ミノサイクリン

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ミノサイクリン
Minocycline structure.png
Minocycline-from-xtal-PDB-2DRD-3D-balls.png
IUPAC命名法による物質名
(2E,4S,4aR,5aS,12aR)- 2-(amino-hydroxy-methylidene)- 4,7-bis(dimethylamino)- 10,11,12a-trihydroxy-

4a,5,5a,6- tetrahydro-4H-tetracene- 1,3,12-trione[1]
又は
(4S,4aS,5aR,12aS,Z)- 2-[amino(hydroxy)methylene]- 4,7-bis(dimethylamino)-10,11,12a- trihydroxy-4a,5,5a,6-

tetrahydrotetracene-1,3,12(2H,4H,12aH)-trione
臨床データ
法的規制
投与方法 経口
薬物動態データ
生物学的利用能 100%
代謝
半減期 11-22 時間
排泄 おもに糞便排泄, 一部排泄
識別
CAS番号 10118-90-8
ATCコード J01AA08 A01AB23
PubChem CID: 24960
DrugBank APRD00547
ChemSpider 16735907
KEGG D05045
化学的データ
化学式 C23H27N3O7
分子量 457.477

ミノサイクリン塩酸塩(ミノサイクリンえんさんえん、minocycline hydrochloride)、またはミノサイクリンminocycline)は、広域スペクトル性テトラサイクリン系抗生物質である。抗菌スペクトルは他のテトラサイクリン系抗生物質よりも広い。抗菌性静菌的である。生体内半減期が長いため、血漿中濃度は他の水溶性テトラサイクリン系抗生物質よりも2〜4倍高く保たれる(150mgを16回投与した後、24〜48時間後における活性強度をテトラサイクリン250mgのものと比較した)。ミノサイクリンは米国レダリー・ラボラトリーズ英語版)(後のワイスファイザー)により発見され、米国でミノシン(Minocin)[2]、日本でミノマイシン(ファイザー製造販売)の商標名で販売されている。

特徴[編集]

ミノサイクリンの150mgカプセル。

ミノサイクリンは、テトラサイクリン系抗生物質の中でも第一選択となることが多い。これはドキシサイクリンと並び体内半減期が長いため、1日の服薬回数が少なくて済むことと、古いテトラサイクリン系抗生物質に対する耐性菌にも効果が期待できるためである。

主な適応症として尋常性ざ瘡(ニキビ)及び他の皮膚感染症ならびにライム病治療に用いられる。これは、服薬が1回1錠(又は1カプセル)を1日2回で済み、1日に4回服薬する必要のあるテトラサイクリンオキシテトラサイクリンよりも患者の負担が少ないからである。 海外では放出調整タイプも流通しており、1日1回の服薬で済むこともある。

ミノサイクリンは、髄膜炎菌に対する活性も有するなど、他のテトラサイクリン系抗生物質と比較しても幅広い抗菌スペクトルを有するが、予防薬としての投与は、副作用(めまい光線過敏)の問題や、耐性のつきやすさのために現在は勧められていない。

ミノサイクリンは、β-ラクタム系抗生物質に対する耐性菌にも効果があることがあり、一部のMRSA感染による症状治療するのに用いられたり、β-ラクタム耐性アシネトバクターによる疾患治療するのに用いられたりすることもある。

適応症[編集]

  • 適応菌種
ミノサイクリンに感受性のあるブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌腸球菌属、淋菌炭疽菌大腸菌赤痢菌、シトロバクター属、クレブシエラ属(肺炎桿菌を含む)、エンテロバクター属、緑膿菌梅毒トレポネーマ、リケッチア属、クラミジア属、マイコプラズマ
  • 適応症
皮膚骨格系: 表在性/深在性皮膚感染症、リンパ管リンパ節炎、外傷・熱傷及び手術創による二次感染、[[乳腺炎]、骨髄炎
呼吸器系: 咽頭・喉頭炎、扁桃炎、気管支炎肺炎、肺膿瘍、慢性呼吸器病変の二次感染
泌尿器系・生殖器系: 膀胱炎腎盂腎炎前立腺炎精巣上体炎、尿道炎、淋菌感染症、梅毒、外陰炎、細菌性膣炎、子宮内感染
消化器系・腹腔内臓器: 腹膜炎感染性腸炎
感覚系器官: 涙のう炎、麦粒腫外耳炎中耳炎副鼻腔炎、化膿性唾液腺
歯科領域: 歯周組織炎、歯冠周囲炎、上顎洞炎顎炎
全身性感染症: 炭疽つつが虫病オウム病

用法・用量[編集]

通常、一般成人に対してはミノサイクリンとして、一日あたり100~200mg(力価)を服用する。患者の年齢、体重、症状などに応じて適宜増減する。

処方例: ミノマイシン100mgカプセル 1C 1x(夕食後) 5日分

副作用[編集]

ミノサイクリンは腹痛下痢目眩(女性で顕著)、落ち着きのなさ、傾眠口内炎頭痛嘔吐を引き起こす可能性がある。光線過敏症を増悪させる。また狼瘡の原因とされることもある。経口避妊薬の効果を減弱させる可能性がある[3]

ミノサイクリンを延長期間以上にわたって長く使用していると、皮膚が灰青色になったり、歯が着色したりする可能性がある。稀ではあるが重大な副作用には、発熱眼や皮膚の黄変腹痛咽頭炎視覚症状離人症を含む精神症状が挙げられる[4][5]

12年間、放出調整カプセルのミノサイクリンを1日1回100mg服薬していたと75歳女性の文献がある。この文献では皮膚色素沈着は、通常3ヶ月から始まると記述している[6]

脂溶性であるため組織移行性が高く、甲状腺前立腺への浸透性も高い。尿中への溶解性が低く、水溶性テトラサイクリンと比較して尿排泄率が低い。甲状腺癌との因果関係は肯定的意見と否定的意見がある[7]

生前、ミノサイクリンを摂取していた24歳の女性がうつ病を患い、頭部に銃を発砲し自殺した。検死では甲状腺が真っ黒であった。ミノサイクリンに関連している黒色甲状腺からの甲状腺機能低下症うつ病に発展しうる。したがって自殺未遂の原因となりうる[8]

睡眠の質に影響を与え、睡眠障害を引き起こすことがある。多くの目眩は血中濃度消失に伴って軽快するが、長時間に続くことを完全に否定されたわけではない。

他のテトラサイクリン系抗生物質には無くてミノサイクリンに特有の副作用には、めまい運動障害耳鳴といった前庭障害がある。この副作用は男性よりも女性に格段に起きやすく、ミノサイクリンを服用している女性の50-70%に発症する。こういったかなり発症率が高くまた不快な副作用があるため、ミノサイクリンは女性患者に投与されることは滅多にない[9]

アレルギー反応の症状として発赤瘙痒むくみ、激しいめまい呼吸困難があることもある[4]。ミノサイクリンによって突発性頭蓋内圧上昇が起きた報告も成されている。

ヒト健常男性を対象とした治験で精子の生産が異常を示した。[2]

使用時における注意[編集]

2008年〜2010年にかけてFDAAERSにより潜在的な安全性の問題を特定し、規制が必要か調査中の薬物である。甲状腺疾患[3]、小児自己免疫疾患DRESS症候群[4]などがミノサイクリン使用との関連を示した。

大部分のテトラサイクリン系抗生物質ドキシサイクリンは例外とする)とは異なり、ミノサイクリンは腎不全の場合でも使用されることがありうる。しかし全身性エリテマトーデスを引き起こす可能性もある[10]。ミノサイクリンは自己免疫性肝炎を引き起こすきっかけになることもありうる[11]

また、ミノサイクリンは、ほかのテトラサイクリン系抗生物質よりも高い頻度で、突発性頭蓋内圧亢進という症状を引き起こしうる。この症状の初期兆候としては、頭痛視野の揺らぎめまい嘔吐混乱がある。脳浮腫自己免疫関節リウマチも、まれに現れうるミノサイクリンの副作用である[12]

ミノサイクリンは、他のテトラサイクリン系抗生物質と同様、使用期限を過ぎると危険性が生じてくる。ほとんどの処方薬は、使用期限を過ぎると薬効が弱まっていくのみであるが、テトラサイクリン系抗生物質は時間が経つに連れ、カプセル剤内に含まれるある種の化学物質分解によって毒性が生じるようになる。もっとも、このことは先進国で製造される医薬品では問題になることはない。製造時期が古くて使用期限の切れたテトラサイクリン系抗生物質は、腎臓に重大な障害を起こす可能性がある。

ミノサイクリンの吸収は、カルシウム鉄剤と同時に服用すると減弱する。ほかのテトラサイクリン系抗生物質とは異なり、ミノサイクリンは、たしかに吸収量をやや弱めはするものの、牛乳などのカルシウムの豊富な食品と同時に服用されることがある[13]

2007年11月23日付のサイエンスのニュース記事によれば、ALS(筋萎縮性側索硬化症)の患者にミノサイクリンを投与することは危険であるとされている。ミノサイクリンを服薬した患者はプラセボを服薬した患者よりも衰弱するのが早かった。現時点ではこの副作用の機序は不明である。コロンビア大学の研究者によると、服薬量が多いからといって服薬量が少なかった患者よりも容態が悪化したわけではないため、この副作用は用量依存性ではないと考えられる[14]

ミノサイクリン服薬時は、長時間または過剰の直射日光を浴びるのを避けるべきである。

ミノサイクリンは他のテトラサイクリン系抗生物質と同様に小児に対しては第一選択とならない。これは特に8歳未満の小児において歯牙の着色・エナメル質形成不全、また、一過性の骨発育不全などを起こす可能性があるためである。しかしながら耐性等の問題で本剤以外に選択肢がない場合は例外となりうる。

ニキビ治療薬として[編集]

色素沈着は総累積投与量が70g以上で起こりやすくなる。[15]

システマティック・レビューでは、有効な治療法であることが示されたが、他の一般的なニキビ治療法よりも優れている証拠は無かった。ミノサイクリンとドキシサイクリンがより重篤有害作用と関連していることが示唆された。第一線での治療法として正当化できる、信頼性のある根拠は見つからなかった。他のテトラサイクリン系抗生物質と比較して安全性に懸念が残る[16]

公益社団法人日本皮膚科学会の尋常性痤瘡治療ガイドラインでは、上記文献[16]を根拠に「強く推奨する」としている。[17]

白血球数(好中球)に影響することがあり、急性熱性好中球性皮膚症が起こることがある。2015年から各社添付文書に追加された[18]

米国での抗生物質の平均使用期間は331.3日。33.6%が1年以上の使用。複数の医療機関を利用しているケースに限ると平均使用期間は380.2日[19]

米国での抗生物質の第一選択肢としてアジスロマイシンが3.2%、ドキシサイクリンが40.5%、ミノサイクリンが44.4%であった。第二選択肢はアジスロマイシンが20.3%。ドキシサイクリン使用者の80%が次にミノサイクリンを使用した可能性が高い[20]

米国では上記のようなミノサイクリン長期使用を経てイソトレチノイン内服療法へ移行する。日本ではイソトレチノインは認可されていないため、多くのニキビ患者がミノサイクリンで終始していることが推測される[要出典]。一部医療機関ではイソトレチノイン療法を行っている。

尚、米国を始め諸外国では体重別の放出調整タイプであるSolodynMinocycline ERがニキビ治療で用いられている。1mg/kg/日であり、45mg・55mg・65mg・80mg・90mg・105mg・115mg・130mgが用意されている。米国ではこれらは1ヶ月分で$1,000以上に高騰している。日本でニキビに対して適応外使用されている普通剤の有用性に疑問が残る。日本で使用されている50mg・100mgの普通剤が有用であれば、米国のニキビ患者が毎月12万円以上もかけて同一主成分の放出調整タイプを選択するはずが無い。保険会社は支払いを拒むはずである。日本では尋常性痤瘡(ニキビ)治療に対してミノサイクリンは適応外処方であり、本来レセプト上は「表在性皮膚感染症[5]」でないと保険適用されない[要出典]

その他の適応症[編集]

抗精神病作用[編集]

基礎研究[編集]

ミノサイクリンは、ミクログリアに対して選択的に作用しM1分極阻害すると考えられる[21]

CB1CB2カンナビノイド受容体拮抗薬はマウスにおける外傷性脳損傷後のミノサイクリン誘導性神経保護を阻止した[22]

健常者を対象とした治験では、信頼ゲームにおけるスコアが低い傾向であった。強い状態不安が観察された[23]

ヒト健常者において、1日200mg投与で徐波睡眠が明らかに減少し、偽薬に変更後2回の夜も持続した[24]

女性で血中濃度が高くなる傾向がある[25]

最高血中濃度女性で約1.6倍、AUCが約1.4倍である。 CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH

ミノサイクリンとドキシサイクリンは検出可能な濃度で血液脳関門及び血液眼関門を通過し、ミノサイクリンの方が平均で約3倍高濃度であった[26]

デキストロアンフェタミンメタンフェタミンMDMAコカインオピオイドとの相互作用[27][28][29][30][31]

小学生の頃から覚せい剤を使用していた17歳の覚せい剤精神病患者がミノサイクリン100mg/日で大幅な改善が見られ、副作用もなかったとのこと[6]

2015年12月、成体C57BL/6マウスにおいて、抗不安作用抗うつ作用がないことが発見された[32]

ミノサイクリンの薬物動態は、ヒトでの血中濃度半減が15時間であるが、マウスでは2時間であるため、ヒトでの定常状態に相当するマウスへの投与量はより多くなることに注意が必要[33]

臨床試験[編集]

世界各地で精神病治療薬として臨床試験が行われている[34]

2013年からEU欧州連合)でケンブリッジ大学など8つの研究機関で精神病に対する第3相臨床試験が行われている [35]

2014年6月までの、「PubMedPsycINFOGoogle ScholarCochrane Library databases」のRCTメタ分析した結果では、PANSSの陰性症状スコアと総合スコアを低減し、副作用の錐体外路症状スコアがプラセボ群よりも低く、忍容性が良好であった[36]

2014年、抗うつ薬としての臨床試験が行われている [37]

非臨床試験[編集]

中枢神経に及ぼす影響[38][編集]

比較[編集]

医薬品名 自発運動抑制(mg/kg)
リスパダール 0.05
トロペロン 0.10
ロナセン 0.30
エビリファイ 0.40
ミノマイシン 0.50
セレネース 0.90
エミレース 1.00
ジプレキサ 1.00
バルネチール 1.25
ニューレプチル 1.36
ヒルナミン 1.71
ルーラン 2.00
コントミン 7.00
セロクエル 50.00

抗炎症作用と神経保護作用[編集]

近年の研究結果では、ミノサイクリンが、神経変性疾患、とくに多発性硬化症関節リウマチ筋萎縮性側索硬化症ハンチントン病パーキンソン病[39]といった一連の神経変性疾患に対して、神経保護抗炎症作用を示しうることが報告された[40][41][42]

ミノサイクリンの神経保護作用には、脳の老化に関係している炎症酵素5-リポキシゲナーゼ阻害作用[43]がかかわっている可能性があり、アルツハイマー症患者への適用が研究されている[44]。ミノサイクリンは、エイズ患者のトキソプラズマ症に対する "土壇場"治療薬としても使用されている。ミノサイクリンは筋萎縮性側索硬化症ハンチントン病のモデルマウスで神経保護作用を示し、またヒトで2年間以上にわたってハンチントン病の経過を安定させることも示された。

抗炎症薬としては、ミノサイクリンは、炎症を起こす前のサイトカインの出力を抑制することによって腫瘍壊死因子 (TNF-α) のはたらきを減弱させ、これにより細胞アポトーシスを阻害する。この効果は、活性化T細胞小膠細胞へミノサイクリンが直接作用することによってもたらされ、その結果、T細胞の小膠細胞との連絡能力を減衰させ、T細胞-小膠細胞シグナル伝達によるサイトカインの産生を減少させる[45]。ミノサイクリンは、NF-κB核内転写を阻害することにより、小膠細胞の活性化も抑制する。

ミノサイクリンの神経保護作用は、その抗炎症能とは無関係に機能すると考えられている[46]

最近の研究で、24か月間にわたる非盲検のミノサイクリン治療による、多発性硬化症の患者における臨床上および核磁気共鳴画像法 (MRI) および血清免疫分子に対するミノサイクリンの効果が報告された。研究に先立ち、患者らがやや高い割合で疾患を再発したものの、6か月めから24か月めまでのあいだ、再発は一例も起きなかった。12か月めから24か月めまでの間MRIでガドリニウム強調病変を有していた唯一の患者は、ミノサイクリンの投与量が半量にされた。インターロイキン-12の血中濃度は、高いとIL-12レセプタに拮抗作用を示しうるが、治療期間の18か月にわたり上昇し、水溶性血管細胞接着分子-1 (VCAM-1) の血中濃度と同様の傾向を示した。マトリックスメタロプロテアーゼ-9の活性は治療によって減衰した。この研究での臨床上およびMRI結果は、全身性免疫学的変化によって支持されたものであり、多発性硬化症におけるミノサイクリンのさらなる考察が待たれる[47][48][46][49]

2007年の研究では、脳虚血発作を起こしてから24時間以内に200mgのミノサイクリンを5日間にわたり服用した患者では、プラセボを服用した患者と比較して、脳機能と発作の激しさが3か月以上にわたって改善されるという結果が出た[50]

ミノサイクリンは、炎症性サイトカイン誘発の神経幹細胞に対する神経膠腫遺伝子効果を軽減する[51]

2013年、放射線医学総合研究所はラットで脳虚血による神経細胞のダメージをPET画像化し、ミノサイクリン投与によりダメージを抑えられたことが示唆されたとしています。[7]

CB1CB2カンナビノイド受容体拮抗薬はマウスにおける外傷性脳損傷後のミノサイクリン誘導性神経保護を阻止した[22]

ALS(筋萎縮性側索硬化症)治療[編集]

412人のALS患者を対象とした臨床試験の第3相では、9ヶ月の間、1日に最大400mgの投与量でプラセボとの比較対照を行った。結果は、ミノサイクリン群がALSFRS-Rスコアの低下が有意(p=0.005)に高かった。また、有意ではなかったものの、FVCスコアとMMTスコアの低下傾向を持っていた(p=0.11)。同、死亡率も高かった(p=0.23)。重篤ではない、消化管や神経系の有害事象はミノサイクリン群で高かったが、ALSFRS-Rスコアの低下には関連していなかった[52][8]

この結果は大きな論争を呼んだ。動物実験モデルでは成功していたため[53] [54] [55]。ヒトALS患者での使用量が適切ではなかった可能性。これをジキルとハイドに例えている。200mgがジキルで、400mgがハイド。しかし、用量の問題ではないと著者は考えている。他の神経疾患の臨床試験では200mg/日が選ばれている。ミノサイクリンにもう一度チャンスを与えるべきとの意見[56]

リルゾール3〜30μMの濃度で神経毒性作用。それは、30μMのグルタミン酸や、ALS患者からの脳脊髄液を10%希釈したものによる神経毒性と類似。①メマンチン(0.1〜30μM)、②ミノサイクリン(0.03〜1μM)、③リチウム(1-80μg/ml)はALS患者からの脳脊髄液誘発性の神経毒性に対して10〜30%の保護を与え、1〜10μMのリルゾールは①〜③の保護を拮抗した[57]

ミノサイクリン(170mg/kg)とリルゾール(10mg/kg)の組み合わせは、リルゾールの脳AUCを2倍へ増加誘導し、マウスで神経筋毒性を誘発した。ミノサイクリンのこの効果は、低濃度(10mg/kg)では起こらなかった[58]

商品名と入手方法[編集]

日本では以下の商標名で販売されている。

ミノマイシン®錠100mgは2008年9月10日、長期保存品の溶出試験において承認規格に適合しない錠剤ロットがあり、原因が特定できないため同一製造条件で製造された使用期限内の全てのロットを自主回収した。[医薬品回収の概要(クラスII)]

2016年1月末時点でミノマイシン錠100mgは薬価基準に収載されたままである。再供給の目処は立っていない。


以下はおもな後発品(ジェネリック医薬品)

  • 塩酸ミノサイクリン錠50,100「日医工」(日医工)
  • ミノサイクリン塩酸塩錠50mg,100mg「サワイ」(沢井製薬)
  • ミノサイクリン塩酸塩錠50mg,100mg「トーワ」(東和薬品)


ミノサイクリンの特許期限は既に切れているため、海外では以下の商標名で販売されている。

  • ミノマイシン (Minomycin)
  • ミノシン (Minocin)
  • ミノデルム (Minoderm)
  • シクリマイシン (Cyclimycin)
  • アレスチン (Arestin)
  • アカミン (Akamin)
  • アクネミン (Aknemin)
  • ソロディン (Solodyn)(ニキビ治療用)
  • ダイナシン (Dynacin)
  • セボミン (Sebomin)
  • ミノタブス (Mino-Tabs)
  • アクナミノ (Acnamino)


ストーンブリッジ・ファーマ米国)はミノサイクリンと眼瞼洗浄剤とを合剤にした薬剤を、酒さ眼瞼炎の治療用途として販売している。

価格[編集]

2015年10月時点の米国でのSolodyn30錠ボトルの平均卸売価格は$1,040であった。2016年1月末時点の米国ネット通販 価格はSolodyn30錠入りが$1,000を超えたままである。1日あたり4,000円以上となる。尚、普通剤のジェネリックは100円以下である。米国のニキビ患者は民間保険会社を利用して体重毎にSolodyn(55mg・65mg・80mg・105mg・115mg)またはMinocycline ER(45mg・90mg・135mg)を使うことになる[59]

脚注[編集]

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  1. ^ CARD=APRD00547.txt DrugBank: DB01017 (Minocycline)
  2. ^ [1]Lin, DW The Tetracyclines March 2005
  3. ^ “MedlinePlus Drug Information: Minocycline Oral”. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682101.html 
  4. ^ a b MedicineNet: Minocycline Oral (Dynacin, Minocin) - side effects, medical uses, and drug interactions
  5. ^ Cohen, P. R. (2004). “Medication-associated depersonalization symptoms: report of transient depersonalization symptoms induced by minocycline”. Southern Medical Journal 97 (1): 70–73. doi:10.1097/01.SMJ.0000083857.98870.98. PMID 14746427. 
  6. ^ Marc Wallace, Emma D'Amato, Jasroop Chana, and Antoni Chan (March 2010). “Warfarin, head injury and bruising”. BMJ Case Reports. doi:10.1136/bcr.11.2009.2454. PMC 3028249. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3028249. 
  7. ^ 大村咲ほか「ミノサイクリン長期服用による黒色甲状腺に乳頭癌を合併した一例」、『第74回 耳鼻咽喉科臨床学会 (2012.7.5-6)』第107巻第8号、耳鼻咽喉科臨床学会、2014年8月、 639–643。
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外部リンク[編集]