  18. ^ Armon C. Sports and trauma in amyotrophic lateral sclerosis revisited. J Neurol Sci. 2007;262: 45–53, doi:10.1016/j.jns.2007.06.021
  19. ^ 萬年徹、主要疾患の歴史 4.筋萎縮性側索硬化症 日本内科学会雑誌 91 巻 (2002) 8 号 p. 2349-2353, doi:10.2169/naika.91.2349
  20. ^ 中村桃二郎.筋萎縮性側索硬変ノ実験.東京医事新誌 1891;693号:1049-1053.(未完)、中村桃二郎.筋萎縮性側索硬変ノ実験(承前).東京医事新誌 1891;694号:1813-1818.(完)
  21. ^ 阿部康二、日本におけるamyotrophic lateral sclerosis(ALS)の初期論文とその今日的考察 臨床神経学 57巻 (2017) 4号 p.153-162, doi:10.5692/clinicalneurol.cn-001000
  22. ^ 平井政道:筋萎縮性側索硬変の実験.東京医学会雑誌 4: 259-299, 1890. の論文は未完論文との指摘が研究者(阿部康二ほか)からある
  23. ^ 遠藤史人、山中宏二、筋萎縮性側索硬化症における神経炎症 臨床神経学 54巻 (2014) 12号 p.1128-1131, doi:10.5692/clinicalneurol.54.1128
  24. ^ 岡本幸市、5) TDP-43 日本内科学会雑誌 100巻 (2011) 9号 p.2489-2494, doi:10.2169/naika.100.2489
  25. ^ 家族性筋萎縮性側索硬化症におけるTDP-43遺伝子変異 『ALS/LIVE FOR TODAY TOMORROW』 ALS疾患啓発委員会
  26. ^ 神経難病ALSとSMAに共通した病態メカニズムを発見-DNAから成熟RNAを合成するスプライシング反応の破たんが細胞死を誘因- 独立行政法人理化学研究所
  27. ^ “東大、既存の抗てんかん薬を用いたALSの新規治療法 - マウスで有効性確認”. マイナビニュース. (2016年6月28日). http://news.mynavi.jp/news/2016/06/29/414/ 2016年12月18日閲覧。 
  28. ^ 東京医科大学神経内科「孤発性筋萎縮性側索硬化症に対するペランパネルの第Ⅱ相臨床試験」
  29. ^ 一般社団法人日本ALS協会公式サイト>IBCグラント研究奨励/郭伸先生との懇談のご報告
  30. ^ a b “ロボットスーツHAL、いよいよ保険が適用”. 日経デジタルヘルス. (2016年1月28日). http://techon.nikkeibp.co.jp/atcl/news/16/012800339/?ST=health 2016年12月21日閲覧。 
  31. ^ Drug Screening for ALS Using Patient-Specific Induced Pluripotent Stem Cells in Science Translational Medicine
  32. ^ a b “難病ALSに治療薬候補 iPS細胞使い発見”. ジェイ・キャスト. (2017年5月25日). https://www.j-cast.com/healthcare/2017/05/25298919.html?p=all 2017年10月23日閲覧。 
  33. ^ “筋肉の難病ALSに白血病薬が有効 京大、iPS活用”. 日本経済新聞. (2017年5月25日). https://www.nikkei.com/article/DGXLASDG24H8W_U7A520C1CR8000/ 2017年10月23日閲覧。 
  34. ^ CiRA公式サイト>2017年>患者さん由来iPS細胞を用いた化合物スクリーニングにより、 筋萎縮性側索硬化症の治療標的分子経
  35. ^ 白血病治療薬 ALS進行抑制 京大研、患者iPSで実証” (2017年5月25日). 2017年5月25日閲覧。
  36. ^ NCT00004772(ClinicalTrials.gov 2005-6-23)
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  38. ^ Science Vol 318, 1227, 2007.
  39. ^ “氷水かぶり Coolに難病支援/セレブ続々動画投稿 寄付7億円超”. SankeiBiz. (2014年8月18日). http://www.sankeibiz.jp/express/news/140818/exd1408180000001-n1.htm 2014年8月20日閲覧。 

参考文献[編集]

  • Kihira T, Yoshida S, Hironishi M, Miwa H, Okamato K, Kondo T. Changes in the incidence of amyotrophic lateral sclerosis in Wakayama, Japan. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2005 Sep;6(3):155-63.
  • 小長谷正明ヒトラーの震え 毛沢東の摺り足―神経内科からみた20世紀』中公新書、1999年
  • 田崎義昭・斎藤佳雄、坂井文彦改訂『ベッドサイドの神経の診かた』第16版、南山堂、2004年、ISBN 4-525-24716-9
  • 日本ALS協会・編『新ALSケアブック―筋萎縮性側索硬化症療養の手引き』川島書店、2005年、ISBN 4761008288
  • 「生きる力」編集委員会・編『生きる力 ― 神経難病ALS患者たちからのメッセージ』岩波ブックレット、2006年、ISBN 4000093894
  • 立岩真也『ALS 不動の身体と息する機械』医学書院、2004年、ISBN 4260333771
  • 植竹日奈他『「人工呼吸器をつけますか?」――ALS・告知・選択』メディカ出版、2004年

外部リンク[編集]