サリドマイド

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サリドマイド
Thalidomide-2D-skeletal-wavy.svg
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
胎児危険度分類
  • AU: X
  • US: X
法的規制
  • (Prescription only)
投与方法 経口
薬物動態データ
血漿タンパク結合 55% and 66% for the (+)-R and (–)-S enantiomers, respectively
半減期 mean ranges from approximately 5 to 7 hours following a single dose; not altered with multiple doses
識別
CAS番号
(MeSH)
50-35-1
ATCコード L04AX02 (WHO)
PubChem CID: 5426
DrugBank APRD01251
KEGG D00754
化学的データ
化学式 C13H10N2O4
分子量 258.23 g/mol

サリドマイド英語: thalidomide)とは、非バルビツール酸系の化合物で、催眠作用と催奇形性を持ち[1]、抗多発性骨髄腫薬、ハンセン病の2型らい反応の治療薬としても知られる。

海外で1957年にコンテルガン、日本では睡眠薬イソミン(1958年発売)やすぐ後の胃腸薬プロバンMとして販売されたが、催奇形が判明し世界規模の薬害サリドマイド禍を引き起こし、日本では1962年9月に販売停止された。妊婦が服用した場合に、サリドマイド胎芽症の新生児が生まれたためである。

1965年にはサリドマイドがらい性結節性紅斑に一時抑制効果が確かめられた[2]。サリドマイド事件から 40年後の 1998年、アメリカ食品医薬品局(FDA)は、らいに対して使用を承認した[2]。また1999年には多発性骨髄腫(骨髄がん)への臨床試験が行われ、日本でも2008年サレドカプセルの商品名で再承認された。日本では使用にあたって「サリドマイド製剤安全管理手順」の遵守が求められる[3]

開発[編集]

西ドイツグリュネンタール社が開発し、1957年に発売した。

化学的性質[編集]

サリドマイドは一般名であり、化合物名は3'-(N-フタルイミド)グルタルイミドである。水に溶けにくい針状結晶。無水フタル酸とアミノグルタルイミドの縮合反応により合成できる。分子の中に1箇所不斉炭素を持ち、R体とS体の鏡像異性体が存在する(R体はCAS番号[2614-06-4]、S体はCAS番号[841-67-8])。

光学異性体と薬理作用の関係[編集]

市販のサリドマイドは等量のR体とS体が混ざったラセミ体として合成される。現在の技術ではR体とS体の光学分割による分離、および一方のみを選択的に合成する不斉合成も可能である。

1979年には、R体が催眠作用のみを持ち、S体が催奇性だけを現すという報告がなされたが[4]、1994年の報告は、R体のみを投与しても比較的速やかに(半減期566分)動物体内でラセミ化すると報告している[5][6]

催畸形性の解明へ[編集]

サリドマイドの催畸形性のメカニズムについては長い間、謎とされてきた。

2010年、半田宏(東京工業大学)と小椋利彦(東北大学)らにより、サリドマイドがプロテアーゼの一つ、ユビキチンリガーゼ英語版を構成するセレブロン英語版というタンパク質と結合してその働きを阻害することが発見された[7][8][9]。その結果、手足の成長を促すタンパク質FGF8が阻害されて畸形を引き起こすと考えられている[7]

この発見により、サリドマイドの催畸形性およびがんなどの病気への作用の解明や、副作用のない類似薬開発の可能性が期待されている。

薬害サリドマイド禍[編集]

妊娠中にサリドマイドを服用した母親が産んだ新生児

サリドマイドは、1957年にコンテルガン(contergan)として市販され、日本では睡眠薬のイソミンとして1958年初頭に発売された。その後、プロバンMとして神経性胃炎の薬として妊婦にも調剤された。ところが、疫学調査(レンツ警告・1961年11月。ただしこの報告は疫学的因果関係のみでメカニズムは未解明)から先天異常「サリドマイド胎芽症」や胎児死亡といった催奇性と因果関係があるとされ、日本では1962年9月に販売停止と回収が行われた。ドイツでは幼児用の睡眠薬として市販されていたため特に被害が大きかったとされる。また、日本では市販睡眠薬以外に妊婦の「つわり」の症状改善のために調剤されたことなどから、大きな社会不安を引き起こした。

副作用による被害[編集]

グリューネンタール社のコンテルガンのパッケージ。
  • 西ドイツ - 被害者3,049人
  • 日本 - 被害者309人
    • 1958年1月20日 - 大日本製薬(現在の大日本住友製薬)が独自の製法を開発しイソミンの商品名で販売を開始。
    • 1959年8月22日 - 大日本製薬が胃腸薬「プロバンM」にサリドマイドを配合し販売。これは妊婦のつわり防止に使用された。
      • このころから奇形児の発生が報告されるようになり、製薬会社は西ドイツに研究員を派遣するなどして情報収集を始めたにもかかわらず製造を続ける。
    • 1962年
      • 5月17日 - 大日本製薬が製品の出荷停止。
      • 9月18日 - 販売停止と製品の回収を開始(ドイツでの回収開始から294日後)。一部の製剤はその後も市中で出回る。
      • 同年末までに被害者がイソミンとプロバンMの製造許可に対し法務局に人権侵害を訴えるが、法務省人権擁護局は「侵害の事実なし」と結論。
    • 1963年6月28日 - 大日本製薬を被告として最初の損害賠償請求が提訴される。
    • 1974年10月13日 - 東京地裁で製薬会社および国との和解が成立。11月12日までに全国8地裁で順次和解が成立。
  • アメリカ
  • その他の国
    • イギリス - 被害者456人
    • カナダ - 被害者115人
    • スウェーデン - 被害者107人
    • 台湾 - 被害者38人
      • 台湾の被害者は、すべて大日本製薬のイソミンとプロバンMによる。大日本製薬が1億8350万円の損害賠償金を支払うことで、和解が成立した。

全世界での被害者は約3,900人、30%が死産だとされているので総数はおよそ5,800人とされている。

法改正[編集]

サリドマイド事件は、1962年のアメリカの食品・医薬品・化粧品法の改正につながり[10]、医薬品の承認において「適切で十分に制御された2回の試験」にて有効性を示すことが必要となった[11]。これをうけて日本でも1967年に同様に改正される[10]。また、サリドマイドでは安全性の試験について捏造や虚偽があったため、アメリカで1978年にはGood Laboratory Practiceという、臨床試験における安全性の信頼性を確保するための基準が制定された[12]

現状と問題点[編集]

サリドマイドの危険性が確認された後、薬に対しての副作用、安全性、妊婦および胎児への影響の研究や疫学調査が行われ薬剤の胎児への成長に対する特異的作用が指摘されている。反面これらの特異的な作用のメカニズムが明らかになるに従いあらたな薬効が発見されつつある。しかしながら、薬剤への認識不足により目的外の使用での深刻な事故は少数ながらその後も発生し、また製剤の中には鏡像異性体を持つものも多いため、これについても注意が払われるようになった。

本剤の薬効の可能性にもかかわらず、妊婦への使用から生じた深刻な薬害からのヒューリスティックバイアスや患者団体からの「(薬害の原因となった)恐ろしい薬を二度と使ってほしくない」[13]などの強い意見などから、使用制限が通常の同様な危険な薬より安全面への配慮が大きくなっている。反面その薬剤への管理費用として薬価が異常に高額となるなどの問題が現在生じており、日本の保険診療でさえ薬を必要とする者には大きな負担になっている。

再評価[編集]

1965年にイスラエルの医師が偶然にハンセン病患者に鎮痛剤としてサリドマイドを処方したところらい性結節性紅斑の改善がみられたことを報告した。

1998年には、アメリカ食品医薬品局(FDA)がハンセン病の急性症状としてのらい性結節性紅斑(2型らい反応あるいはENLともいう)の一時抑制薬として、同時に副作用防止の登録制の管理システムの下で承認した[2]。ハンセン病(らい病)の患者が多いブラジルでも、再びサリドマイドが、らい性結節性紅斑(ENL)一時抑制薬として認可された[注 1]

1989年にがん患者の体力消耗や食欲不振の原因である腫瘍壊死因子α (TNF-α) の阻害作用が発見された。また1994年に、サリドマイドには血管新生阻害作用があることがわかった。これは奇形を発生させる原因となっている可能性がある一方、がん組織への毛細血管の成長を阻害するとの仮説から着目され、抗がん作用について、1999年に多発性骨髄腫(骨髄がん)への臨床試験が行われ効果が認められた。

サリドマイドが奇形を引き起こすのは、胎児の手足の末端の血管新生が阻害されて十分に成長しないためであると考えられている。現在では、この仮説に着目して抗がん剤としての利用が試みられている。がん細胞は急速に分裂増殖時に通常行われない新たに血管を引いてきて栄養を補給しようとする血管新生作用をサリドマイドで妨げることで、がん細胞の増殖を抑えようという発想であった(実際のがん患者=骨髄腫瘍では血管新生作用の阻害は不明で、疫学的には有用と判断され多発性骨髄腫の治療では併用薬として標準治療になっているが、その作用機序の完全な解明までには至っていない[14])。

世界各国で抗がん剤として臨床試験を行っているが、単独での抗がん作用は低いものの他の抗がん剤との併用で効果をもたらしたり、がん性の悪液質を改善する効果については臨床試験で示されており、生活の質(QOL)の改善や延命への効果が期待されている。

日本国内では報道や海外での研究発表により、サリドマイドが、主にブラジルやイギリスから個人輸入された。しかしどれだけ輸入されたのか把握するのは難しく、放置しておけば再び被害が出ないとも限らないと危惧するむきもある。末期がんの患者らは、自分たちの命をつなぎとめる薬として厚生労働省にサリドマイドを再承認するように求めたが、サリドマイド被害者団体は承認する際に十分な審査と規制を設けるように要請し、国が明確な責任をもつことを明らかにするまで再承認に反対すると表明した。

2005年1月21日、厚生労働省薬事・食品衛生審議会は、藤本製薬による申請を受けてサリドマイドを希少疾病用医薬品に指定した。藤本製薬は2005年8月からサリドマイドを多発性骨髄腫の治療薬として、治験を開始すると明らかにした。同社は2006年6月30日に治験を終え、8月8日、厚生労働省に製造販売の承認申請を行った。申請を受けて厚生労働省は、安全管理方策について「サリドマイド被害の再発防止のための安全管理に関する検討会」および医薬品等安全対策部会において検討を行い、2008年9月18日に以下の条件の下でサリドマイドの製造販売を再承認する方針を明らかにした[15]

  • 承認を申請した藤本製薬が、患者・医師・薬剤師を登録し、処方量や服用量を管理する。
  • 妊娠の可能性のある患者には、処方の前に妊娠の有無を検査する。
  • 飲み残さず、不要になったら返却する。

など。

2008年10月3日、厚生労働省「薬事・食品衛生審議会 薬事分科会」は、「藤本製薬によるサリドマイド製剤の治療薬としての製造販売承認を可として差し支えない」と厚生労働大臣へ答申した[16]。2008年10月16日、厚生労働省は、多発性骨髄腫の健康保険適応の治療薬としてサリドマイドの製造販売を承認した。しかし、藤本製薬の発売する同薬は安全管理のためとしてサレドカプセル100は1錠6570円の価格(同様の安全管理を行う英国の10倍程度)となった。

薬害防止への観点から、日本での使用では「サリドマイド製剤安全管理手順」(Thalidomide Education and Risk Management System: TERMS)の遵守が求められている[3]

研究事例[編集]

その他サリドマイドはさまざまな疾患への効果が研究されている。

著名な「薬害サリドマイド禍」患者[編集]

荒井貴
著書(厳密には著者名は荒井良、家族と思われる)に『貴(たかし)への手紙――サリドマイド児成長の記録』(1970年)。テレビでも紹介された。
吉森こずえ
国際年の1つ「国際障害者年」の1981年に「NHK特集」で紹介された。料理も足だけでできる。
白井のり子
2006年3月まで熊本市役所に勤務。現在は講演会等で活躍。ドキュメント映画『典子は、今』が制作された。
増山ゆかり
医薬品新販売制度の円滑施行に関する検討会構成員。全国薬害被害者団体連絡協議会に所属し、講演会等で活躍。
トーマス・クヴァストホフ
ドイツバリトン歌手。身長134cm。
マット・フレイザー英語版
イギリスのミュージシャン、俳優。
アルヴィン・ロウ英語版
カナダのラジオキャスター。
トニー・メレンデス英語版
ニカラグア出身のギタリスト。腕が無く、足だけで演奏する。

注釈[編集]

  1. ^ ブラジルでは貧困層でのハンセン病の罹患が多く、無料でサリドマイドが配られている。(日本では新たな患者は年間数名程度)薬のパッケージには「妊婦の使用を禁止するマーク」(ピクトグラム)がついているが、これが中絶薬と誤解され、誤って服用した妊婦から奇形児が生まれるという悲劇が起きている。これはブラジルの貧困層の識字率が低いことが背景にある

出典[編集]

  1. ^ 村崎充邦、日本睡眠学会編集 「睡眠学の歴史と現況」『睡眠学』 朝倉書店、2009年2月、649-651頁。ISBN 978-4254300901
  2. ^ a b c 石井則久「サリドマイドのらい性結節性紅斑に対する保険適用に向けて」 (pdf) 、『日本ハンセン病学会雑誌』第79巻第3号、2010年、 275-279頁、 doi:10.5025/hansen.79.275
  3. ^ a b 各都道府県保健所衛生主管部(局)長あて 厚生労働省医薬食品局審査管理課長よりの「サリドマイド製剤の使用に当たっての安全管理手順の改訂についての医療機関への注意喚起及び周知徹底依頼」 薬食審査発0916第1号 薬食安発0916第1号、平成22年9月16日
  4. ^ G. Blaschke, H. P. Kraft, K. Fickentscher, F. Kohler (1979). “Chromatographische racemattrennung von thalidomid und teratogene wirkung der enantiomere”. Arzneimittelforschung 29: 1640-1642. NAID 30028546973
  5. ^ Knoche, B.; Blaschke, G. (1994). “Investigations on the in vitro racemization of thalidomide by high-performance liquid chromatography”. Journal of Chromatography A 666 (1-2): 235–240. doi:10.1016/0021-9673(94)80385-4. 
  6. ^ Nishimura, Koji; Hashimoto, Yuichi; Iwasaki, Shigeo (1994). “(S)-Form of .ALPHA.-Methyl-N(.ALPHA.)-phthalimidoglutarimide, but Not Its (R)-Form, Enhanced Phorbol Ester-Induced Tumor Necrosis Factor-.ALPHA. Production by Human Leukemia Cell HL-60: Implication of Optical Resolution of Thalidomidal Effects.”. Chem. Pharm. Bull. 42 (5): 1157–1159. doi:10.1248/cpb.42.1157. PMID 8069968. 
  7. ^ a b Ito, T.; Ando, H.; Suzuki, T.; Ogura, T.; Hotta, K.; Imamura, Y.; Yamaguchi, Y.; Handa, H. (2010). “Identification of a Primary Target of Thalidomide Teratogenicity”. Science 327 (5971): 1345–1350. doi:10.1126/science.1177319. PMID 20223979. 
  8. ^ “サリドマイド副作用、関与のたんぱく質発見 東工大など”. 朝日新聞. (2010年3月12日). オリジナル2010年5月29日時点によるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20100529082043/http://www.asahi.com/science/update/0312/OSK201003120005.html 2016年8月25日閲覧。 
  9. ^ 特集記事:サリドマイドの催寄性のメカニズムを解明”. naturejapnjobs (2010年4月22日). 2016年8月25日閲覧。
  10. ^ a b 福田利治、(編集)椿広計、佐藤俊哉、藤田利治 「臨床試験とは」『これからの臨床試験―医薬品の科学的評価‐原理と方法』 朝倉書店、1999年、1-33頁。ISBN 4-254-32185-6
  11. ^ Laurie Burke 「OFF-Label Drug Use: FDAの見解について」『医薬品適応外使用のエビデンス―Evidence of Off-Label Use of Drug』 (翻訳)津谷喜一郎、栗原千恵子訳、デジタルプレス、1999年、153-175頁。ISBN 4-925066-01-3
  12. ^ 藏並潤一「薬理試験とGLPの今後の展望」、『日本薬理學雜誌』第139巻第3号、2012年3月1日、 109-112頁、 doi:10.1254/fpj.139.109NAID 10030456393
  13. ^ 財団法人いしずえよりの意見表明 「サリドマイド被害者の立場から」 日本臨床血液学会「多発性骨髄腫に対するサリドマイドの適正使用ガイドライン」に掲載
  14. ^ 「サリドマイド 多発性骨髄腫への適応に向けて」 薬物療法 TOPICS No. 40 宮崎大学医学部附属病院薬剤部
  15. ^ 読売新聞 2008年9月19日朝刊
  16. ^ サリドマイド製剤の薬事分科会における審議結果等について 厚生労働省報道発表資料、2008年10月3日
  17. ^ British Medical Association 2005年No. 54(2005年4月号)P.540-545 膵癌によるカヘキシーへのサリドマイド有効性のランダム化試験報告

参考文献[編集]

  • Rock Brynner, Trent Stephens著『神と悪魔の薬サリドマイド』本間徳子 訳 日経BP社 2001年 ISBN 4-82-224262-5

関連項目[編集]

外部リンク[編集]