ミノサイクリン

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ミノサイクリン
Minocycline structure.svg
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IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 医療用医薬品検索
ライセンス US FDA:リンク
胎児危険度分類
  • AU: D
  • US: D
法的規制
投与方法 経口顆粒錠剤カプセル剤)、静注歯科軟膏剤
薬物動態データ
生物学的利用能 100%
血漿タンパク結合 76%[1]
代謝 主に肝臓CYP2A6, CYP2C9, CYP2E1, CYP3A4[1]
半減期 11〜22時間
排泄 主に糞便排泄, 一部排泄
識別
CAS番号
(MeSH)
13614-98-7
ATCコード J01AA08 A01AB23
PubChem CID: 24960
DrugBank APRD00547
ChemSpider 16735907
KEGG D05045 D00850
化学的データ
化学式 C23H27N3O7[1]
分子量 493.94[1][2]

ミノサイクリン塩酸塩英語: Minocycline Hydrochloride, 略称: MINO)は、広域スペクトル性のテトラサイクリン系抗生物質である。静菌性の抗生物質に分類される。テトラサイクリン系では脂溶性が最も高く、前立腺に浸透しやすい。水溶性のテトラサイクリン系よりも生体内半減期が長い。統合失調症の研究で最も注目されている薬剤である[3]

ミノサイクリンは天然に存在する抗生物質ではなく、米国のレダリー・ラボラトリーズ (Lederle Laboratoriesによって1966年に天然テトラサイクリンから半合成された[4]。レダリー・ラボラトリーズは、後にワイス (Wyethとなり、2009年にファイザー (Pfizerに買収された。

ミノサイクリンの150mgカプセル。

特徴[編集]

商品名[編集]

日本
日本では先発品ファイザーからミノマイシンとして発売されている[5]。2008年9月に「ミノマイシン錠100mg」は、長期保存品の試験に適合しない錠剤ロットが確認され、旧ワイス社自主回収した[6]。2016年5月25日適用の薬価基準に「ミノマイシン錠100mg」は収載されたままである[5]。再供給の目処は立っていない[7]
米国
米国ではカプセル剤のブランド品がMinocin[8]として、錠剤のブランド品がDynacin[9]として販売されている。徐放剤 (enのブランド品がSolodyn[10]として、ジェネリック品がMinocycline ER[11]として販売されている。バリアント・ファーマシューティカルズのen:2015年薬価インフレで「Solodyn 30錠 ボトル」は$1,000以上に高騰した。

抗菌作用[編集]

第一選択肢として
ミノサイクリンはテトラサイクリン系抗生物質の中でも第一選択となることが多い。これはドキシサイクリンと並び生体内半減期が長いため、1日の服薬回数が少なくて済むことと、古いテトラサイクリン系抗生物質に対する耐性菌にも効果が期待できるためである。1日2回(1回1錠、又は1カプセル)の服薬で済み、1日4回服薬する必要のあるテトラサイクリンオキシテトラサイクリンよりも患者の負担が少ない。海外では徐放剤も流通しており、1日1回の服薬で済むこともある。
感染症の治療
主に皮膚感染症ライム病の治療に使用される。β-ラクタム系耐性菌に有効な場合があり、β-ラクタム耐性アシネトバクターによる疾患や、一部のMRSA感染症の治療に使用されることもある。髄膜炎菌への活性も有するなど、他のテトラサイクリン系よりも幅広い抗菌スペクトルであるが、予防投与は副作用(目眩光線過敏)の問題と耐性のつきやすさのために現在は推奨されていない。
殺菌作用
ミノサイクリンは静菌性の抗生物質に分類されるが、高濃度では殺菌作用がある。
選択毒性
動物リボソームには作用せず、細菌リボソーム30Sサブユニットに特異的に作用することから、選択毒性を有すると報告されている[12]

小膠細胞(ミクログリア)抑制作用[編集]

神経保護
小膠細胞 (Microgliaの活性化を抑制する[13]エンドカンナビノイドシステム (ECSを介した強力な神経保護作用が実証された[14]。25〜125µM濃度でグリア細胞MTTアッセイを行った結果、培養開始24時間後に全濃度群で細胞の”活性/生存率”が上昇し、48時間後から対称群よりも減少した。125µM群は7日目の生存率が約70%まで減少した[2]
神経毒性
幼若マウスに40mg/kg[15]を投与した8時間後、脳細胞のアポトーシス神経変性を誘導していた[16]。長期間、統合失調症様の精神障害を誘発するNMDA受容体アンタゴニストと同様であった[3]。低濃度のミノサイクリン10µMは運動ニューロンに毒性を示した。分子量は”493.9グラム/モル”であり、50µg/mLは100µMに相当する[2]
中枢移行性
類薬ドキシサイクリンは血中濃度の11〜56%が脳脊髄液中に移行することが報告されている。ミノサイクリンはその2倍の濃度が脳脊髄液中に移行するとされる[17]

PARP1阻害作用[編集]

競合阻害定数(Ki
ミノサイクリンは強力なポリADPリボースポリメラーゼ1 (PARP1活性阻害作用を有している[18]。PARP1競合阻害定数(Ki)は13.8nMである[18]。PARP1活性に濃度依存性を示し、100nM濃度で約75%阻害した[18]
DNA修復の阻害剤として
分子標的治療薬であるオラパリブ (OlaparibIC50=5nM[19]や、ベリパリブ (VeliparibのKi=5.2nM[20]に匹敵する。ミノサイクリンはDNA修復を阻害する試薬として販売されている[21]。ヒト正常細胞においてもPARP阻害薬は作用し、ゲノム不安定性を招き染色体異常が増加する。”進行癌”以外でPARP阻害薬を使用する場合は注意が必要である[22]

アラキドン酸-5-リポキシゲナーゼ阻害作用[編集]

抗リウマチ薬として
アラキドン酸-5-リポキシゲナーゼの阻害作用 (5-LO inhibitorsが示されており[23]、米国では抗リウマチ薬 (DMARDsとして使用されている。

適応[編集]

適応菌種[編集]

ミノサイクリンに感受性のあるブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌腸球菌属、淋菌炭疽菌大腸菌赤痢菌シトロバクター属、クレブシエラ属(肺炎桿菌を含む)、エンテロバクター属、緑膿菌梅毒トレポネーマ、リケッチア属、クラミジア属、マイコプラズマ

適応症[編集]

皮膚/骨格系
表在性皮膚感染症深在性皮膚感染症リンパ管リンパ節炎、外傷熱傷及び手術創による二次感染乳腺炎骨髄炎
呼吸器系
咽頭炎喉頭炎、扁桃炎気管支炎肺炎肺膿瘍慢性呼吸器病変の二次感染
泌尿器系/生殖器系
膀胱炎腎盂腎炎前立腺炎精巣上体炎、尿道炎、淋菌感染症、梅毒外陰炎細菌性膣炎子宮内感染
消化器系/腹腔内臓器
腹膜炎感染性腸炎
感覚系器官
涙嚢炎麦粒腫外耳炎中耳炎副鼻腔炎、化膿性唾液腺
歯科領域
歯周組織炎、歯冠周囲炎、上顎洞炎顎炎
全身性感染症
炭疽つつが虫病オウム病

応用[編集]

アメーバ性赤痢炭疽症コレラ淋病ペニシリンが投与できない場合)、融合性細網状乳頭腫症グジュロー・カートイド症候群)、ライム病腺ペスト歯周病肺炎など呼吸器疾患ロッキー山紅斑熱梅毒尿路感染症直腸感染症、ある種の微生物感染による子宮頚部の症状、精神刺激薬精神病[要出典]など。

尋常性痤瘡(ニキビ)
痤瘡への有効性が示されている[1]日本皮膚科学会の2016年版ガイドラインでは、副作用の懸念から評価が引き下げられた[24]
酒さ
ミノサイクリン45mgが”丘疹膿疱性酒さ”への有効性を示した低品質なエビデンスがある[25]酒さ (Rosacea眼瞼 (Blepharitisの治療用として、ミノサイクリンと眼瞼洗浄剤を合剤にした薬剤をStoneBridge Pharmaが販売している。
関節リウマチ
疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARDsとして、アメリカリウマチ学会 (英語版のガイドラインに記載されている[26]
統合失調症
世界各地で抗精神病薬としての臨床試験が行われ、メタアナリシスでその有効性が実証された[27]
致死性家族性不眠症
未だ治療法がみつかっていない致死性家族性不眠症への有効性が動物研究で示された[28][29][30][31][32]

使用時の注意[編集]

食道潰瘍
食道に停留した場合、製剤が崩壊すると食道潰瘍を起こすことがある。多めの水で服用すること。特に就寝直前の服用には注意すること[1]
直射日光
ミノサイクリン服薬時は、長時間または過剰の直射日光を浴びるのを避けるべきである。
小児(特に8歳未満)
他のテトラサイクリン系と同様、小児に対しては第一選択とならない。特に8歳未満の小児において歯牙の着色やエナメル質形成不全、また、一過性の骨発育不全などを起こす可能性があるためである。しかし耐性などの問題で本剤以外に選択肢がない場合は例外となりうる。
使用期限(毒性)
殆どの処方箋医薬品は、使用期限を過ぎると薬効が弱まっていくのみであるが、テトラサイクリン系は時間が経つに連れ、カプセル剤内に含まれる化学物質の分解によって毒性が生じるようになる。先進国で製造される医薬品では問題になることはない。製造時期が古く使用期限の切れたテトラサイクリン系は、腎臓に重大な障害を起こす可能性がある。
眼毒性
アルビノウサギへ62.5µgを硝子体内注射し病理学的組織検査を行ったところ、網膜層に顕著な萎縮と完全な損失が認められた。低用量での非常に強い網膜細胞毒性が明らかとなった。62.5µg未満の安全性は不明である[33]
ALS患者への投与
2007年11月23日付のサイエンスのニュース記事によれば、筋萎縮性側索硬化症 (ALSの患者にミノサイクリンを投与することは危険であるとされる。ミノサイクリンを服薬した患者は偽薬を服用した患者よりも衰弱するのが早かった。この副作用の機序は不明である。服薬量が多い患者ほど容態が悪化したわけではないため、この副作用は用量依存性ではないと考えられる[34]

副作用[編集]

アメリカ食品医薬品局(FDA)の見解
2008年〜2009年にアメリカ食品医薬品局 (FDAの有害事象報告制度 (AERSから、潜在的な安全性の問題を特定したと公表があり調査中であるが、服薬の中止を意味するものではない。ミノサイクリン使用と甲状腺疾患小児自己免疫疾患DRESS症候群英語版が関連を示した[35][36]
精子形成異常、発癌性など
米国の添付文書には、男女共に妊娠を希望している場合には使用できないことが記載されている。限られた研究では、精子の形成に有害であることが示された。動物研究では、毒性や甲状腺における発癌性が確認された[37]
急性熱性好中球性皮膚症
白血球数(好中球数)に影響することがあり、急性熱性好中球性皮膚症Sweet病)が起こることがある。2015年から添付文書に追加された[12]
好酸球増加症候群、自己免疫疾患など
他のテトラサイクリン系よりも頻繁に深刻な有害事象が報告されている。頭蓋内圧亢進肝障害自己免疫疾患好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応DRESS症候群英語版)がミノサイクリンで多かった[38]。テトラサイクリン系の有害事象報告は「ミノサイクリン > ドキシサイクリン > テトラサイクリン」の順で頻繁かつ深刻であった[39]
全身性エリテマトーデス(自己免疫性肝炎など)
ドキシサイクリン以外の大半のテトラサイクリン系と異なり、ミノサイクリンは腎不全の場合でも使用されることがありうる。しかし全身性エリテマトーデスを引き起こす可能性もある[40]。ミノサイクリンは自己免疫性肝炎を引き起こすきっかけになることもありうる[41]
甲状腺疾患(自己免疫性、非免疫性)
青少年のニキビ治療において一時的な自己免疫性甲状腺炎と、より深刻で永続的な非免疫性の甲状腺機能障害が報告されている[42]
色素沈着(皮膚、歯牙、甲状腺など)
ミノサイクリンを長期間使用していると、皮膚が灰青色になったり[43]、歯牙が着色する可能性がある。
甲状腺が黒くなることがある[1]。因果関係の結論は出ていないものの、国内外でミノサイクリン使用中に甲状腺癌が発現したとの報告がある[1][44]
中枢神経系(頭蓋内圧亢進症、前庭障害、離人症、興奮、混乱など)
中枢神経系に関連する副作用には、軽い興奮偽脳腫瘍(かすみ目や頭痛)、前庭性運動失調症、薬物誘発性の離人症が報告されている[45]
他のテトラサイクリン系よりも高い頻度で突発性頭蓋内圧亢進を引き起こしうる。この症状の初期兆候として、頭痛、視野の揺らぎ、目眩、嘔吐、混乱がある[46]
他のテトラサイクリン系には無い、ミノサイクリン特有の副作用は、耳鳴り目眩運動障害といった前庭障害である。この副作用は女性に起きやすく、ミノサイクリンを服用している女性の50〜70%に発症する。発症率がかなり高く不快なため、女性患者に投与されることは滅多にない[47]
多くの目眩は血中濃度消失に伴って軽快するが、長時間に続くことを完全に否定されたわけではない。
光線過敏症(狼瘡も含む)
ミノサイクリンは腹痛、下痢、嘔吐、目眩、落ち着きのなさ、傾眠、頭痛、口内炎を引き起こす可能性がある。光線過敏症を増悪させる。狼瘡の原因とされることもある。経口避妊薬の効果を減弱させる可能性がある[48]
アレルギー様症状(発赤、瘙痒、浮腫、呼吸困難など)
吐き気、嘔吐、下痢、頭痛、疲労感、目眩、痒み、光過敏性、歯の変色や小児における骨発育の減少がある。アレルギー反応の症状として発赤瘙痒浮腫、激しい目眩、呼吸困難が起こることもある[49]

ニキビ治療薬として[編集]

適応外使用
ミノサイクリンは痤瘡(ニキビ)の適応を有しておらず[12]公知申請55年通知に該当していないため[50]適応外使用となる。レセプト表在性皮膚感染症でなければ保険適用されない[51][52]。痤瘡への適応を有しているクリンダマイシン外用との同時処方は混合診療に該当する[53]

日本皮膚科学会の見解[編集]

2008年
日本皮膚科学会の「尋常性痤瘡治療ガイドライン2008[54]」では、27件のランダム化比較試験 (RCTシステマティック・レビューした文献を根拠として、ミノサイクリン内服を”推奨度 A”で強く推奨されていた[54]。このシステマティック・レビューでは[55]テトラサイクリンドキシサイクリンクリンダマイシン外用、エリスロマイシン外用、イソトレチノインが比較されていた[54]。長期の継続使用におけるエビデンスは存在せず、皮膚粘膜や歯牙への色素沈着には留意が必要である[54]
2016年
2016年改定の「尋常性痤瘡治療ガイドライン2016[24]」では、新たに12件を追加した39件のRCTをもとにしたシステマティック・レビュー[56]において推奨されているとした[24]。有効性が同等とされるドキシサイクリンと比較して、”めまい”や色素沈着などの副作用の頻度が高く、自己免疫疾患薬剤性過敏症症候群(DIHS)などの重篤な副作用があることから、委員会の意見としてドキシサイクリンは”推奨度 A”で強く推奨され、ミノサイクリンは”推奨度 A*”で推奨されている[24]。また、1970年の文献[57]を参考に、ドキシサイクリン50mgとミノサイクリン100mgの同等性が示されているとした[24]

コクラン・レビュー[編集]

2003年
日本皮膚科学会による「尋常性痤瘡治療ガイドライン2008[54]」で証拠として採用されているのは、2003年のコクラン共同計画のシステマティック・レビューである[55]。このレビューで集められた研究レポートは、小規模かつ低品質であった[55]。尋常性座瘡への有効性が示されたものの、他のテトラサイクリン系より優れていると結論付けたのは、深刻な方法論的問題を有していた2つの研究だけであった[55]。また有害事象の発生率は、研究間で変動が大きく同定できなかった[55]。他の治療に抵抗を示す、耐性にきびに推奨できる証拠はなかった[55]。結論として、中等症の尋常性痤瘡に有効である可能性が高いが、価格と安全性を考慮すると治療の第一選択とするには証拠がなく、また適切な使用量についても同様に推奨することができなかった[55]
2012年
上記2003年のコクラン・レビューは2012年に改定された。12件の新しいRCTが追加されたが結論は同様であった[56]。中等症、および中等症から重症の尋常性痤瘡に有効ではあるが、他の治療よりも有意であるという証拠はなかった[56]。自己免疫反応の危険性は使用期間に比例しており、また高価な徐放剤が、一般的なミノサイクリン製剤よりも安全であるという裏付けはなかった[56]。他のテトラサイクリン系と比較して安全性に懸念が残った[56]

英国皮膚科[編集]

2012年
ミノサイクリンの ”ベネフィット/リスク比” は、明らかにドキシサイクリンよりも低かった。もはや炎症性皮膚疾患やニキビへの第一選択肢と考えてはならない[38]

米国皮膚科[編集]

2016年
米国皮膚科の調査報告では、ニキビ治療における抗生物質内服の平均期間が331.3日33.6%の患者が1年以上であった。複数の医療機関を利用していたケースに限ると平均期間は380.2日であった。抗生物質内服の第一選択肢としてミノサイクリンが44.4%、ドキシサイクリンが40.5%、アジスロマイシンが3.2%。第二選択肢はアジスロマイシンが20.3%。ドキシサイクリン使用者の80%が次にミノサイクリンを使用した可能性が高い[58]
徐放剤 (1mg/kg)
放出調整を施した1mg/kg製剤Solodynの添付文書には「非炎症性病変に対して改善または悪化に影響しない」と記載されている[37]。また、Solodynの2mg/kg剤と3mg/kg剤の臨床試験では有効性が認められず、有害事象の前庭障害と関連があった[59]
米国におけるニキビ治療用ミノサイクリン
体重 1日用量 体重1kgあたりの用量 名称
045〜049 kg 045 mg 0.92〜1.00 mg/kg Minocycline ER[60]
050〜059 kg 055 mg 0.93〜1.10 mg/kg Solodyn[61]
060〜071 kg 065 mg 0.92〜1.08 mg/kg Solodyn
072〜084 kg 080 mg 0.95〜1.11 mg/kg Solodyn
085〜096 kg 090 mg 0.94〜1.06 mg/kg Minocycline ER
097〜110 kg 105 mg 0.95〜1.08 mg/kg Solodyn
111〜125 kg 115 mg 0.92〜1.04 mg/kg Solodyn
126〜136 kg 135 mg 0.99〜1.07 mg/kg Minocycline ER

SolodynやMinocycline ERのような放出調整剤は日本で認可されていない。

中枢神経への影響[編集]

自発運動の抑制[編集]

中枢神経に及ぼす影響
マウスに0.5mg/kg以上の腹腔内投与により自発運動の抑制が認められた[1]
ヒト等価用量(HED)換算
アメリカ食品医薬品局 (FDAのガイダンス[62]を参考に「マウス 0.5mg/kg」をヒト等価用量 (HED換算[63]すると「ヒト 0.04mg/kg」となる。思春期女性の平均体重34〜52kg[64]では1.4〜2.1mgが相当する。
単回投与時Cmaxの比較では、ヒト200mg(3.5mg/kg)はマウス50mg/kgよりも低い。単回投与時AUCの比較では、ヒト200mg(3.5mg/kg)はマウス50mg/kgよりも大きい[65]

一過性の自発運動の亢進[編集]

亜急性毒性
ラットに40mg/kg/日を1ヵ月間腹腔内投与した試験で、一過性の自発運動の亢進が認められた[1]
ヒト等価用量(HED)換算
FDAのガイダンス[62]を参考に「ラット 40mg/kg」をHED換算[66]すると「ヒト 6.4mg/kg」となる。思春期女性の平均体重34〜52kg[64]では218〜333mgが相当する。

基礎研究[編集]

PAC1受容体活性化促進[編集]

神経保護
Gタンパク質共役受容体 (GPCRであるPAC1受容体 (ADCYAP1R1へのリガンド結合をドキシサイクリンが促進させることによって、PAC1の活性化を促進し神経を保護した[67]。この神経保護は、ドキシサイクリンと同様にミノサイクリンも1ng/mL(2nM)から有意に作用した[67]。ミノサイクリン200mg単回摂取時のCmaxは約2,000ng/mLである[1]。反復投与5日目で約2倍に達する。
認知症への作用
スコポラミン (Hyoscine誘発健忘に対し、ドキシサイクリン(1〜100µg/kg)は濃度依存性であった。ドキシサイクリン(100µg/kg)での長期治療は著しい作用が示された[67]

ミクログリア活性化抑制[編集]

M1分極阻止
ミノサイクリンは選択的にミクログリアのM1分極 (Activatedを阻止し、M2分極の強化には影響を及ぼさない[13]
男性脳化阻止
エストラジオール誘発性PGE2上昇をミノサイクリン(0.2µg/0.2µL)脳室内投与により阻止し、男性脳化を防止した。発達中の脳におけるミクログリアのM1が陽性であったという事実は、炎症誘発性分子が成人の脳の病気や怪我の状態での損傷の役割とは対照的に、発達中の脳内の異なる、潜在的に有益な役割を果たしていることを強調している[68]

N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)/グルタミン酸阻害[編集]

神経細胞死を抑制
ラット皮質細胞において、グルタミン酸(500µM)による神経細胞死をミノサイクリン(IC50=10nM)が抑制した[69]N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA(300µM)による神経細胞死をミノサイクリン(20nM)が抑制した[70]
ミクログリアの増殖を抑制/阻止
NMDA(300µM)によるミクログリア増殖をミノサイクリン(20nM)が抑制した[70]。純粋なミクログリア培養物の試験では、NMDA(500µM)誘発の増殖をミノサイクリン(200nM)が阻止し、ジゾシルピン (MK-801(10µM)と同等であった[70]
NMDA受容体機能的アンタゴニスト
NMDA受容体アンタゴニストであるフェンサイクリジン(PCP 10mg/kg)誘発性認知障害をミノサイクリン(40mg/kg)が改善・逆転させた[71]

脳細胞アポトーシス誘導[編集]

脳発達への懸念
ミノサイクリン[72]は、出生後早期マウスの脳で広範囲にわたって皮質アポトーシスを誘導した。ジゾシルピン[73]との併用では、細胞死や神経変性を悪化させた。海馬台など一部では、ミノサイクリンのアポトーシス促進作用がジゾシルピンよりも顕著であった。子供たちが使用するため、脳の発達に影響することが懸念される[16]

意思決定への影響(パーソナリティ指向)[編集]

健常者への臨床試験
九州大学で行われた、成人男性(健常者)を対象とした臨床試験において、信頼ゲーム (Trust gameで強い状態不安が観察され、スコアが低い傾向であった。1日200mg(朝夕100mg)のミノサイクリン投与群における実験のスコアと、:TCI:STAIの尺度との間に相関を認めた[74][75][76]

睡眠への影響[編集]

健常者への臨床試験
健康な男子学生での実験では、ミノサイクリン(200mg)単回投与で徐波睡眠 (Slow-wave sleepが明らかに減少し、偽薬に変更後2回の夜も持続した。レム睡眠 (Rapid eye movement sleepは全ての夜で減少しなかった[77]

精神刺激薬精神病の治療[編集]

覚せい剤精神病を改善
小学生の頃から覚せい剤を使用していた17歳の覚せい剤精神病患者(女性)が、抗精神病薬などの複数の薬剤で数カ月治療を続けたが目立った効果がなく、ミノサイクリン100mg/日(朝夕2回)を追加したところ大幅な改善が見られ、副作用もなかったとのことである[78]

臨床試験[編集]

鎮痛作用[編集]

2012年〜
東京大学医学部附属病院でミノサイクリンの鎮痛効果を検証する第Ⅲ相の臨床試験が行われている[79]

抗精神病作用[編集]

2013年〜
ケンブリッジ大学など欧州連合(EU)の8研究機関で精神病に対する第Ⅲ相の臨床試験が行われている[80][81]

抗うつ作用[編集]

2014年〜
大うつ病性障害の補助療法としてミノサイクリンの有効性を検証する第Ⅲ相の臨床試験が行われている[82]

メタアナリシス[編集]

統合失調症[編集]

PANSS総合スコアを改善
2014年6月までの「PubMedPsycINFO英語版Google ScholarCochrane Library databases」のランダム化比較試験 (RCTメタ解析した結果では、:PANSS陰性症状スコア(SMD=-0.86)と総合スコア(SMD=-0.70)が改善し、副作用の錐体外路症状スコア(SMD=−0.32)がプラセボよりも低く、忍容性が良好であった。陽性症状スコア(SMD=-0.26)と抑うつスコア(SMD=−0.28)はプラセボと有意差がなかった[27]

ALS治療薬として[編集]

臨床試験[編集]

有意な悪化
412人の筋萎縮性側索硬化症 (ALS患者を対象とした第Ⅲ相の臨床試験[83]では、9ヶ月間に渡り1日最大400mgでプラセボ対照比較試験を行った。結果は、ミノサイクリン群で改訂ALS機能評価尺度(ALSFRS-Rスコア)が有意に低下した。FVCスコアとMMTスコアが非有意に低下傾向であり、死亡率も高かった。重篤ではない消化管や神経系の有害事象はミノサイクリン群で多かったが、それはALSFRS-Rスコアの低下には関連していなかった[84]
神経認知障害
ミノサイクリン処置群が急速な認知機能の低下を来したため、神経認知障害について調査中である[85]
投与量の問題
この結果は大きな論争を招いた。モデル動物の試験では成功していたため[86][87][88]。ヒトALS患者への投与量が適切ではなかった可能性が高い。他の神経変性疾患への臨床試験では1日200mgが選ばれている。ミノサイクリンにもう一度チャンスを与えるべきとの意見[89]

抗炎症作用と神経保護作用[編集]

近年の研究結果では、ミノサイクリンが、神経変性疾患、とくに多発性硬化症関節リウマチ筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病パーキンソン病[90]といった一連の神経変性疾患に対して、神経保護英語版と抗炎症作用を示しうることが報告された[91][92][93]

サイトカイン抑制、TNF-α抑制、アポトーシス阻害、NF-κB阻害[編集]

抗炎症薬としては、ミノサイクリンは、炎症を起こす前のサイトカインの出力を抑制することによって腫瘍壊死因子 (TNF-α) のはたらきを減弱させ、これにより細胞のアポトーシスを阻害する。この効果は、活性化T細胞小膠細胞へミノサイクリンが直接作用することによってもたらされ、その結果、T細胞の小膠細胞との連絡能力を減衰させ、T細胞-小膠細胞シグナル伝達によるサイトカインの産生を減少させる[94]。ミノサイクリンは、NF-κB核内転写を阻害することにより、小膠細胞の活性化も抑制する。

ミノサイクリンの神経保護は、その抗炎症能とは無関係に機能すると考えられている[95]

ミノサイクリンは、炎症性サイトカイン誘発の神経幹細胞に対する神経膠腫遺伝子効果を軽減する[96]

アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)[編集]

ミノサイクリンの神経保護には、脳の老化に関係している炎症酵素のアラキドン酸-5-リポキシゲナーゼ阻害作用[23][97]がかかわっている可能性があり、アルツハイマー症患者への適用が研究されている[98]。ミノサイクリンはALSやハンチントン病のモデルマウスで神経保護を示し、またヒトで2年間以上にわたってハンチントン病の経過を安定させることも示された。ミノサイクリンは、エイズ患者のトキソプラズマ症に対する 土壇場治療薬としても使用されている。

多発性硬化症[編集]

臨床試験
最近の研究で、24か月間にわたる非盲検のミノサイクリン治療による、多発性硬化症の患者における臨床上および核磁気共鳴画像法 (MRI) および血清免疫分子に対するミノサイクリンの効果が報告された。研究に先立ち、患者らがやや高い割合で疾患を再発したものの、6か月めから24か月めまでのあいだ、再発は一例も起きなかった。12か月めから24か月めまでの間MRIでガドリニウム強調病変を有していた唯一の患者は、ミノサイクリンの投与量が半量にされた。インターロイキン-12の血中濃度は、高いとIL-12レセプタに拮抗作用を示しうるが、治療期間の18か月にわたり上昇し、水溶性血管細胞接着分子-1 (VCAM-1) の血中濃度と同様の傾向を示した。マトリックスメタロプロテアーゼ-9の活性は治療によって減衰した。この研究での臨床上およびMRI結果は、全身性免疫学的変化によって支持されたものであり、多発性硬化症におけるミノサイクリンのさらなる考察が待たれる[99][100][95][101]

脳卒中[編集]

2007年の研究
脳虚血発作を起こしてから24時間以内に200mgのミノサイクリンを5日間にわたり服用した患者では、プラセボを服用した患者と比較して、脳機能と発作の激しさが3か月以上にわたって改善されるという結果が出た[102]

脚注・出典[編集]

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外部リンク[編集]