ミノサイクリン

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ミノサイクリン塩酸塩
Minocycline Hydrochloride
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特性
化学式 C23H28ClN3O7
モル質量 493.94 g mol−1(塩酸塩)
外観 黄色の結晶性の粉末
融点

210〜216°C (分解点)

への溶解度 3.07 mg/mL
log POW 1.48 (pH6.6B)
苦い
吸光度 約315
薬理学
生物学的利用能 95〜100%
投与経路 経口静注外用
代謝 主に肝臓
(CYP: 2A6, 2C9, 2E1, 3A4)
消失半減期 11〜22時間
血漿タンパク結合 55〜76%
排泄 主に糞便排泄、一部排泄
法的状況 Prescription Only (S4)(AU)


-only(US)

法的分類 処方箋医薬品(JP)
胎児危険度分類 D(AU) D(US)
危険性
EU分類 刺激性 Xi
主な危険性 生殖毒性(区分2)
標的臓器/全身毒性(単回暴露)
(区分3)
経口摂取での危険性 有害の恐れ(区分5)
呼吸器への危険性 刺激の恐れ
への危険性 強い刺激(区分2A)
皮膚への危険性 刺激(区分2)
Rフレーズ R36 R37 R38 R62 R63 R64
Sフレーズ S22 S24 S25 S36 S37 S39 S45
半数致死量 LD50 2,380 mg/kg (ラット/経口
1,700 mg/kg (ラット/皮下
331 mg/kg (ラット/腹腔内
3,600 mg/kg (マウス/経口)
2,290 mg/kg (マウス/皮下)
299 mg/kg (マウス/腹腔内)
識別情報
略称 MINO
CAS登録番号 13614-98-7
PubChem 54685925
日化辞番号 J280.738F
国連/北米番号 0020414E5U
DrugBank DB01017
KEGG D00850
ChEBI CHEBI:6940
RTECS番号 QI7630500
ATC分類 J01AA08,A01AB23 (WHO)
バイルシュタイン 4836328
Gmelin参照 3077644
出典
PubChem
特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。
ミノサイクリン内服カプセル
ミノマイシン注射液


ミノサイクリン塩酸塩: Minocycline Hydrochloride, : MINO)は、広域スペクトル性のテトラサイクリン系抗生物質であり、静菌性の抗生物質に分類される。テトラサイクリン系としては脂溶性が高く、組織移行性が良好で生体内半減期も長い。経口摂取時の生物学的利用能が100%に近い。投与日数制限は設けられていない[1][2]。動物用医薬品としても使用される。ミクログリアの活性化を抑制する薬剤として知られる。しかし、ミクログリアを著しく増加させる[3]。ミノサイクリンが脳の発達や神経回路形成に影響することを、生きた動物の脳で直接観察し実証された[4][5]統合失調症の研究で注目されている薬剤である[6]。神経保護や鎮痛作用はエンドカンナビノイドシステム (ECSが関与することが実証された[7][8][9]

ミノサイクリンは天然に存在する抗生物質ではなく、米国のレダリー研究所 (Lederle Laboratoriesによって1966年に天然テトラサイクリンから半合成された[10]。レダリー研究所は、後にワイス (Wyethと合併し、2009年にファイザー (Pfizerに買収された。

特徴[編集]

合成法[編集]

ミノサイクリン塩酸塩は、6-デオキシテトラサイクリン (6-deoxytetracycline半合成することで得られる[2]。6-デオキシテトラサイクリンは、全合成によって生成することもできる[11]

抗菌作用[編集]

主に皮膚感染症ライム病の治療に使用され、テトラサイクリン系抗生物質の中でも第一選択となることが多い。これはドキシサイクリンと並び生体内半減期が長いため、1日の服薬回数が少なくて済むことと、テトラサイクリン系抗生物質に対する耐性菌にも効果が期待できるためである。β-ラクタム系耐性菌に有効な場合があり、β-ラクタム耐性アシネトバクターによる疾患や、一部のMRSA感染症の治療に使用されることもある。髄膜炎菌への活性も有するなど、他のテトラサイクリン系よりも幅広い抗菌スペクトルであるが、予防投与は副作用(目眩光線過敏)の問題と耐性のつきやすさのために現在は推奨されていない。

動物のリボソーム80Sには作用せず、細菌のリボソーム70Sに特異的に作用すると報告されている[2]細菌リボソーム30Sサブユニットに特異的に作用することから、選択毒性を有すると報告されている[12]

適応[編集]

妊娠中や妊娠の可能性がある場合は他のテトラサイクリン系と同様に選択されない。小児に対しては第一選択とならない。特に8歳未満の小児において歯牙の着色やエナメル質形成不全、また、一過性の骨発育不全などを起こす可能性があるためである。しかし耐性などの問題で本剤以外に選択肢がない場合は例外となりうる。

適応菌種[編集]

ミノサイクリンに感受性のあるブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌腸球菌属、淋菌炭疽菌大腸菌赤痢菌シトロバクター属、クレブシエラ属(肺炎桿菌を含む)、エンテロバクター属、緑膿菌梅毒トレポネーマ、リケッチア属、クラミジア属、マイコプラズマアメーバ性赤痢炭疽症コレラ淋病ペニシリンが投与できない場合)、融合性細網状乳頭腫症グジュロー・カートイド症候群)、ライム病腺ペスト歯周病肺炎など呼吸器疾患ロッキー山紅斑熱梅毒尿路感染症直腸感染症、ある種の微生物感染による子宮頚部の症状、精神刺激薬精神病[要出典]など。

主な適応症[編集]

皮膚/骨格系
呼吸器系
泌尿器系/生殖器系
消化器系/腹腔内臓器
感覚系器官
歯科領域
全身性感染症

感染症以外[編集]

アメリカ合衆国ではリウマチ学会のガイドラインに記載され疾患修飾性抗リウマチ薬として使用されている[13]エイズ患者のトキソプラズマ症に対する 土壇場治療薬としても使用されている。酒さ(丘疹膿疱性酒さ)への有効性を示した低品質なエビデンスがある[14]

主な副作用[編集]

アレルギーアナフィラキシー結節性多発動脈炎(PAN)、顕微鏡的多発血管炎(MPA)、自己免疫性肝炎、重篤な肝機能障害、中毒性表皮壊死融解症(TEN)、皮膚粘膜眼症候群(SJS)、薬剤誘発性エリテマトーデス(SLE)、紅皮症(剥脱性皮膚炎)光線過敏症、血液障害[15]。また、急性熱性好中球性皮膚症 (Sweet's病[12]や、発癌性[1][16]の報告もある。

アナフィラキシーではない死亡例も報告されている[17][注 1][18][19][20][21][22][23][24][25][26]

肝障害、腎障害、食道通過障害を有していると副作用が強く出る[15]。経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者では、ビタミンK欠乏症状があらわれることがある[15]。また、他のテトラサイクリン系よりも頻繁に深刻な有害事象が報告されている。頭蓋内圧亢進肝障害自己免疫疾患好酸球増加症候群がミノサイクリンで多かった[27]。テトラサイクリン系の有害事象報告は「ミノサイクリン > ドキシサイクリン > テトラサイクリン」の順で頻繁かつ深刻であった[28]。非免疫性の甲状腺機能障害[29]耳鳴り目眩運動障害といった内耳前庭障害は女性に起きやすく(50〜70%)、発症率がかなり高く不快なため女性患者に投与されることは滅多にない[30]

他のテトラサイクリン系よりも高い頻度で突発性頭蓋内圧亢進を引き起こす可能性があり、頭痛、視野の揺らぎ、目眩、嘔吐混乱も起こりうる[31]。長期使用では、皮膚への青灰色の着色が認められる[32]

アメリカ食品医薬品局(FDA)の見解[編集]

2008年〜2009年にアメリカ食品医薬品局 (FDAの有害事象報告制度 (AERSから、潜在的な安全性の問題を特定したと公表があり調査中であるが、服薬の中止を意味するものではない。ミノサイクリン使用と甲状腺疾患小児自己免疫疾患DRESS症候群英語版が関連を示した[33][34]

精子形成異常、発癌性などが米国の添付文書には記載され、男女共に妊娠を希望している場合には使用できない。ヒトへの限られた研究では、精子形成に有害であることが示唆された。動物研究では、甲状腺腫甲状腺癌が有意に増加した[注 2][35]

コクラン・レビュー[編集]

コクラン・レビュー[36][37]は、紅斑性狼瘡 (LE様症候群 (DILEのリスクが「10万処方あたり約53症例」と報告し、それは「ざ瘡のためにミノサイクリンで治療した患者は、テトラサイクリン系や治療をしなかった人々よりも、狼瘡様の自己免疫症候群を発症するリスクが有意に高い」[注 3]と結論づけた[38]

  • 薬剤誘発性ループス
    • 尋常性ざ瘡のために長期間使用し、中断したところ関節痛を伴う薬剤誘発性ループス(DIL)を発症したとの報告がある。血液検査所見は、ミノサイクリン中断から約4ヶ月後に陰性化した[注 4][39]
  • 中枢神経系(頭蓋内圧亢進症、前庭障害、離人症、興奮、混乱など)

服用[編集]

吸収(制酸剤、鉄剤、乳製品)

アルミニウムカルシウムマグネシウムを含有している制酸剤、または含有製剤によって損なわれる[35]が、乳製品を含む食事と同時にミノサイクリンを摂取しても、吸収の程度と時間は、絶食条件下との差は認められなかった[35]

にきび治療薬として[編集]

カプセル剤ざ瘡(にきび)への有効性が示されているものの[1]、適応承認されておらず[12]公知申請55年通知に該当していない為[41]適応外使用となる。レセプト表在性皮膚感染症でなければ保険適用されない[42][43]。ざ瘡への適応を有しているクリンダマイシン外用との同時処方は混合診療に該当する[44]

日本皮膚科学会の見解[編集]

2008年
  • 尋常性ざ瘡治療ガイドライン2008[45]
27件のランダム化比較試験 (RCTシステマティック・レビューした文献を根拠として、ミノサイクリン内服を「推奨度 A」で強く推奨していた。このシステマティック・レビュー[36]では、テトラサイクリンドキシサイクリン、クリンダマイシン外用、エリスロマイシン外用、イソトレチノインが比較されていた。長期の継続使用におけるエビデンスは存在せず、皮膚粘膜や歯牙への色素沈着には留意が必要である[45]
2016年
  • 尋常性ざ瘡治療ガイドライン2016[46]
新たに12件を追加した39件のRCTをもとにしたシステマティック・レビュー[37]において「推奨されている」とした。有効性が同等とされるドキシサイクリンと比較し、目眩や色素沈着などの副作用の頻度が高く、自己免疫疾患薬剤性過敏症症候群(DIHS)[注 5]などの重篤な副作用があることから、委員会の意見としてドキシサイクリンは「推奨度 A」で強く推奨、ミノサイクリンは「推奨度 A*」で推奨されている。また、1970年の文献[47]を参考に、ドキシサイクリン50mgとミノサイクリン100mgの同等性が示されているとした[46]

コクラン・レビュー[編集]

2003年
このレビューで集められた研究レポートは、小規模かつ低品質であった。尋常性ざ瘡への有効性が示されたものの、他のテトラサイクリン系抗生物質より優れていると結論付けたのは、深刻な方法論的問題を有していた2つの研究だけであった。また有害事象の発生率は、研究間で変動が大きく同定できなかった。他の治療に抵抗を示す、耐性にきびに推奨できる証拠はなかった。結論として、中等症の尋常性ざ瘡に有効である可能性が高いが、価格と安全性を考慮すると治療の第一選択とするには証拠がなく、また適切な使用量についても同様に推奨することができなかった[36]
2012年
上記2003年のコクラン・レビューは2012年に改定された。12件の新しいRCTが追加されたが結論は同様であった。中等症、および中等症から重症の尋常性ざ瘡に有効ではあるが、他の治療よりも明確な優位性(advantage)を示す証拠はなかった。自己免疫反応の危険性は使用期間に比例しており、また高価な徐放剤が、一般的なミノサイクリン製剤よりも安全であるという裏付けはなかった。他のテトラサイクリン系と比較して安全性に懸念が残った[37]

イギリス[編集]

2012年
ミノサイクリンの ”ベネフィット/リスク比” は、明らかにドキシサイクリンよりも低かった。もはや炎症皮膚疾患やざ瘡への第一選択肢と考えてはならない[27]
2013年
ミノサイクリンの処方箋が年間10万以上も発行されており、副作用を考慮すると更なる注意喚起が必要であるとの見解を示した[38]
2015年
コクラン・レビュー[37]において、ざ瘡治療の第一選択肢としてミノサイクリンの使用を正当化するエビデンスは認められなかった。他の一般的なざ瘡治療(他のテトラサイクリン系を含む)よりも効果的であったというエビデンスはなかった。ドキシサイクリンよりも重篤な有害作用と関連していた。全身性エリテマトーデス (SLE様の症候群や自己免疫性肝炎などの自己免疫疾患は、使用期間と強い関連があった。他のテトラサイクリン系とは異なり、ミノサイクリンは紅斑性狼瘡 (LEと関連していた。ミノサイクリンの徐放製剤が標準製剤よりも安全であることを示すエビデンスはなかった[48]

アメリカ[編集]

米国におけるざ瘡治療用ミノサイクリン
体重 1日用量 体重1kgあたりの用量 名称
045〜049 kg 045 mg 0.92〜1.00 mg/kg Minocycline ER [注 6]
050〜059 kg 055 mg 0.93〜1.10 mg/kg Solodyn [注 7]
060〜071 kg 065 mg 0.92〜1.08 mg/kg Solodyn
072〜084 kg 080 mg 0.95〜1.11 mg/kg Solodyn
085〜096 kg 090 mg 0.94〜1.06 mg/kg Minocycline ER
097〜110 kg 105 mg 0.95〜1.08 mg/kg Solodyn
111〜125 kg 115 mg 0.92〜1.04 mg/kg Solodyn
126〜136 kg 135 mg 0.99〜1.07 mg/kg Minocycline ER
12週間以上の使用は安全性が確立されていない[35]
2016年
以前のガイドラインではアクネ菌 (P.acnesの削減にドキシサイクリンよりも優れたミノサイクリンを推奨していた。しかし、最近のコクラン・レビューではミノサイクリンは有効ではあるものの、他のにきび治療薬より優れていないことが判明している。ミノサイクリンは1mg/kg用量の徐放剤が最も安全であると示されているが、有効性については用量依存性が認められなかった[49]
イソトレチノイン治療前の抗生物質内服の平均期間は331.3日、1年以上のケースは33.6%であった。抗生物質内服の第一選択肢としてミノサイクリンが44.4%、ドキシサイクリンが40.5%、アジスロマイシンが3.2%。第二選択肢はアジスロマイシンが20.3%。ドキシサイクリン使用者の80%が次にミノサイクリンを使用したと考えられる[50]
  • 徐放剤 (1mg/kg)
放出調整を施した1mg/kg製剤Solodynの添付文書には「非炎症性病変に対して改善または悪化に影響しない」と記載されている[35]。また、Solodynの2mg/kg剤と3mg/kg剤の臨床試験では有効性が認められず、有害事象の前庭障害と関連があった[51]

中枢神経への影響[編集]

ミノサイクリンは小膠細胞 (Microgliaの活性化を抑制する薬剤として知られている。最近の研究では、神経細胞を死滅させ、小膠細胞を増加させることが示唆された[52]

マウスに対する動物実験では、自発運動の抑制が認められた[1]。ラットに対する動物実験では、一過性の自発運動の亢進が認められた[1]。また、ウサギに対する動物実験では、脳波に明らかな抑制波の出現が認められる[1]

意思決定への影響(パーソナリティ指向)[編集]

九州大学で行われた、成人男性(健常者)を対象とした臨床試験において、信頼ゲーム (Trust gameで強い状態不安が観察され、スコアが低い傾向であった。1日200mg(朝夕100mg)のミノサイクリン投与群における実験のスコアと、:TCI:STAIの尺度との間に相関を認めた[53][54][55]

睡眠への影響[編集]

健康な男子学生での実験では、ミノサイクリン(200mg)単回投与で徐波睡眠 (Slow-wave sleepが明らかに減少し、偽薬に変更後2回の夜も持続した。レム睡眠 (Rapid eye movement sleepは全ての夜で減少しなかった[56]

精神刺激薬精神病の治療[編集]

小学生の頃から覚醒剤を使用していた17歳の覚醒剤精神病患者(女性)が、抗精神病薬などの複数の薬剤で数カ月治療を続けたが目立った効果がなく、ミノサイクリン100mg/日(朝夕2回)を追加したところ大幅な改善が見られ、副作用もなかったとのことである[57]。同大学によるサルの実験で、覚醒剤によるドーパミントランスポーター(DAT)の減少を抑える効果がPET画像で示された[58][59]

適応拡大の為の研究活動[編集]

治療抵抗性高血圧症[編集]

ミノサイクリンは著しい血圧降下作用を有する。治療抵抗性高血圧症への有効性を示し、有望な治療薬であると示された[60]

統合失調症[編集]

PANSS総合スコアを改善。2014年6月までの「PubMedPsycINFO英語版Google ScholarCochrane Library databases」のランダム化比較試験 (RCTメタ解析した結果では、:PANSS陰性症状スコア(SMD=-0.86)と総合スコア(SMD=-0.70)が改善し、副作用の錐体外路症状スコア(SMD=−0.32)がプラセボよりも低く、忍容性が良好であった。陽性症状スコア(SMD=-0.26)と抑うつスコア(SMD=−0.28)はプラセボと有意差がなかった[61]

神経障害性疼痛[編集]

東京大学医学部附属病院でミノサイクリンの鎮痛効果を検証する第III相の臨床試験が行われている[62]

抗炎症作用と神経保護作用[編集]

近年の研究結果では、ミノサイクリンが、神経変性疾患、とくに多発性硬化症関節リウマチ筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病パーキンソン病[63]といった一連の神経変性疾患に対して、神経保護 (Neuroprotectionと抗炎症作用を示しうることが報告された[64][65][66]。また、脳の老化に関係している炎症酵素のアラキドン酸-5-リポキシゲナーゼ阻害作用[67][68]がかかわっている可能性があり、アルツハイマー症患者への適用が研究されている[69]

サイトカイン抑制[編集]

抗炎症薬としては、ミノサイクリンは、炎症を起こす前のサイトカインの出力を抑制することによって腫瘍壊死因子 (TNF-α) のはたらきを減弱させ、これにより細胞のアポトーシスを阻害する。この効果は、活性化T細胞と小膠細胞へミノサイクリンが直接作用することによってもたらされ、その結果、T細胞の小膠細胞との連絡能力を減衰させ、T細胞-小膠細胞シグナル伝達によるサイトカインの産生を減少させる[70]。ミノサイクリンは、NF-κB核内転写を阻害することにより、小膠細胞の活性化も抑制する。ミノサイクリンの神経保護は、その抗炎症能とは無関係に機能すると考えられている[71]。炎症性サイトカイン誘発の神経幹細胞に対する神経膠腫遺伝子効果を軽減する[72]

脳卒中[編集]

2007年の研究では脳虚血発作を起こしてから24時間以内に200mgのミノサイクリンを5日間にわたり服用した患者では、プラセボを服用した患者と比較して、脳機能と発作の激しさが3か月以上にわたって改善されるという結果が出たと報告された[73]

脚注[編集]

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注釈[編集]

  1. ^ 一般的にアナフィラキシーは摂取直後に容体悪化のピークとなる。海外で報告されたケースは摂取後10時間以上経ってからの死亡であった。このケースではチアノーゼ呼吸困難が認められた。それは動物への毒性試験で観察された死因と一致している。
  2. ^ ラット経口投与(200mg/kg/日)
  3. ^ ミノサイクリン以外のテトラサイクリン系は「8.8症例/10万人/年」の割合で紅斑性狼瘡が認められている。
  4. ^ 日本ではミノサイクリン誘発性ループスの報告は少ない。この症例は、ミノサイクリン誘発性ループスを考慮することの重要性を強調した。
  5. ^ 好酸球増加症DRESS症候群 (DRESS syndrome
  6. ^ Minocycline ERはジェネリック品(後発品)である。
  7. ^ Solodynはブランド品(先発品)である。

出典[編集]

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参考文献[編集]

関連項目[編集]

外部リンク[編集]