ミノサイクリン

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』
移動先: 案内検索
ミノサイクリン
Minocycline structure.png
Minocycline-from-xtal-PDB-2DRD-3D-balls.png
IUPAC命名法による物質名
(2E,4S,4aR,5aS,12aR)- 2-(amino-hydroxy-methylidene)- 4,7-bis(dimethylamino)- 10,11,12a-trihydroxy- 4a,5,5a,6- tetrahydro-4H-tetracene- 1,3,12-trione[1]

又は
(4S,4aS,5aR,12aS,Z)- 2-[amino(hydroxy)methylene]- 4,7-bis(dimethylamino)-10,11,12a- trihydroxy-4a,5,5a,6-

tetrahydrotetracene-1,3,12(2H,4H,12aH)-trione
臨床データ
胎児危険度分類
  • AU: D
  • US: D
法的規制
投与方法 経口
薬物動態データ
生物学的利用能 100%
代謝
半減期 11-22 時間
排泄 おもに糞便排泄, 一部排泄
識別
CAS番号 10118-90-8
ATCコード J01AA08 A01AB23
PubChem CID: 24960
DrugBank APRD00547
ChemSpider 16735907
KEGG D05045
化学的データ
化学式 C23H27N3O7
分子量 457.477

ミノサイクリン(ミノサイクリンえんさんえん、minocycline 英語版)は、広域スペクトル性のテトラサイクリン系抗生物質英語版である。抗菌スペクトルは他のテトラサイクリン系抗生物質よりも広い。抗菌性は静菌的である。生体内半減期が長いため、血漿中濃度は他の水溶性のテトラサイクリン系抗生物質よりも2〜4倍高く保たれる。代表的な商品名は、日本ではミノマイシン、アメリカではミノシンである。

ミノサイクリンはアメリカのレダリー・ラボラトリーズ英語版(後のワイス英語版ファイザー英語版)により発見された。

特徴[編集]

ミノサイクリンは、テトラサイクリン系抗生物質の中でも第一選択となることが多い。これはドキシサイクリン英語版と並び体内半減期が長いため、1日の服薬回数が少なくて済むことと、古いテトラサイクリン系抗生物質に対する耐性菌にも効果が期待できるためである。服薬が1回1錠(又は1カプセル)を1日2回で済み、1日に4回服薬する必要のあるテトラサイクリン英語版オキシテトラサイクリン英語版よりも患者の負担が少ないからである。海外では放出調整剤も流通しており、1日1回の服薬で済むこともある。

主な適応症として、尋常性ざ瘡(ニキビ)および、他の皮膚感染症、ならびにライム病の治療に用いられる。ミノサイクリンは、β-ラクタム系抗生物質に対する耐性菌にも効果があることがあり、一部のMRSA感染による症状を治療するのに用いられたり、β-ラクタム耐性アシネトバクターによる疾患を治療するのに用いられたりすることもある。ミノサイクリンは、髄膜炎菌に対する活性も有するなど、他のテトラサイクリン系抗生物質と比較しても幅広い抗菌スペクトルを有するが、予防薬としての投与は、副作用(めまい光線過敏)の問題や、耐性のつきやすさのために現在は勧められていない。

商品名[編集]

ミノサイクリンの150mgカプセル。

日本での先発品は、ミノマイシンの商品名で、ファイザー(旧ワイス株式会社)から発売されている。2008年9月には、ミノマイシン錠100mgは、長期保存品の試験に適合しない錠剤ロットが確認され、旧ワイス社によって自主回収されている[2]。翌年の2009年1月、ファイザーが米国ワイス社を買収することを発表し、その後合併している。2016年3月末時点で、ミノマイシン錠100mgは薬価基準に収載されたままである。再供給の目処は立っていない。

アメリカでは、カプセル剤のブランド品[3]Minocin[4]として、錠剤のブランド品[5]Dynacinとして販売されている。放出調整英語版の錠剤はSolodynがブランド品[6]として、Minocycline ERがジェネリック品[7]として販売されている。酒さ眼瞼炎の治療用途として、ミノサイクリンと眼瞼洗浄剤を合剤にした薬剤を、ストーンブリッジ・ファーマが販売している。

適応[編集]

適応菌種[編集]

ミノサイクリンに感受性のあるブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌腸球菌属、淋菌炭疽菌大腸菌赤痢菌シトロバクター属、クレブシエラ属(肺炎桿菌を含む)、エンテロバクター属、緑膿菌梅毒トレポネーマ、リケッチア属、クラミジア属、マイコプラズマ

適応症[編集]

表在性皮膚感染症深在性皮膚感染症リンパ管リンパ節炎、外傷熱傷及び手術創による二次感染乳腺炎骨髄炎
咽頭炎喉頭炎、扁桃炎気管支炎肺炎肺膿瘍慢性呼吸器病変の二次感染
膀胱炎腎盂腎炎前立腺炎精巣上体炎、尿道炎、淋菌感染症、梅毒外陰炎細菌性膣炎子宮内感染
腹膜炎感染性腸炎
  • 感覚系器官
涙嚢炎麦粒腫外耳炎中耳炎副鼻腔炎、化膿性唾液腺
歯周組織炎歯冠周囲炎上顎洞炎顎炎
  • 全身性感染症
炭疽つつが虫病オウム病

その他[編集]

アメーバ性赤痢炭疽症コレラ淋病ペニシリンが投与できない場合)、融合性細網状乳頭腫症グジュロー・カートイド症候群)、ライム病腺ペスト歯周病肺炎など呼吸器疾患関節リウマチ免疫調整作用を持つため)、ロッキー山紅斑熱梅毒尿路感染症直腸感染症、ある種の微生物感染による子宮頚部の症状、精神刺激薬精神病[要出典]

副作用[編集]

アメリカ食品医薬品局(FDA)により、2008年~2009年に、有害事象報告制度(en:Adverse Event Reporting System)から、潜在的な安全性の問題が特定されていることが報告されており、調査中であるがこの報告は服用の中止などは意味しない。ミノサイクリン使用と、甲状腺疾患、小児における小児自己免疫疾患DRESS症候群英語版が関連を示した。[8][9]

白血球数(好中球)に影響することがあり、急性熱性好中球性皮膚症が起こることがある。2015年から添付文書に追加された[10]

アメリカの添付文書では、男女共に妊娠を希望している場合には使用できないことが記載され、限られた研究は精子形成に有害であり、動物研究では毒性や、甲状腺における発がん性が確認されている[11]

副作用には、吐き気、嘔吐、下痢、頭痛、疲労感、目まい、かゆみ、光過敏性、歯の変色や小児における骨発育の減少がある[12]。中枢神経系に関連する副作用には、軽い興奮、偽脳腫瘍(かすみ目や頭痛)、前庭障害(運動失調、めまい)、薬物誘発性の離人症が報告されている[13]。ミノサイクリンを延長期間以上にわたって長く使用していると、皮膚が灰青色になったり[14]、歯が着色したりする可能性がある。

ミノサイクリンは腹痛下痢目眩、落ち着きのなさ、傾眠口内炎頭痛嘔吐を引き起こす可能性がある。光線過敏症を増悪させる。また狼瘡の原因とされることもある。経口避妊薬の効果を減弱させる可能性がある[15]

また、ミノサイクリンは、ほかのテトラサイクリン系抗生物質よりも高い頻度で、突発性頭蓋内圧亢進という症状を引き起こしうる。この症状の初期兆候としては、頭痛、視野の揺らぎ、めまい、嘔吐、混乱がある。脳浮腫自己免疫関節リウマチも、まれに現れうるミノサイクリンの副作用である[16]

他のテトラサイクリン系抗生物質には無くてミノサイクリンに特有の副作用には、目眩、運動障害耳鳴といった前庭障害がある。この副作用は男性よりも女性に格段に起きやすく、ミノサイクリンを服用している女性の50-70%に発症する。こういったかなり発症率が高くまた不快な副作用があるため、ミノサイクリンは女性患者に投与されることは滅多にない[17]

アレルギー反応の症状として発赤瘙痒むくみ、激しい目眩、呼吸困難があることもある[12]。ミノサイクリンによって突発性頭蓋内圧上昇が起きた報告も成されている。

多くの目眩は血中濃度消失に伴って軽快するが、長時間に続くことを完全に否定されたわけではない。

健康な男子学生での実験では、200mg単回投与で徐波睡眠英語版が明らかに減少し、偽薬に変更後2回の夜も持続した。レム睡眠は全ての夜で減少しなかった[18]

使用時における注意[編集]

大部分のテトラサイクリン系抗生物質(ドキシサイクリンは例外とする)とは異なり、ミノサイクリンは腎不全の場合でも使用されることがありうる。しかし全身性エリテマトーデスを引き起こす可能性もある[19]。ミノサイクリンは自己免疫性肝炎を引き起こすきっかけになることもありうる[20]

ミノサイクリンの吸収は、カルシウム鉄剤と同時に服用すると減弱する。ほかのテトラサイクリン系抗生物質とは異なり、ミノサイクリンは、たしかに吸収量をやや弱めはするものの、牛乳などのカルシウムの豊富な食品と同時に服用されることがある[21]

ミノサイクリン服薬時は、長時間または過剰の直射日光を浴びるのを避けるべきである。

ミノサイクリンは他のテトラサイクリン系抗生物質と同様に小児に対しては第一選択とならない。これは特に8歳未満の小児において歯牙の着色・エナメル質形成不全、また、一過性の骨発育不全などを起こす可能性があるためである。しかしながら耐性等の問題で本剤以外に選択肢がない場合は例外となりうる。

ミノサイクリンは、他のテトラサイクリン系抗生物質と同様、使用期限を過ぎると危険性が生じてくる。ほとんどの処方薬は、使用期限を過ぎると薬効が弱まっていくのみであるが、テトラサイクリン系抗生物質は時間が経つに連れ、カプセル剤内に含まれるある種の化学物質の分解によって毒性が生じるようになる。もっとも、このことは先進国で製造される医薬品では問題になることはない。製造時期が古くて使用期限の切れたテトラサイクリン系抗生物質は、腎臓に重大な障害を起こす可能性がある。

2007年11月23日付のサイエンスのニュース記事によれば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の患者にミノサイクリンを投与することは危険であるとされている。ミノサイクリンを服薬した患者はプラセボを服薬した患者よりも衰弱するのが早かった。現時点ではこの副作用の機序は不明である。コロンビア大学の研究者によると、服薬量が多いからといって服薬量が少なかった患者よりも容態が悪化したわけではないため、この副作用は用量依存性ではないと考えられる[22]

ニキビ治療薬として[編集]

ミノサイクリンは、尋常性痤瘡(いわゆるニキビ)の治療に対して適応外処方であり、本来レセプト上は表在性皮膚感染症でなければ保険適用されない[23]

2008年の日本皮膚科学会による「尋常性痤瘡治療ガイドライン」では、27のランダム化比較試験(RCT)をシステマティック・レビューした研究を根拠として、ミノサイクリンの内服は強く推奨された推奨度Aである[24]。このシステマティックレビューでは[25]、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン外用、エリスロマイシン外用、イソトレチノインが比較されている[24]。長期の継続使用における証拠は存在せず、長期使用においては皮膚粘膜や歯牙への色素沈着には留意が必要である[24]

上記ガイドラインで証拠として採用されているのは、2003年のコクラン共同計画のシステマティック・レビューであり[25]、このレビューでは集められた研究の研究規模が小さく低品質であるが、尋常性座瘡に有効だと示しており、ただ2つの研究だけが他のテトラサイクリンよりも優れていることを結論していた。その2つは深刻な方法論的な問題を有していた。また有害事象の発生率は、研究間で変動が大きく同定できなかった。他の治療に抵抗を示す、耐性にきびに推奨できる証拠はない。結論として、中等症の尋常性痤瘡に有効である可能性が高いが、価格と安全性を考慮すると治療の第一選択とするには証拠がなく、また適切な使用量についても同様に推奨を行うことができなかった。

このコクラン・レビューの2012年の改定では、12の新しいRCTが追加されたが結論は同様であった[26]。中等症、および中等症から重症の尋常性痤瘡に有効ではあるが、他の治療よりも有意であるという証拠はなかった。自己免疫反応の危険性は使用期間に比例しており、また高価な徐放剤が、一般的なミノサイクリン製剤よりも安全であるという裏付けはなかった。他のテトラサイクリン系と比較して安全性に懸念が残った。

米国皮膚科の報告では、抗生物質の平均使用期間が331.3日で、33.6%が1年以上の使用。複数の医療機関を利用していたケースに限ると平均使用期間は380.2日。抗生物質の第一選択肢としてミノサイクリンが44.4%、ドキシサイクリンが40.5%、アジスロマイシンが3.2%。第二選択肢はアジスロマイシンが20.3%。ドキシサイクリン使用者の80%が次にミノサイクリンを使用した可能性が高い[27]

米国におけるニキビ治療用ミノサイクリン
体重 1日用量 体重1kgあたりの用量 名称
45 - 49 kg 45 mg 1.00 - 0.92 mg/kg Minocycline ER
50 - 59 kg 55 mg 1.10 - 0.93 mg/kg Solodyn
60 - 71 kg 65 mg 1.08 - 0.92 mg/kg Solodyn
72 - 84 kg 80 mg 1.11 - 0.95 mg/kg Solodyn
85 - 96 kg 90 mg 1.06 - 0.94 mg/kg Minocycline ER
97 - 110 kg 105 mg 1.08 - 0.95 mg/kg Solodyn
111 - 125 kg 115 mg 1.04 - 0.92 mg/kg Solodyn
126 - 136 kg 135 mg 1.07 - 0.99 mg/kg Minocycline ER

ミノサイクリンの1mg/kg放出調整英語版錠剤であるSolodynの添付文書には「非炎症性病変に対して改善または悪化に影響しない」と記載されている[11]

中枢作用[編集]

基礎研究[編集]

類薬ドキシサイクリン (en神経保護 (enは、Gタンパク質共役受容体 (en:GPCRの活性強化により作用する。ミノサイクリンも同様の活性を示した。スコポラミン (en誘発健忘に対し、ドキシサイクリン100μg/kgでの長期治療は重大な影響を示した[28]

ミノサイクリンは選択的にミクログリアのM1分極 (enを阻害し、M2分極 (enの強化には影響を及ぼさない[29]

ミクログリアが低下しているマウスは学習や記憶に欠陥があることが示されている。これらの発見は、多くの神経精神医学的障害の症状である社会的行動や認知行動に生じる変化は、ニューロン間の接続が発生過程で変化したために起こるという考えを支持するものである。ミクログリアの数を一時的に減少させたマウスでは、他のマウスとの社会的接触の減少と同時に、毛繕い行動の増加が見られ、強迫性障害 (en自閉症スペクトラム (enのような疾患に見られる繰り返し行動 (enとの類似が示唆される。これらのマウスではシナプス刈り込みが不十分で、認知および社会的行動に関わる2つの脳領域である海馬前頭前野との間の機能する接続が減少していることを示した。この報告は、社会的行動の神経生物学に新たな光を投げかけ、自閉症 (enや強迫性障害における社会的欠陥の理解を深める可能性がある[30]

九州大学で行われた、成人男性(健常者)を対象とした臨床試験において、信頼ゲーム (enで強い状態不安 (enが観察され、スコアが低い傾向であった。ミノサイクリン投与群における実験のスコアと、TCI (enやSTAI (enの尺度との間に相関を認めた[31][32][33]

エストラジオール (en誘発性PGE2 (en上昇をミノサイクリン0.2μg/0.2μL脳室内投与により阻害し、男性脳化を阻止した。発達中の脳におけるミクログリアM1が陽性であったという事実は、潜在的に炎症誘発性分子が成人の脳の病気や怪我の状態での損傷の役割とは対照的に、発達中の脳内の異なる、有益な役割を果たしていることを強調している[34]

AM-251[35]とAM-630[36]は、マウスにおける外傷性脳損傷後のミノサイクリン誘導性神経保護を阻止した。この結果は、脳浮腫神経障害びまん性軸索損傷、およびミクログリア活性化に対するミノサイクリンの神経保護におけるエンドカンナビノイドシステム (en関与の最初の証拠を提供した[37]

ミノサイクリンの神経保護の全てはAM-630により阻止された。ミノサイクリンはミクログリアにおけるカンナビノイド2受容体発現mRNAタンパク質の増加につながることを見出した。JWH-133[38]がミノサイクリンと同一の神経保護を示したという仮説を強化した[39]

ミノサイクリンは、一時的にミクログリア (enマクロファージ (enの活性化を減少させるが、新生仔ラットにおける反復的な外傷性脳損傷後の認知障害を悪化させる。ミノサイクリン処置動物は損傷によって誘発された空間的な記憶障害を悪化させることを実証した[40]

小学生の頃から覚せい剤を使用していた17歳の覚せい剤精神病の患者(女性)が、抗精神病薬などの複数の薬剤で数カ月治療を続けたが目立った効果がなく、ミノサイクリン100mg/日(朝夕2回)を追加したところ大幅な改善が見られ、副作用もなかったとのこと。[41]

マウス25-40mg/kg経口投与はヒト100-200mg経口摂取と同等である[42]

臨床試験[編集]

  • ミノサイクリンの鎮痛効果の検証を目的とした第III相の臨床試験が行われている[43]
  • 2014年から大うつ病性障害の補助療法としてミノサイクリンの有効性を検証する第III相の臨床試験が行われている[45]

世界各地で精神病治療薬として臨床試験が行われている[46]

2014年6月までの「PubMedPsycINFO英語版Google ScholarCochrane Library databases」のRCTメタ分析した結果では、PANSS陰性症状スコアと総合スコアを低減し、副作用の錐体外路症状スコアがプラセボよりも低く、忍容性が良好であった。陽性症状スコアと抑うつ症状はプラセボと差がなかった[47]

抗炎症作用と神経保護作用[編集]

近年の研究結果では、ミノサイクリンが、神経変性疾患、とくに多発性硬化症関節リウマチALSハンチントン病パーキンソン病[48]といった一連の神経変性疾患に対して、神経保護英語版抗炎症作用を示しうることが報告された[49][50][51]

ミノサイクリンの神経保護には、脳の老化に関係している炎症酵素5-リポキシゲナーゼ阻害作用[52]がかかわっている可能性があり、アルツハイマー症患者への適用が研究されている[53]。ミノサイクリンは、エイズ患者のトキソプラズマ症に対する 土壇場治療薬としても使用されている。ミノサイクリンはALSやハンチントン病のモデルマウスで神経保護を示し、またヒトで2年間以上にわたってハンチントン病の経過を安定させることも示された。

抗炎症薬としては、ミノサイクリンは、炎症を起こす前のサイトカインの出力を抑制することによって腫瘍壊死因子 (TNF-α) のはたらきを減弱させ、これにより細胞のアポトーシスを阻害する。この効果は、活性化T細胞小膠細胞へミノサイクリンが直接作用することによってもたらされ、その結果、T細胞の小膠細胞との連絡能力を減衰させ、T細胞-小膠細胞シグナル伝達によるサイトカインの産生を減少させる[54]。ミノサイクリンは、NF-κB核内転写を阻害することにより、小膠細胞の活性化も抑制する。

ミノサイクリンの神経保護は、その抗炎症能とは無関係に機能すると考えられている[55]

最近の研究で、24か月間にわたる非盲検のミノサイクリン治療による、多発性硬化症の患者における臨床上および核磁気共鳴画像法 (MRI) および血清免疫分子に対するミノサイクリンの効果が報告された。研究に先立ち、患者らがやや高い割合で疾患を再発したものの、6か月めから24か月めまでのあいだ、再発は一例も起きなかった。12か月めから24か月めまでの間MRIでガドリニウム強調病変を有していた唯一の患者は、ミノサイクリンの投与量が半量にされた。インターロイキン-12の血中濃度は、高いとIL-12レセプタに拮抗作用を示しうるが、治療期間の18か月にわたり上昇し、水溶性血管細胞接着分子-1 (VCAM-1) の血中濃度と同様の傾向を示した。マトリックスメタロプロテアーゼ-9の活性は治療によって減衰した。この研究での臨床上およびMRI結果は、全身性免疫学的変化によって支持されたものであり、多発性硬化症におけるミノサイクリンのさらなる考察が待たれる[56][57][55][58]

2007年の研究では、脳虚血発作を起こしてから24時間以内に200mgのミノサイクリンを5日間にわたり服用した患者では、プラセボを服用した患者と比較して、脳機能と発作の激しさが3か月以上にわたって改善されるという結果が出た[59]

ミノサイクリンは、炎症性サイトカイン誘発の神経幹細胞に対する神経膠腫遺伝子効果を軽減する[60]

ALS治療[編集]

412人のALS患者を対象とした第III相の臨床試験[61]では、9ヶ月の間、1日最大400mgの投与量でプラセボとの比較対照を行った。結果は、ミノサイクリン群がALSFRS-Rスコアの低下が有意に高かった。非有意でFVCスコアとMMTスコアの低下傾向があり、死亡率も高かった。重篤ではない消化管や神経系の有害事象はミノサイクリン群で多かったが、それはALSFRS-Rスコアの低下には関連していなかった[62]

この臨床試験では、ミノサイクリン処置群が急速な認知機能 (enの低下を来したため、神経認知障害について調査中である[63]

この結果は大きな論争を呼んだ。動物モデル実験では成功していたため[64][65][66]。ヒトALS患者での使用量が適切ではなかった可能性がある。他の神経疾患の臨床試験では200mg/日が選ばれている。ミノサイクリンにもう一度チャンスを与えるべきとの意見[67]

ミノサイクリン0.02μMの添加は、グルタミン酸 (en500μMまたはカイニン酸 (en100μMで24時間処理された脊髄の混合培養においてニューロン (enの生存を増加させた。10nMから神経保護 (enが発現し、20nM〜2μMで安定した神経保護が得られた[68]

ミノサイクリン20nMをNMDA(N-メチル-D-アスパラギン酸) (en300μM処理の30分前に添加することでミクログリア (enを抑制し神経細胞死を阻止した[69]

リルゾール (en3〜30μMの濃度で神経毒性作用。それは、グルタミン酸 (en30μMや、ALS患者の脳脊髄液(10%希釈)による神経毒性と類似。①メマンチン (en0.1〜30μM、②ミノサイクリン0.03〜1μM、③リチウム (en1-80μg/mLはALS患者からの脳脊髄液誘発性の神経毒性に対して10〜30%の保護を与え、リルゾール1〜10μMは①〜③の保護を拮抗した[70]

ミノサイクリン170mg/kgとリルゾール10mg/kgの組み合わせは、リルゾールの脳AUC (enを2倍へ増加誘導し、マウスで神経筋毒性を誘発した。ミノサイクリンのこの効果は、低濃度(10mg/kg)では起こらなかった[71]

脚注[編集]

[ヘルプ]
  1. ^ CARD=APRD00547.txt DrugBank: DB01017 (Minocycline)
  2. ^ 医薬品回収の概要(クラスII)(厚生労働省、2008年9月10日)
  3. ^ Minocin
  4. ^ [1]Lin, DW The Tetracyclines March 2005
  5. ^ Dynacin
  6. ^ Solodyn
  7. ^ Minocycline ER
  8. ^ Potential Signals of Serious Risks/New Safety Information Identified from the Adverse Event Reporting System (AERS) between July - September 2008 (FDA)
  9. ^ Potential Signals of Serious Risks/New Safety Information Identified from the Adverse Event Reporting System (AERS) between January - March 2009 (FDA)
  10. ^ ミノマイシン添付文書(第17版)”. www.info.pmda.go.jp. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. 2015年8月26日閲覧。
  11. ^ a b SOLODYN Extended Release Tablets label:添付文書 (FDA, Revised 2013年10月)
  12. ^ a b MedicineNet: Minocycline Oral (Dynacin, Minocin) p3 (MedicineNet.com, 10/3/2014)
  13. ^ Cohen, P. R. (january 2004). “Medication-associated depersonalization symptoms: report of transient depersonalization symptoms induced by minocycline.”. Southern Medical Journal. 97 (1): 70–73. doi:10.1097/01.smj.0000083857.98870.98. PMID 14746427. https://sma.org/southern-medical-journal/article/medication-associated-depersonalization-symptoms-report-of-transient-depersonalization-symptoms-induced-by-minocycline/. 
  14. ^ Hanada Y, Berbari EF, Steckelberg JM. (2016-1-29). “Minocycline-Induced Cutaneous Hyperpigmentation in an Orthopedic Patient Population.”. Open Forum Infectious Diseases. 3 (1): ofv107. doi:10.1093/ofid/ofv107. PMID 26835479. https://ofid.oxfordjournals.org/content/3/1/ofv107. 
  15. ^ “MedlinePlus Drug Information: Minocycline Oral”. https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682101.html 
  16. ^ Lefebvre N, Forestier E, Farhi D, et al. (2007). “Minocycline-induced hypersensitivity syndrome presenting with meningitis and brain edema: a case report.”. Journal of Medical Case Reports. 1: 22. doi:10.1186/1752-1947-1-22. 
  17. ^ Sweet, Richard L.; Gibbs, Ronald S. (2001). Infectious Diseases of the Female Genital Tract. (4th ed.). Page 635: Lippincott Williams & Wilkins. 
  18. ^ Nonaka K, Nakazawa Y, Kotorii T. (1983-12-12). “Effects of antibiotics, minocycline and ampicillin, on human sleep.”. Brain Research. 288 (1-2): 253-259. PMID 6661620. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0006899383901014. 
  19. ^ Gough A, Chapman S, Wagstaff K, Emery P, Elias E. (1996). “Minocycline induced autoimmune hepatitis and systemic lupus erythematosus-like syndrome.”. BMJ. 312 (7024): 169–172. PMID 8563540. http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/full/312/7024/169. 
  20. ^ Krawitt EL (January 2006). “Autoimmune hepatitis.”. N. Engl. J. Med. 354 (1): 54–66. doi:10.1056/nejmra050408. PMID 16394302. http://content.nejm.org/cgi/pmidlookup?view=short&pmid=16394302&promo=ONFLNS19. 
  21. ^ Piscitelli, Stephen C.; Keith Rodvold (2005). Drug Interactions in Infectious Diseases. Humana Press. ISBN 1588294552. 
  22. ^ Science Vol 318, 1227, 2007.
  23. ^ 「適応症 新旧一覧表」(『日本製薬団体連合会 抗菌薬検索システム2005年版』)「塩酸ミノサイクリン 現行承認内容」(『日本製薬団体連合会 抗菌薬検索システム2005年版』)
  24. ^ a b c 林伸和、赤松浩彦、岩月啓、黒川一郎、幸野健、谷岡未樹、日高良子、古川福実、山崎修、山崎雙次、山本有紀、宮地良樹、川島眞 (2008). “尋常性痤瘡治療ガイドライン” (pdf). 『日本皮膚科学会雑誌』 118 (10). https://www.dermatol.or.jp/uploads/uploads/files/guideline/1372913643_1.pdf. 
  25. ^ a b Garner SE, Eady EA, Popescu C, Newton J, Li WA. (2003-1-20). “Minocycline for acne vulgaris: efficacy and safety.”. The Cochrane database of systematic reviews. (1): CD002086. doi:10.1002/14651858.cd002086. PMID 12535427. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.cd002086/full. 
  26. ^ Garner SE, Eady A, Bennett C, Newton JN, Thomas K, Popescu CM. (2012-8-15). “Minocycline for acne vulgaris: efficacy and safety.”. The Cochrane database of systematic reviews. (8): CD002086. doi:10.1002/14651858.cd002086.pub2. PMID 22895927. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.cd002086.pub2/full. 
  27. ^ Arielle R. Nagler, MD, Emily C. Milam, AB, Seth J. Orlow, MD, PhD. (2016-2). “The use of oral antibiotics before isotretinoin therapy in patients with acne.”. Journal of the American Academy of Dermatology. 74 (2): 273-279. doi:10.1016/j.jaad.2015.09.046. PMID 26525749. http://www.jaad.org/article/S0190-9622(15)02254-9/abstract. 
  28. ^ Yu R, Zheng L, Cui Y, Zhang H, Ye H. (2016-4). “Doxycycline exerted neuroprotective activity by enhancing the activation of neuropeptide GPCR PAC1.”. Neuropharmacology. 103: 1-15. doi:10.1016/j.neuropharm.2015.11.032. PMID 26700245. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028390815301969. 
  29. ^ K Kobayashi, S Imagama, T Ohgomori, K Hirano, K Uchimura, K Sakamoto, A Hirakawa, H Takeuchi, A Suzumura, N Ishiguro and K Kadomatsu. (2013-3-7). “Minocycline selectively inhibits M1 polarization of microglia.”. Cell Death and Disease. 4: e525. doi:10.1038/cddis.2013.54. PMC 3613832. PMID 23470532. http://www.nature.com/cddis/journal/v4/n3/full/cddis201354a.html. 
  30. ^ Zhan Y, Paolicelli RC, Sforazzini F, Weinhard L, Bolasco G, Pagani F, Vyssotski AL, Bifone A, Gozzi A, Ragozzino D, Gross CT. (2014-1-2). “Deficient neuron-microglia signaling results in impaired functional brain connectivity and social behavior.”. Nature Neuroscience. 17 (3): 400-406. doi:10.1038/nn.3641. PMID 24487234. https://www.natureasia.com/ja-jp/research/highlight/9071. 
  31. ^ ミノサイクリン(minocycline)が意志決定に及ぼす影響に関する社会心理学的研究”. 大学病院医療情報ネットワーク研究センター. 九州大学大学院 (2011年6月29日). 2016年2月22日閲覧。
  32. ^ ミノサイクリン(minocycline)が意志決定に及ぼす影響を探るプラセボ二重盲検化ランダム化並行群間比較試験”. 大学病院医療情報ネットワーク研究センター. 九州大学大学院 (2011年6月29日). 2016年2月22日閲覧。
  33. ^ Takahiro A. Kato, Motoki Watabe, Sho Tsuboi, Katsuhiko Ishikawa, Kazuhide Hashiya, Akira Monji, Hideo Utsumi, and Shigenobu Kanba (2012-7-13). “Minocycline Modulates Human Social Decision-Making: Possible Impact of Microglia on Personality-Oriented Social Behaviors”. PLoS One. 7 (7): e40461.. doi:10.1371/journal.pone.0040461. PMC 3396661. PMID 22808165. http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0040461. 
  34. ^ Kathryn M. Lenz, Bridget M. Nugent, Rachana Haliyur, and Margaret M. McCarthy (2013-2-13). “Microglia are essential to masculinization of brain and behavior”. The Journal of Neuroscience. 33 (7): 2761-2772. doi:10.1523/jneurosci.1268-12.2013. PMC 3727162. http://www.jneurosci.org/content/33/7/2761. 
  35. ^ AM-251英語版カンナビノイド1受容体英語版アンタゴニスト
  36. ^ AM-630英語版カンナビノイド1受容体英語版パーシャルアゴニスト英語版カンナビノイド2受容体英語版インバースアゴニスト英語版
  37. ^ Lopez-Rodriguez AB, Siopi E, Finn DP, Marchand-Leroux C, Garcia-Segura LM, Jafarian-Tehrani M, Viveros MP. (2013-8-19). “CB1 and CB2 cannabinoid receptor antagonists prevent minocycline-induced neuroprotection following traumatic brain injury in mice.”. Cerebral Cortex January. 25 (1): 35-45. doi:10.1093/cercor/bht202. PMID 23960212. https://cercor.oxfordjournals.org/content/25/1/35. 
  38. ^ JWH-133英語版カンナビノイド2受容体英語版アゴニスト
  39. ^ Tang J, Chen Q, Guo J, Yang L, Tao Y, Li L, Miao H, Feng H, Chen Z, Zhu G. (2015-4-2). “Minocycline Attenuates Neonatal Germinal-Matrix-Hemorrhage-Induced Neuroinflammation and Brain Edema by Activating Cannabinoid Receptor 2.”. Molecular Neurobiology.: 1-14. doi:10.1007/s12035-015-9154-x. PMID 25833102. https://link.springer.com/article/10.1007/s12035-015-9154-x. 
  40. ^ Hanlon LA, Huh JW, Raghupathi R. (2016-1-29). “Minocycline Transiently Reduces Microglia/Macrophage Activation but Exacerbates Cognitive Deficits Following Repetitive Traumatic Brain Injury in the Neonatal Rat.”. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology.. doi:10.1093/jnen/nlv021. PMID 26825312. https://jnen.oxfordjournals.org/content/75/3/214. 
  41. ^ 47NEWS 医療新世紀 からだ・こころナビ 「覚せい剤による障害改善 抗生剤ミノサイクリンで」 2010-12-14
  42. ^ Sharma R, Jayoussi GA, Tyrer HE, Gamble J, Hayward L, Guimaraes AF, Davies J, Waterhouse D, Cook DA, Myhill LJ, Clare RH, Cassidy A, Steven A, Johnston KL, Ford L, Turner JD, Ward SA, Taylor MJ. (2016-4-21). “Minocycline as a re-purposed anti-Wolbachia macrofilaricide: superiority compared with doxycycline regimens in a murine infection model of human lymphatic filariasis.”. Scientific reports. 6: 23458. doi:10.1038/srep23458. PMC 4800446. PMID 26996237. http://www.nature.com/articles/srep23458. 
  43. ^ 侵害受容性・炎症性疼痛および神経障害性疼痛患者に対するミノサイクリンの鎮痛効果に関するOpen label探索試験
  44. ^ Lisiecka DM, Suckling J, Barnes TR, Chaudhry IB, Dazzan P, Husain N, Jones PB, Joyce EM, Lawrie SM, Upthegrove R, Deakin B. (2015-3-2). “The benefit of minocycline on negative symptoms in early-phase psychosis in addition to standard care - extent and mechanism (BeneMin): study protocol for a randomised controlled trial.”. Trials. 16 (1): 71. doi:10.1186/s13063-015-0580-x. PMC 4351843. PMID 25886254. http://www.trialsjournal.com/content/16/1/71/prepub. 
  45. ^ Michael Maes, Melanie Ashton, Lesley Berk, Buranee Kanchanatawan, Atapol Sughondhabirom, Sookjareon Tangwongchai, Chee Ng, Nathan Dowling, Gin S. Malhi, MIchael Berk. (2014-12-26). “Protocol and Rationale-The Efficacy of Minocycline as an Adjunctive Treatment for Major Depressive Disorder: A Double Blind, Randomised, Placebo Controlled Trial.”. Clin Psychopharmacol Neurosci. 12 (3): 180-188. doi:10.9758/cpn.2014.12.3.180. PMC 4293162. PMID 25598820. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=4293162. 
  46. ^ Search of: minocycline - List Results - ClinicalTrials.gov”. ClinicalTrials.gov. United States National Institutes of Health. 2016年2月24日閲覧。
  47. ^ Oya K, Kishi T, Iwata N. (2014-9-4). “Efficacy and tolerability of minocycline augmentation therapy in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.”. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. 29 (5): 483-491. doi:10.1002/hup.2426. PMID 25087702. 
  48. ^ “Preliminary Study Shows Creatine and Minocycline May Warrant Further Study In Parkinson’s Disease” (プレスリリース), National Institute of Health, (2006年2月23日), http://www.nih.gov/news/pr/feb2006/ninds-23.htm 
  49. ^ Chen M, Ona VO, Li M, Ferrante RJ, Fink KB, Zhu S, Bian J, Guo L, Farrell LA, Hersch SM, Hobbs W, Vonsattel JP, Cha JH, Friedlander RM (2000). “Minocycline inhibits caspase-1 and caspase-3 expression and delays mortality in a transgenic mouse model of Huntington disease”. Nat Med 6 (7): 797–801. doi:10.1038/80538. PMID 10888929. 
  50. ^ Tikka TM, Koistinaho JE (Jun 15, 2001). “Minocycline provides neuroprotection against N-methyl-D-aspartate neurotoxicity by inhibiting microglia”. J Immunol 166 (12): 7527–33. PMID 11390507. http://www.jimmunol.org/cgi/content/full/166/12/7527. 
  51. ^ Nirmalananthan N, Greensmith L (2005). “Amyotrophic lateral sclerosis: recent advances and future therapies”. Curr. Opin. Neurol. 18 (6): 712–9. doi:10.1097/01.wco.0000187248.21103.c5. PMID 16280684. 
  52. ^ Song Y, Wei EQ, Zhang WP, Zhang L, Liu JR, Chen Z (2004). “Minocycline protects PC12 cells from ischemic-like injury and inhibits 5-lipoxygenase activation”. Neuroreport 15 (14): 2181–4. doi:10.1097/00001756-200410050-00007. PMID 15371729. 
  53. ^ Uz T, Pesold C, Longone P, Manev H (Apr 1, 1998). “Aging-associated up-regulation of neuronal 5-lipoxygenase expression: putative role in neuronal vulnerability”. Faseb J 12 (6): 439–49. PMID 9535216. http://www.fasebj.org/cgi/content/full/12/6/439. 
  54. ^ Giuliani F, Hader W, Yong VW (2005). “Minocycline attenuates T cell and microglia activity to impair cytokine production in T cell-microglia interaction”. J. Leukoc. Biol. 78 (1): 135–43. doi:10.1189/jlb.0804477. PMID 15817702. 
  55. ^ a b Maier K, Merkler D, Gerber J, Taheri N, Kuhnert AV, Williams SK, Neusch C, Bähr M, Diem R (2007). “Multiple neuroprotective mechanisms of minocycline in autoimmune CNS inflammation”. Neurobiol. Dis. 25 (3): 514–25. doi:10.1016/j.nbd.2006.10.022. PMID 17239606. 
  56. ^ Zabad RK, Metz LM, Todoruk TR, Zhang Y, Mitchell JR, Yeung M, Patry DG, Bell RB, Yong VW (2007). “The clinical response to minocycline in multiple sclerosis is accompanied by beneficial immune changes: a pilot study”. Mult. Scler. 13 (4): 517–26. doi:10.1177/1352458506070319. PMID 17463074. 
  57. ^ Zemke D, Majid A (2004). “The potential of minocycline for neuroprotection in human neurologic disease”. Clinical neuropharmacology 27 (6): 293–8. doi:10.1097/01.wnf.0000150867.98887.3e. PMID 15613934. 
  58. ^ Popovic N, Schubart A, Goetz BD, Zhang SC, Linington C, Duncan ID (2002). “Inhibition of autoimmune encephalomyelitis by a tetracycline”. Ann. Neurol. 51 (2): 215–23. doi:10.1002/ana.10092. PMID 11835378. 
  59. ^ Lampl Y, Boaz M, Gilad R, et al. (2007). “Minocycline treatment in acute stroke: an open-label, evaluator-blinded study”. Neurology 69 (14): 1404–10. doi:10.1212/01.wnl.0000277487.04281.db. PMID 17909152. 
  60. ^ Vay SU, Blaschke S, Klein R, Fink GR, Schroeter M, Rueger MA. (February 2016). “Minocycline mitigates the gliogenic effects of proinflammatory cytokines on neural stem cells.”. J Neurosci Res. 94 (2): 149-160. doi:10.1002/jnr.23686.epub. PMID 26525774. 
  61. ^ NCT00004772(ClinicalTrials.gov 2005-6-23)
  62. ^ Gordon PH, Moore DH, Miller RG, Florence JM, Verheijde JL, Doorish C, Hilton JF, Spitalny GM, MacArthur RB, Mitsumoto H, Neville HE, Boylan K, Mozaffar T, Belsh JM, Ravits J, Bedlack RS, Graves MC, McCluskey LF, Barohn RJ, Tandan R; Western ALS Study Group. (2007-11-1). “Efficacy of minocycline in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a phase III randomised trial.”. The Lancet Neurology. 6 (12): 1045-1053. doi:10.1016/s1474-4422(07)70270-3. PMID 17980667. http://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(07)70270-3/. 
  63. ^ Mehmet Sofuoglu, Marc Mooney, Thomas Kosten, Andrew Waters, Kenji Hashimoto. (2010-9-14). “Minocycline attenuates subjective-rewarding effects of dextroamphetamine in humans.”. Psychopharmacology (Berl). 213 (1): 61-68. doi:10.1007/s00213-010-2014-5. PMC 3014439. PMID 20838775. https://link.springer.com/article/10.1007/s00213-010-2014-5. 
  64. ^ Van Den Bosch L, Tilkin P, Lemmens G, Robberecht W. (6 2002). “Minocycline delays disease onset and mortality in a transgenic model of ALS.”. Neuroreport. 13 (8): 1067–1070. PMID 12060810. 
  65. ^ Kriz J, Nguyen MD, Julien JP. (8 2002). Minocycline slows disease progression in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis.. 10. pp. 268–278. PMID 12270689. 
  66. ^ Zhang W, Narayanan M, Friedlander RM. (2 2003). “Additive neuroprotective effects of minocycline with creatine in a mouse model of ALS.”. Ann Neurol. 53 (2): 267–270. PMID 12557297. 
  67. ^ Gámez J. (10 2008). “[Minocycline for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis: neuroprotector or neurotoxin? Reflections on another failure of translational medicine].”. Neurologia. 23 (8): 484–493. PMID 18802797. 
  68. ^ Tikka T, Fiebich BL, Goldsteins G, Keinanen R, Koistinaho J. (2001-4-15). “Minocycline, a tetracycline derivative, is neuroprotective against excitotoxicity by inhibiting activation and proliferation of microglia.”. J Neurosci. 21 (8): 2580-2588. PMID 11306611. 
  69. ^ Tikka TM, Koistinaho JE. (2001-6-15). “Minocycline provides neuroprotection against N-methyl-D-aspartate neurotoxicity by inhibiting microglia.”. J Neurosci. 166 (12): 7527-7533. doi:10.4049/jimmunol.166.12.7527. PMID 11390507. 
  70. ^ Yáñez M, Matías-Guiu J, Arranz-Tagarro JA, Galán L, Viña D, Gómez-Pinedo U, Vela A, Guerrero A, Martínez-Vila E, García AG. (Dec 2013). “The neuroprotection exerted by memantine, minocycline and lithium, against neurotoxicity of CSF from patients with amyotrophic lateral sclerosis, is antagonized by riluzole.”. Neurodegener Dis. 13 (2-3): 171-179. doi:10.1159/000357281. PMID 24356417. 
  71. ^ Milane A, Tortolano L, Fernandez C, Bensimon G, Meininger V, Farinotti R. (2009). “Brain and plasma riluzole pharmacokinetics: effect of minocycline combination.”. J Pharm Pharm Sci. 12 (2): 209-217. PMID 19732498. 

外部リンク[編集]