多系統萎縮症

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多系統萎縮症(たけいとういしゅくしょう、: multiple system atrophy; MSA)は、代表的な神経変性疾患の1つである。

進行性の小脳症状をしばしば呈することから、脊髄小脳変性症の1型(孤発性)と分類され、本邦の脊髄小脳変性症の中で最も多い。かつては小脳症候を主徴とするものはオリーブ橋小脳萎縮症(OPCA、1900年)、起立性低血圧排尿障害睡眠時無呼吸(喉頭喘鳴)などの自律神経症状を主徴とするものはシャイ・ドレーガー症候群(Shy-Drager syndrome、SDS、1960年)、動作緩慢、小刻み歩行姿勢反射障害などの[[パーキンソン症候群]を主徴とするものは線条体黒質変性症(SND、1960-64年)と分類されていた。これらを包括する概念として1969年にGrahamやOppenheimerら多系統萎縮症という疾患概念を提唱した。1989年に米国のPappらがMSAでは臨床病型に関係なく100%の例でオリゴデンドログリアに嗜銀性封入体が出現することを報告し疾患概念として確立した。この封入体がグリア細胞質内封入体(GCI)と呼ばれMSAに特異的な封入体である。1998年にはGCIがα-シヌクレイン陽性となることが報告され、MSAはパーキンソン病やレビー小体病とともにαシヌクレノパチーという新たな疾患概念を形成することになった。

症状[編集]

病理[編集]

神経病理学ではMSA-Cでは下オリーブ核、橋核、小脳皮質(プルキンエ細胞)にMSA-Pでは被殻の背外側部と黒質に高度の神経細胞脱落とグリオーシスが認められる。さらに自律神経系(視床下部、迷走神経背側核、脊髄中間質外側核、脊髄オヌフ核)にも神経脱落が認められる。しかし、これらの系統が単独で障害される例が存在せず、実際にはオリーブ橋小脳系、線条体黒質系、自律神経系の3系統が様々な程度と組み合わせで障害される。どの系統が最も早期から障害されるかによって臨床的病型が決定される。運動ニューロン系(大脳運動野、錐体路、脊髄前角)もMSAの病変部位となる。また前頭葉、側頭葉の萎縮、大脳白質広範変性などが認められる場合もある。

GCI

グリア細胞内封入体(GCI)はオリゴデンドログリアに認められMSAの病理診断では必須である。GCIはHE染色では淡いピンク色であり見落としやすいがガリアス染色またはαシヌクレイン免疫染色を用いると明瞭に検出できる。GCIは異常フィラメントが集簇した構造物である。GCIは中枢神経系に広範に分布し、特に神経細胞脱落を呈する神経核ならびにその投射線維に多い。GCIが多く認められる部位としては線条体とその周囲の白質、橋底部とそれに連続する白質、大脳運動野とその皮質下白質などである。MSAではオリーブ橋小脳系でも線条体黒質でも線条体黒質系でもGCIの出現数と神経脱落の程度は相関している。MSAにおけるもっとも早期の変化はオリゴデンドログリアにおけるαシヌクレインの蓄積、凝集でありその後、ミエリン、軸索の変性を経て神経細胞死と向かうと考えられている。GCIは脳広範に出現し、広範にオリゴデンドログリアが障害されることでMSAの多系統の障害は説明される。

GCIを含むオリゴデンドログリアでは核内にも点状ないし線状の封入体、GNIが認められることもある、また神経細胞質内封入体であるNCI、神経細胞核内封入体NNIや神経突起内にneuropil threadsなど知られている。GCI、GNI、NCI、NNI、neuropil threadsという5種類の構造物が知られている。GCIの増加と広がりに伴いNCIも増加しやがて神経細胞脱落が認められる。

パーキンソン病とMSAでは蓄積するαシヌクレインの化学的構造は同一と考えられている。パーキンソン病ではレビー小体の形成過程が観察されるがMSAのGCIは形成過程が観察されない。パーキンソン病ではグリア内蓄積はあるが核内蓄積は認められないがMSAではGNIなど核内蓄積がある。αシヌクレイン遺伝子の異常はパーキンソン病は起こすがMSAは起こさないといった違いが認められる。

小脳失調

小脳失調の責任病巣は多数ある。橋底部にある橋核神経細胞、その遠心路である橋小脳線維、中小脳脚、小脳白質、オリーブ小脳線維、小脳のプルキンエ細胞のなどが変性、脱落する。

パーキンソン症候群

MSAのパーキンソン症候群の責任病巣は被殻と中脳の黒質である。被殻では小型神経細胞が脱落し、黒質では緻密帯のニューロメラニン含有細胞が脱落する。被殻病変は背外側部で黒質病変は外側で強い。

自律神経系

視床下部、迷走神経背側核、脊髄中間質外側核、脊髄オヌフ核の神経脱落が認められる。突然死の責任病巣としては延髄のセロトニンニューロンの脱落が指摘されている。

画像[編集]

MRI[編集]

MRI検査では被殻、橋、中小脳脚、小脳皮質の病変が特徴的である。

被殻

被殻の萎縮と線状の高信号が認められる。線状の高信号が被殻を超えて内包前脚に達するのはMSAの所見ではない。高信号域をスリットサインとよぶ。

橋下部で目立つ萎縮が認められる。また橋横走線維変性を反映したhot cross bun signが認められる。hot cross bun signはSCA2SCA3でも認められる。

中小脳脚

中小脳脚の萎縮と高信号が認められる。

小脳

小脳皮質の萎縮が認められる。

診断[編集]

2008年に第二回コンセンサス会議が行われ診断基準が改定された[1]。Gilmanらによって提唱された診断基準では臨床病型は小脳失調の強いMSA-Cとパーキンソン症候群が強いMSA-Pに分かれるが、これは患者の評価時点での主症状を示すだけある。また発症はパーキンソン症状または小脳運動障害、あるいは疑い例の基準で定義された自律神経症状を自覚した時とされている。MSA-CとMSA-Pの相対的頻度は地域や人種の違いによって異なる可能性がある。ヨーロッパではMSA-Pが多いが日本ではMSA-Cが多い。日本から家族性の発症の報告もある[2]

治療[編集]

症状に応じた対症療法を行う。小脳症状に対して、タルチレリンなどを用い、運動・作業のリハビリテーションを行う。パーキンソン症候群に対して、パーキンソン病に準じてレボドパなどを用いる。起立性低血圧に対して、弾性ストッキング、塩分負荷食、交感神経刺激薬、塩分保持性ステロイドなどを用いる。排尿障害尿失禁頻尿)に対して抗コリン薬などを用いる。残尿が100 ml以上ある場合や尿閉に対して、間欠自己導尿 (CIC) を行う。睡眠時無呼吸に対して、簡易呼吸補助器 (CPAP) などを用いる。

予後[編集]

10年以内に死亡することが多いが、以前より生存期間が延長している。アメリカ[3]と欧州[4]で大規模前向きコホート研究がされている。

研究[編集]

自然史研究のため多施設共同体制で研究がされている。日本ではJAMSAC(Japan Multiple System Atrophy Consortium)、ヨーロッパではEMSA SG(European multiple system atrophy group)、北米ではNAMSA SG(North American multiple system atrophy group)がある。NAMSA SGのMayらは北米のMSAの患者を対象にUMSARS (PDF) を用いて自然史の前向き縦断研究を1年間行い、治験デザインに関する検討を行った[5]。検討したスケールの中ではUMSARSの運動機能に関する評価スコア(UMSARS partⅡ)が進行をとらえる評価スケールでは最も有用であった。共分散分析を行いパワー計算を行った。2群間の違いを見逃さない可能性をパワーという。1年間の治験器官でUMSARSの運動機能に関する評価スコアが20%減少するという改善効果を検出するには90%パワーでは609名、80%パワーでは455名の症例が必要という結果になった。これは現実的なは不可能な症例数であり臨床症状以外により感度の高い評価項目が必要と考えられている。

脚注[編集]

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  1. ^ Neurology. 2008 71 670-676 PMID 18725592
  2. ^ Arch Neurol. 2007 64 545-551. PMID 17420317
  3. ^ Lancet Neurol. 2015 14 710-719. PMID 26025783
  4. ^ Lancet Neurol. 2013 12 264-274. PMID 23391524
  5. ^ Mov Disord. 2007 22 2371-2377. PMID 17914727

参考文献[編集]

外部リンク[編集]