フルニトラゼパム

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フルニトラゼパム
IUPAC命名法による物質名
6-(2-fluorophenyl)-2-methyl-9-nitro-2,5-diazabicyclo[5.4.0]undeca-5,8,10,12-tetraen-3-one
臨床データ
胎児危険度分類 C(AU)    
法的規制 Controlled (S8)    (AU)    Class B   (UK)   Schedule IV   (US)   第2種向精神薬
投与方法 経口
薬物動態的データ
生物学的利用能 50% (suppository)
64-77% (oral)
代謝 肝臓
半減期 18-26 時間
排泄 腎臓
識別
CAS登録番号 1622-62-4
ATCコード N05CD03
PubChem CID 3380
DrugBank none
KEGG D01230
化学的データ
化学式 C16H12FN3O3 
分子量 313.3
ロヒプノール錠 2mg
サイレース錠 1mg
ロヒプノール2mgの錠剤
(旧パッケージ)

フルニトラゼパム (flunitrazepam) は、ベンゾジアゼピン系睡眠導入剤である。

一般的に睡眠薬としてのフルニトラゼパムの処方は、特に入院患者など、他の催眠薬に反応しない慢性または重度の不眠症の短期間の治療を目的としている。フルニトラゼパムは投与量ベースで最も強力なベンゾジアゼピン睡眠薬の一つとされている。他の催眠薬と同様、フルニトラゼパムは慢性の不眠症患者に対して短期的・頓服的に限って使用すべきである[1]

歴史[編集]

  • 1970年代前半に、スイスロシュ社が開発し、1975年に、ヨーロッパで販売を開始された。
  • アメリカ合衆国では、当初は1mgと2mg錠が販売されたが、乱用のリスクがあったため、製造元のロシュ社は、市場から回収を行い、現在は1mg錠剤のみが販売されている。

効能[編集]

フルニトラゼパムは他の多くのベンゾジアゼピン系薬剤と同様に、鎮静、抗不安、抗痙攣および筋弛緩作用を有する。鎮静作用(特に入眠・催眠作用)に限ってはベンゾジアゼピン系薬に分類されるものの中では最も強いとされ、治療範囲での投与量で比較するとジアゼパムのおよそ10倍の効力を持つとされる[2]。抗不安作用も強い。また抗痙攣作用や筋弛緩作用はやや少なく、ジアゼパムと同等もしくはそれ以下である。効果は比較的即効性で、経口投与時の効果発現はおよそ15〜20分。およそ1時間後に血中濃度が最高に達し、投与後12時間目までの半減期はおよそ7時間[3]、消失半減期はおよそ20時間である[2]。作用持続時間は6〜8時間であり、ベンゾジアゼピン系の中では中時間作用型に分類される。効果の持続性も他のベンゾジアゼピン系睡眠薬より強く、より深い睡眠が得られる。作用機序は、抑制性GABAニューロンのシナプス後膜にあるベンゾジアゼピン受容体に結合しGABA親和性を増大させることでGABAニューロンの作用を特異的に増強することによると考えられている。

フルニトラゼパムに過敏症の既往歴のある患者、急性狭隅角緑内障重症筋無力症の患者には禁忌、呼吸機能が高度に低下している患者には原則禁忌である。

アルコール中枢神経抑制剤モノアミン酸化酵素阻害薬シメチジンとは併用に注意が必要である。

医療外使用[編集]

レクレーション利用[編集]

ヘロインコカイン常用者(医療ではなくいわゆる「ドラッグ」として)はその効力を増強するためにフルニトラゼパムを併用するケースがある。

  • ヘロインによるトリップ効果の増強
  • アルコールはフルニトラゼパムの効果を増強させる。カート・コバーンはフルニトラゼパムとシャンパンのカクテルを常用し始めたがその数週間後に自殺。
  • 離脱症状の緩和
  • 覚醒剤の副作用緩和(不眠、妄想、不安障害)
  • コカインやメタンフェタミン過剰摂取の場合のバッドトリップ(いわゆる「ハイ」になることができず、悪夢のような不安増大ばかりになってしまうこと)の緩和
  • 性欲ならびに食欲向上

自殺[編集]

スウェーデンでの調査では、フルニトラゼパムは自殺目的に二番目によく使われる薬であり、15%を占めることが分かった[4]

過去のスウェーデンでの調査(1987年のデータの1993年の報告)では、解剖の際に血液検査を実施した1587例のうち、159例ににベンゾジアゼピンがみとめられた。このうち自然死は22、自殺は60であった。自然死と自殺との比較では、フルニトラゼパムとニトラゼパム濃度が自殺者においては有意に高かった(それぞれのPは、P<0.001, P<0.05)。4例ではベンゾジアゼピンが唯一の死因であった。いくつかのベンゾジアゼピンは、特にフルニトラゼパムは、かつて考えられていたよりも毒性が高い可能性がある[5]

副作用[編集]

主な副作用はふらつき、眠気、倦怠感等、集中力低下である。健忘や脱抑制も比較的多くみられる。重大な副作用としては、依存性、刺激興奮、錯乱、呼吸抑制、炭酸ガスナルコーシス、意識障害などがある。また稀に肝機能障害、黄疸横紋筋融解症悪性症候群、などがある。特に、大量連用によって薬物依存を生じることがあるため用量を超えないように注意する。アルコールと併用(飲酒)すると中枢神経抑制作用が増強され、かつ肝機能障害のリスクが増大するため、併用は禁忌である。また、ビタミンB2やB6の吸収を阻害する作用をもち、常用することで、眼の充血や皮膚炎を起こす。

依存症[編集]

フルニトラゼパムは他のベンゾジアゼピンと同様、身体的依存薬物依存症ベンゾジアゼピン離脱症候群を引き起こす。

服薬中止によりベンゾジアゼピン離脱症候群を引き起こす。突然の断薬は、発作・精神病・深刻な不眠・深刻な不安など、深刻な離脱症候群をもたらす。短期間の夜間の単剤投与であっても、典型的には服薬中止時にリバウンド不眠により睡眠の質を悪化させる。[6]

睡眠深度[編集]

フルニトラゼパムはデルタ波を減少させる。ベンゾジアゼピン系薬物はデルタ波に影響を及ぼすが、その作用はベンゾジアゼピン受容体への作用によるものではない可能性がある。デルタ活動はノンレム睡眠深度の指標であり、深いデルタ睡眠レベルは良い睡眠をもたらす。従って、フルニトラゼパムは睡眠の質を劣化させる。 不眠治療ではシプロヘプタジンのほうがベンゾジアゼピンよりも優れ、脳波調査によると睡眠の質を向上させると言われている[7]。それは傾眠をもたらす可能性がある。

その他[編集]

フルニトラゼパム断薬時には、リバウンド効果が断薬後4日程度発生する[8]。(ベンゾジアゼピン離脱症候群も参照)

各国での状況[編集]

  • アメリカでは、規制物質法のスケジュールIVに指定(一部の州ではさらに厳しい、スケジュールIに指定)され、医療用に承認されていない。そのため、日本から旅行する際には携帯は不可、もしくは英文で書かれた処方箋が必須である。また、飲料に混入されたらわかるように、錠剤に細工を施していたり、何らかの味が付いていたりする国もある。アメリカ合衆国以外の国でも所持が違法である国や、合法であっても所持に制限がある国が多いため、フルニトラゼパム製剤を携帯し海外旅行をする際には、英文による処方箋や診断書を携行することが望ましい。(詳細は「フルニトラゼパム」の英語版記事を参照。)あるいは医師に相談し、他の薬剤に一時的に処方を切り替えてもらうのもよい。
  • 日本では1984年3月に中外製薬エーザイが、それぞれロヒプノール®サイレース®の販売名で販売を開始し、後に各社がビビットエース®フルトラース®などの後発医薬品を販売する。第2種向精神薬であり、入手には処方箋を要する。

乱用と日本国外での現状[編集]

  • アルコールとの併用で比較的高い確率で健忘を引き起こすことがあるため、アメリカイギリスなどでデートレイプドラッグとして強姦等に利用された。被害者が健忘によって、薬を飲まされた間やその前後に起こった出来事を覚えていないことが多く、加害者が特定されにくかったためである。また、ヘロインコカインとの併用で効果を高めたり変調することや、メタンフェタミンアンフェタミンといった覚せい剤の使用によって起こる不眠などの副作用に対抗するために乱用された。
  • このため、乱用が深刻となったアメリカ合衆国では、フルニトラゼパムは禁止薬物に指定されている。したがって、旅行する際には英文による薬剤証明書を持参する必要がある。1996年5月からは、アメリカ合衆国及びカナダへの、フルニトラゼパム製剤の持ち込みは、一切禁止となった[9]

脚注[編集]

  1. ^ Rickels, K. (1986). “The clinical use of hypnotics: indications for use and the need for a variety of hypnotics”. Acta Psychiatrica Scandinavica Suppl. 74 (S332): 132–41. doi:10.1111/j.1600-0447.1986.tb08990.x. PMID 2883820. 
  2. ^ a b Mattila, M.A.K.; Larni, H.M. (November 1980). “Flunitrazepam: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Use”. Drugs (ADIS Press Australasia) 20 (5): 353-374. doi:10.2165/00003495-198020050-00002. http://link.springer.com/article/10.2165/00003495-198020050-00002. 
  3. ^ 深沢 英雄、1978、「健常日本人におけるFlunitrazepamの体内動態」、『臨床薬理』9巻3号、日本臨床薬理学会、ISSN 0388-1601doi:10.3999/jscpt.9.251NAID 130002039562 pp. 251-265
  4. ^ Jonasson B, Jonasson U, Saldeen T (January 2000). “Among fatal poisonings dextropropoxyphene predominates in younger people, antidepressants in the middle aged and sedatives in the elderly”. Journal of Forensic Sciences 45 (1): 7–10. PMID 10641912. 
  5. ^ Ericsson HR; Holmgren P, Jakobsson SW, Lafolie P, De Rees B. (November 10, 1993). “Benzodiazepine findings in autopsy material. A study shows interacting factors in fatal cases”. Läkartidningen 90 (45): 3954–7. PMID 8231567. 
  6. ^ Kales A; Scharf MB, Kales JD, Soldatos CR (April 20, 1979). “Rebound insomnia. A potential hazard following withdrawal of certain benzodiazepines”. Journal of the American Medical Association 241 (16): 1692–5. doi:10.1001/jama.241.16.1692. PMID 430730. 
  7. ^ Tokunaga S; Takeda Y, Shinomiya K, Hirase M, Kamei C (February 2007). “Effects of some H1-antagonists on the sleep-wake cycle in sleep-disturbed rats” (pdf). Journal of Pharmacological Sciences 103 (2): 201–6. doi:10.1254/jphs.FP0061173. PMID 17287588. http://www.jstage.jst.go.jp/article/jphs/103/2/201/_pdf. 
  8. ^ Hindmarch I (November 1977). “A repeated dose comparison of three benzodiazepine derivative (nitrazepam, flurazepam and flunitrazepam) on subjective appraisals of sleep and measures of psychomotor performance the morning following night-time medication”. Acta Psychiatrica Scandinavica 56 (5): 373–81. doi:10.1111/j.1600-0447.1977.tb06678.x. PMID 22990. 
  9. ^ 海外旅行と医薬品 (PDF) 愛知県薬剤師会薬事情報室

外部リンク[編集]