ミューズ細胞

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多能性のミューズ幹細胞のクラスター

ミューズ細胞(ミューズさいぼう、: Muse cell; Multi-lineage differentiating Stress Enduring cell)は、東北大学の出澤真理らの研究チームにより発見された臓器の結合組織、骨髄、末梢血などに存在する未分化細胞の一種であり、非腫瘍形成性の多能性成体幹細胞である[1]骨髄真皮脂肪組織のような間葉系幹細胞、ならびに商用的に入手可能な間葉細胞(ヒトの線維芽細胞および骨髄)に存在する[2]。ミューズ細胞は自発的またはサイトカインの誘導により、単一の細胞から三胚葉すべての細胞に分化することができる。ミューズ細胞はin vivoでホスト環境に移植されたとき奇形腫形成をしない。これは、テロメラーゼ活性が低いことによって部分的に説明され、生体に投与したときの腫瘍形成の危険が低いことを意味する。

由来[編集]

ミューズ細胞は様々な臓器にあるが、代表的には骨髄穿刺により採集することができる[2]。また、皮膚生検から得られる線維芽細胞[3]脂肪吸引により得られる脂肪組織[4]からも得られる。ミューズ細胞は市販されている間葉系細胞からも単離できる[要出典]。いずれも発生学的な起源の詳細は研究途上にある[1]

特徴[編集]

基本的な特徴[編集]

  • ストレス耐性の幹細胞として発見された。[2]
  • 三胚葉から発生するのすべての各種細胞を生成できるミューズ細胞は、自己複製能力を有する。
  • 非腫瘍形成性でありテロメラーゼ活性が低い。
  • 静脈投与によって傷害臓器に集積・生着し、自発的に組織を構成する細胞に分化することで組織修復を行う。点滴で再生治療が可能である。
  • 骨髄、真皮、脂肪組織並びに市販の線維芽細胞から得られる。
  • 骨髄移植の0.03%、間葉系幹細胞移植の〜1%に含まれている。
  • ヒト胚性幹細胞マーカーとしてよく知られているSSEA-3に対し陽性の細胞として単離することができる。
  • ミューズ細胞は、遺伝子導入などの人工的操作を用いずに、通常のヒト間葉系組織から得ることができる。
  • 免疫抑制効果、抗炎症効果、抗線維化効果を持つ。

生体中での分布[編集]

ミューズ細胞はサイトカインによる誘導や、遺伝子導入により作成されるものではない。、骨髄[2]、真皮[5]、および脂肪組織[4]などの間葉系組織に元から存在する多能性細胞である。骨髄においては単核細胞3,000個あたり一つの割合で存在する。間葉系組織の他にも、あらゆる臓器の結合組織や末梢血にも存在する。[5][6]

二重性[編集]

ミューズ細胞は結合組織中や接着培養などの接着性環境では間葉系細胞として振る舞うが、血中や浮遊培養などの懸濁状態とすると多能性が顕在化する。

懸濁状態でのES細胞胚様体様集塊の形成[編集]

細胞懸濁液においてミューズ細胞は増殖を開始し、懸濁状態でES細胞が形成する胚様体に酷似した集塊を形成する。ミューズ細胞集塊はアルカリホスファターゼNanogOct3/4Sox2、およびPAR4などの多能性マーカー陽性である。ミューズ細胞の特筆すべき特徴の一つは、懸濁状態で単独の細胞から細胞塊を形成できることである。単一のミューズ細胞由来の細胞塊がゼラチンコートされた培養皿上で自発的に三胚葉性の細胞を生成することが、ミューズ細胞の多能性の証拠のひとつである[7]

増殖速度[編集]

ミューズ細胞は接着環境においておよそ1.3日の倍加時間を持つ[3]。これはヒト線維芽細胞(約1日)とほぼ同程度かやや遅い。

マーカー[編集]

ミューズ細胞は未分化のヒトES細胞のマーカーとして知られるSSEA-3+で陽性を示す細胞として確認される[8]。また、CD105CD90およびCD29のような一般的な間葉系細胞マーカーに対しても陽性であり[2]、多能性と間葉幹細胞マーカーの二重陽性である。SSEA-3細胞選別による単離ではSSEA-3抗体を用いる。ミューズ細胞はCD34造血脂肪幹細胞マーカー、VSEL)、CD117(造血幹細胞マーカー)、Snai1とSlug(皮膚由来前駆体マーカー)、CD271とSox10(神経堤由来幹細胞マーカー)、NG2とCD146(血管周囲細胞)または、CD31ヴォン・ヴィレブランド因子内皮前駆マーカー)を発現しない。これは、ミューズ細胞がこれまでの幹細胞とは異なることを示している。

分化能[編集]

In vitro[編集]

ミューズ細胞は

  1. 外胚葉ネスチン、NeuroD, Musashiニューロフィラメント、MAP-2[5], メラノサイトマーカー (チロシナーゼ、MITF, gf100, TRP-1, DCT)[9] 陽性)
  2. 中胚葉ブラキウリ、Nkx2-5, smooth muscle actin, デスミン[2]オステオカルシン、oil red-(+) lipid droplet[5] 陽性)
  3. 内胚葉(GATA-6, α-fetoprotein, サイトケラチン-7[5]アルブミン陽性)

系の細胞に、自発的、ないしサイトカインによる誘導下で分化することができる。 土山ら[9]により、ヒト皮膚線維芽細胞由来ミューズ細胞がメラニン産生能を有するメラノサイトへと複数のサイトカインにより効率的に分化誘導されることが示され、これらの細胞は皮膚への移植後もメラニン産生能を維持した。

In vivo[編集]

ミューズ細胞は経血管的に投与されると損傷部位へのホーミング能を有し、微小環境に応じた組織特異的な細胞へと自発的に分化して組織再生を扶ける。これはヒトミューズ細胞を用いて、急性肝炎、筋変性、創傷[2]、または脊髄損傷[3]などのモデルで免疫不全マウスへの投与により示された。

非腫瘍形成性[編集]

低テロメラーゼ活性[編集]

ミューズ細胞は、腫瘍形成性の明らかな指標となるテロメラーゼ活性が低いことを特徴とする。HeLa細胞やヒト線維芽細胞由来のiPS細胞が高いテロメラーゼ活性を示す一方、ミューズ細胞は線維芽細胞のような体細胞と同程度の活性しか示さず、このことはミューズ細胞の低腫瘍形成性を示すものである[5]

多能性および細胞周期に係る遺伝子の発現[編集]

ミューズ細胞における多能性に関する遺伝子の発現様式はES細胞やiPS細胞とほぼ同一であるが、発現量はそれらに比べて非常に低い[5]。一方、ミューズ細胞における細胞周期や腫瘍形成に関わる遺伝子の発現は体細胞と同程度であり、それらの発現が非常に高いES細胞やiPS細胞と異なる[10]

マウス精巣への移植試験[編集]

ES細胞やiPS細胞と異なり、腫瘍形成性の一般的な試験である免疫不全マウスの精巣への移植試験において、移植後6ヶ月を経過しても奇形腫形成が見られなかった[2][11][12]

組織再生[編集]

ミューズ細胞は生体中で組織修復の機能を持つ。急性期創傷モデルの末梢血中に投与すると、ミューズ細胞は損傷部位に移行し、自発的に組織特異的な細胞へと分化して失われた細胞を補う。この現象はGFP標識されたヒトミューズ細胞を、急性肝炎、骨格筋変性、皮膚創傷[2]、および脊髄損傷[3]などの免疫不全マウスに投与することにより示された。投与されたミューズ細胞は各組織と結合して、各々、ヒトアルブミン、抗トリプシン肝細胞、ヒトディストロフィン発現細胞、サイトケラチン14発現細胞[2]、およびニューロフィラメント発現細胞[3]へと分化した。

ミューズ細胞はその単純さと効果から再生医療において大いに有用である。分化誘導や人による操作なしにミューズ細胞は末梢血中投与によって組織再生することができるため、臨床応用が期待されている[7]。各組織の再生に最適な条件については研究が必要である。

自己複製[編集]

ミューズ細胞はその増殖活性、多能性マーカー発現、および正常な核型を保ったまま自己複製することができる[3]

採集方法[編集]

ミューズ細胞はいくつかの異なる方法で得ることができる。

セルソーティング[編集]

SSEA-3陽性、ないしSSEA-3/CD105二重陽性を指標とすることにより、ミューズ細胞は組織ないし市販の培養細胞から単離することができる。組織から直接単離される場合はSSEA-3およびCD105を指標とする[13]が、培養間葉系細胞ではほぼすべての細胞がCD105を発現しているため、SSEA-3単独を指標とする。[要出典]

長時間トリプシン処理[編集]

移植実験のように大規模にミューズ細胞を使用する場合、細胞に極度のストレスを与えることによりミューズ細胞を富化することができる。この手法により得られた細胞群はミューズ富化細胞集団と呼ばれる[要出典]。ミューズ細胞の富化に最適な条件は、皮膚細胞には16時間、骨髄間葉系細胞には8時間のトリプシン処理である[要出典]

過酷細胞ストレス処理[編集]

ミューズ細胞は脂肪吸引により得られる組織を強いストレスにさらすことによって、ストレス耐性の高いミューズ細胞以外の細胞を死滅させることによっても得られる。得られる細胞群は高い比率でミューズ細胞を含んでおり、さらなるセルソーティングの必要がない。ストレス条件としては、コラゲナーゼでの長時間処理、低温、血清除去、および低酸素状態などがある。その後、分解組織を遠心分離し、沈降物をPBSに再分散後、赤血球溶血培地で培養する。この方法で得られたミューズ細胞は脂肪由来幹細胞と区別することができる[4]

その他の間葉系幹細胞との基本的な違い[編集]

間葉系幹細胞には数パーセントのミューズ細胞が含まれてはいるが、ミューズ細胞とミューズ細胞以外の間葉系幹細胞との間には大きな違いがある。SSEA-3によりミューズ細胞とその他の細胞に分別すると、以下の違いが見られる。

  • ミューズ細胞は浮遊培養で単一細胞から集塊を形成できるが、他の細胞にはできない。
  • ミューズ細胞以外の細胞では多能性マーカーの発現が非常に低い[2]
  • ミューズ細胞以外の細胞は末梢血中投与で傷害組織に生着せず、組織再生にも寄与できない。

培養におけるミューズ細胞の分化[編集]

様々なソースのミューズ細胞から多様な細胞への分化がみられる。

色素細胞(メラノサイト):[編集]

ヒト皮膚線維芽細胞由来のミューズ細胞から色素細胞の誘導が報告されている。Wnt3a, Stem cell factor, ET-3, basic fibroblast growth factor, linoleic acid, cholera toxin, L-ascorbic acid, 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate, insulin, transferrin, selenium, dexamethasoneを組み合わせたサイトカイン刺激によってミューズ細胞はL-DOPA反応性を持つ色素細胞に分化する。誘導された細胞はメラニン産生能を持ち、三次元培養皮膚に導入されても色素細胞のマーカーを発現する。一方、元となるヒト皮膚線維芽細胞からミューズ細胞を除去した非ミューズ細胞群に同様の誘導を行っても分化は見られない[9][14][15]

角化細胞:[編集]

ヒト脂肪組織由来ミューズ細胞はゼラチンコートされた培養皿上で培養すると自発的に分化し、その中に角化細胞が含まれる[[[:ファイル:///C:/Users/mdeza/Desktop/ Dezawa091317ー日本語.docx# ENREF 3|3]]]。またミューズ細胞にBMP-4やレチノイン酸を投与して誘導をかけると角化細胞に分化する[4][15][14]

神経細胞:[編集]

ヒト骨髄由来あるいは脂肪組織由来ミューズ細胞をゼラチンコートされた培養皿上で培養すると自発的に分化し、その中に神経系マーカーを発現する細胞が含まれる[2][5]。分化マーカーとその比率はnestin (1.9%)、 MAP-2 (3.8%)、GFAP (3.4%)、O4 (2.9%)である[[[:ファイル:///C:/Users/mdeza/Desktop/ Dezawa091317ー日本語.docx# ENREF 7|7]]]。またbasic fibroblast growth factor、forskolin、ciliary neurotrophic factorの存在下ではMAP-2陽性や GFAP陽性細胞に分化する[5]

肝細胞:[編集]

ヒト骨髄由来ミューズ細胞をゼラチンコートされた培養皿上で培養すると自発的に分化し、その中にDLK、alpha-fetoprotein、cytokeratin 19、cytokeratin 18陽性の細胞が含まれる[2][16]。またInsulin-transferrin-selenium、dexamethasone、hepatocyte growth factor、fibroblast growth factor-4の存在下でalpha-fetoproteinやalbumin陽性細胞に分化する[5]

糸球体細胞:[編集]

ヒト骨髄由来ミューズ細胞はall trans retinoic acid、activin A、bone morphologic protein-7で誘導すると3週間後に糸球体マーカーWT1 と EYA1を発現する [17]

 脂肪細胞と骨細胞:[編集]

皮膚線維芽細胞由来あるいは脂肪組織由来ミューズ細胞は1-methyl-3-isobutylxanthine、dexamethasone、insulin、indomethacinの存在下で脂肪滴を有しoil redo O陽性の脂肪細胞に分化する[5][11]。また dexamethasone、ascorbic acid、β-glycerophosphate の誘導によってosteocalcin陽性の骨細胞に分化する[5].

生体内でのミューズ細胞の分化[編集]

ミューズ細胞は様々な動物モデルにおいて、傷害組織に生着した後、組織に応じた細胞に自発的に分化することが報告されている。

脳梗塞と脳出血モデル:[編集]

脳組織内での神経系細胞への分化はいくつかのモデルで報告されている。ラット中大脳動脈閉塞による虚血再還流モデルに3 x 104個のヒト皮膚線維芽細胞由来ミューズ細胞を梗塞周囲3カ所に分けて投与すると(一カ所につき1 x 104個のミューズ細胞)、約二ヶ月半後、コントロール動物に比べて統計学的に有意な行動改善を認めた。これらの動物においては移植されたヒトミューズ細胞は脳内に生着後、神経細胞に自発的に分化していただけでなく、錐体路や知覚回路網に組み込まれ、体性感覚誘発電位での機能的な回復ももたらした[18]。またマウスのラクナ梗塞モデルやマウス中大脳動脈永久梗塞モデルに移植されたヒト骨髄由来ミューズ細胞においても脱落した神経細胞やオリゴデンドロサイトのミューズ細胞による置換が報告されている[19][20]。特に前者のラクナ梗塞モデルでは、ヒトミューズ細胞が神経細胞に分化し、錐体路に組み込まれ、統計的に有意な機能回復をもたらすことが報告されている[19]。マウス脳出血モデルにおいては、出血領域周囲へ局所投与されたヒト骨髄由来ミューズ細胞が神経細胞に分化し、運動機能と記憶の改善をもたらす[21]

肝硬変と部分肝切除モデル:[編集]

免疫不全マウス(SCIDマウス:ヒト細胞を拒絶しない)の肝硬変モデルにヒト骨髄由来ミューズ細胞を静脈投与すると、ミューズ細胞は傷害を受けた肝臓に生着し、自発的に肝細胞に分化した。多くの分化細胞ではマウスの肝細胞との融合は見られなかった。ヒトミューズ細胞は投与8ヶ月後、解毒酵素であるヒトCYP1A2 や糖代謝酵素であるヒトGlc-6-Paseを発現していた[16]。同様にSCIDマウスの部分肝切除モデルにヒト骨髄由来ミューズ細胞を静脈投与すると、損傷を受けている切除断端周辺に集積・生着した。生着した細胞の74.3%は肝細胞に、17.7%は胆管系細胞に、2%は洞様血管内皮細胞へ、6%がKupffer 細胞に分化していた[22]。上記いずれのモデルにおいても、コントロールとして投与されたミューズ細胞を除去した骨髄間葉系幹細胞(非ミューズ細胞)は投与一週の時点で肝臓内への細胞の生着がほとんど見られず、結果として肝細胞などへの分化は確認されなかった[16][22]

慢性腎不全モデル:[編集]

免疫不全(SCID)マウスや正常な免疫力をもつBALB/cマウスの巣状分節性糸球体硬化症モデルに免疫抑制剤無しにヒト骨髄由来ミューズ細胞を静脈投与すると、いずれのモデルにおいてもヒトミューズ細胞は傷害腎臓の糸球体に選択的に集積・生着し、自発的に糸球体を構成する細胞に分化した。生着した細胞の~31%が足細胞へ、~13%がメサンジウム細胞へ、そして~41%が糸球体血管内皮細胞に分化していた。さらに糸球体の硬化や線維化を抑制し、クレアチニンクリアランス等の腎機能改善が見られた[17]

糖尿病性皮膚潰瘍モデル:[編集]

糖尿病モデルマウスの皮膚に欠損を作成し、ヒト脂肪組織由来ミューズ細胞を欠損部位周辺数カ所の皮膚に局所投与したところ、ヒトミューズ細胞は表皮と真皮に生着し、表皮では角化細胞に、真皮では血管内皮細胞や線維芽細胞などに自発的に分化した。また損傷皮膚も正常マウスよりも早く傷が閉じて、皮膚修復の促進が確認された[23]

臨床データーにおけるミューズ細胞[編集]

健常人の骨髄組織や末梢血中にSSEA-3陽性のミューズ細胞が存在することが報告されている[6][24]. 脳梗塞発症後24時間で患者の末梢血中のミューズ細胞数が劇的に増加する[6]。急性心筋梗塞患者においても、同様に発症24時間後において末梢血中のミューズ細胞数が統計的有意差をもって増加し、同時に血液中のsphingosine-1-phosphateも増加することが報告されている[24]。これらの増加は2-3週間かけて正常値に戻る。発症初期に血液中ミューズ細胞が有意に増加した患者は、増加しなかった患者に比べて6ヶ月後において統計的に有意な心機能回復と心不全の回避が見られた。これらの事から、生体内に存在する内因性のミューズ細胞は組織の修復に関わっていることがヒトにおいて示唆された [24]

ミューズ細胞事業[編集]

株式会社 生命科学インスティテュート (Life Science Institute Inc)がミューズ細胞を用いた再生医療事業を行っている。

iPS細胞源としてのミューズ細胞[編集]

2009年、ヒト線維芽細胞のうちSSEA-3陽性細胞のみがiPS細胞を形成することが示された[25]。2011年には、iPS細胞作成時にミューズ細胞以外の細胞では山中4因子導入後もSox2およびNanog発現量の上昇が見られず、iPS細胞はミューズ細胞のみから作成できることが示唆されたとする研究データに基づいて、iPS細胞の多能性はミューズ細胞が元来持つ性質であり、山中因子は腫瘍形成性を付与しただけであるとの説も提起された[5]

出典[編集]

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参考文献[編集]

関連項目[編集]