カンナビジオール

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カンナビジオール
Cannabidiol.svg
CBD-3D-balls.png
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 Epidiolex
Drugs.com 国別販売名(英語)
International Drug Names
法的規制
薬物動態データ
生物学的利用能 13–19% (oral),[2] 11–45% (mean 31%; inhaled)[3]
半減期 9 h[2]
識別
CAS番号
13956-29-1 チェック
ATCコード None
PubChem CID: 644019
IUPHAR/BPS 4150
ChemSpider 24593618 チェック
UNII 19GBJ60SN5 チェック
ChEBI CHEBI:69478 ×
化学的データ
化学式 C21H30O2
分子量 314.4636
物理的データ
融点 66 °C (151 °F)
沸点 180 °C (356 °F)
(range: 160–180 °C)[4]

カンナビジオール国際一般名:Cannabidiol)[5]、略称CBDは、に(薬用の大麻以外にも)含まれる、少なくとも113あるカンナビノイドのひとつ[6][7]。主なフィトカンナビノイドで、麻の抽出物の計40%までの割合を占めることもある。

多くの試験から良好な安全性の特徴、忍容性があり、テトラヒドロカンナビノール (∆9-THC、以下THCと表記) のような典型的な効果(精神作用)はなく、乱用、依存、身体依存、耐性はみられない[8]。CBDは広く医療への応用の可能性があるとみなされている―臨床報告によると、副作用が少なく、特に向精神作用がなく、精神運動学習や心理的な機能に影響がない事などがその理由である。医薬品としての治験が完了しているものがあり、また規制を緩和した国が見られる。

薬物規制に関する国際条約による規制はない。日本では医薬品としての扱いではなく、主にこれを含有するオイルの形で健康食品として流通している。規制物質となるかは麻の抽出部位で決まり、流通しているものは成熟した麻の茎と種から抽出されている。

アメリカ政府が所有する特許「抗酸化物質、神経保護物質としてのカンナビノイド」特許番号:6630507にリストされている物質である[9]

医薬品製剤[編集]

ナビキシモルス(USAN、商品名サティベックス)は、CBDとTHCとの比率が1:1に近い経口投与用スプレーである。 この薬は、多発性硬化症に伴う疼痛を緩和するために、2005年にカナダ当局に承認された[10][11]

エピディオレックスは、難治性てんかんの臨床試験を実施した、大麻から抽出されたCBDの油脂配合物である[12]。エピディオレックスは、2015年7月にアメリカにおいてドラべ症候群などの治療薬としての希少疾病用医薬品の指定を受け[13]、治験は完了し、2018年予定の承認審査待ちである。

エピディオレックスは、欧州医薬品庁 (EMA) からも、2017年にレノックス・ガストー症候群など治療抵抗性のてんかんの希少病用医薬品の指定[14]、2018年に結節性硬化症の同指定とまた治験が進行している[15]

オランダではエコー製薬による、Arvisolという経口錠剤の治験第I相(初期段階を意味する)が進行しており、対象はてんかんと統合失調症である[8]

また、FDAとEMAは、新生児の窒息に伴う脳障害の治療に用いる希少疾病用医薬品としてカンナビジオールを指定したが、これに対する既存の医薬品はなかった[8]

研究[編集]

サティバ種の大麻の花穂。カンナビジオールや、他のカンナビノイドを含む毛状突起に覆われている。

てんかん[編集]

ドラべ症候群英語版は治療の難しい稀なてんかんである。壊滅的な難治性てんかんで、乳児期に始まる。初期の発作は通常、長時間にわたる発作で、2歳の頃には他の様々な症状が現れてくる。[16] CNNの番組など、メディアで多く取り上げられたことや、多くの体験談が寄せられた事から、ドラべ症候群の治療にカンナビジオールを使用する事に関心が高まった。

CBDを含有する抽出物は栄養補助食品として販売されておりドラべ症候群への効果が報告されている。その一つがシャーロッツウェブの名前で販売されているものである。[17][18]

GWファーマシューティカルズが、大麻から抽出した液体状のCBDを、ドラべ症候群の治療薬として商品名エピディオレックス(カンナビジオール99%・THC0.10%以下)としてアメリカ食品医薬品局 (FDA) の承認を得ようとしている。 エピディオレックスは通常よりも迅速な承認の手続きを経ており、初期の良好な治験結果をふまえて、現在承認の最終段階にある。[19][20][21] [22][23] 2018年前半にアメリカで市場に出す予定である[24]

2014年のレビューでは、体験談を元に、カンナビジオールはてんかん患者に有効とされている。 評価では、確立された作用機序の欠如、高品質な証拠が欠けていることなどが、結論を導く妨げになっているとしている。[25]信頼性の高い医学誌の一つ、『ランセットニューロロジー』2015年12月号に掲載された、214人の難治性てんかん患者が参加したCBDオイル製品エピディオレックスを用いた臨床試験では、137人が12週間の試験を完遂し、平均54%の発作の減少が見られた[26]。2016年のレビューでは、現在のデータは質が低く、カンナビジオールのてんかんに対する有効性は「結論づけることができない」としている[27]

社交不安障害[編集]

2011年に行われた二重盲検のランダム化比較試験では、それまで治療を受けた事がない24人の社交不安障害(SAD)患者と、同数の健常者を12人ずつの4つのグループに分け、一方に600mgのCBDを、もう一方には偽薬を投与して、人前でのスピーチを行なったところ、CBDを摂取したグループでは、偽薬のグループと比較して、不安と認知行動が有意に改善し、健常者のグループと比較して、評価に違いが見られなかった。[28]

精神病[編集]

CBDに抗精神病作用があるとする暫定的な証拠があるが、この分野での調査は、まだ限られているとする2013年と2016年のレビューがある[29][30]。2017年12月に発表された統合失調症に対する88人での多施設のランダム化比較試験では、1日1000mgのCBDの投与で6週間後には陽性症状(幻覚・妄想)が少なく、またドーパミン受容体への拮抗作用ではない新しい治療法の可能性を示した[31]

基礎研究[編集]

アルツハイマー病・ パーキンソン病[編集]

2017年8月に発表された研究で、これまで内因性リガンドを持たないためにオーファン受容体とされてきたGPR3とGPR6が、CBDの分子標的として初めて同定された。GPR3英語版は、アルツハイマー病の原因とされるアミロイドβの生成に関わっており、CBDは、その働きを抑制した。この働きにより、CBDの潜在的な治療効果は、これらの受容体を通して媒介されうるとしている。[32]

上記研究において、同定されたGPR6はパーキンソン病の発現に関わっており、潜在的な治療薬となる可能性があるとされている。研究者はCBD(GPR6のインバースアゴニスト)がジスキネジーを低下させ、パーキンソン病患者の運動能力を改善しうる、と結論づけた。[32]

加えて、前述の通りCBDは強力な抗酸化物質であるため、パーキンソン病に対する保護因子となり得る。

うつ病[編集]

CBDはセロトニンと同様に5-HT1A受容体英語版に働きかける事が判明した[33]。新たな抗うつ薬として研究される可能性がある。

副作用[編集]

多くの試験から良好な安全性の特徴、忍容性がある[8]。ヒトのおけるCBDの安全性に関して行われてきた複数の小規模での研究では、1500 mg/日(経口摂取)か、30 mg(点滴)までの摂取量ならば、十分な忍容性が認められている[34]。毒性は、極めて高い投与量でない限り生理、生化学的に重要な効果を持たないといったことは判明しており、すべての潜在的な作用が判明しているものではないが、比較的低い毒性である[8]

THCのような典型的な効果やドーパミン遊離作用はなく、動物研究およびヒトで乱用、依存、身体依存、耐性はみられない[8]

薬理[編集]

カンナビジオールはカンナビノイド受容体のCB1とCB2に対し、非常に低い親和性を示すが、間接的な拮抗剤として機能している[35][36]。このことから、CBDがTHCの効果を減少させるのではないかと考えられるが、逆に、CB1受容体の密度を上げたり、CB1受容体に関連した経路でTHCの効果を上昇させる可能性もある[37]

カンナビジオールは、尾状核線条体に発現するカンナビノイド受容体とみられる GPR55、G蛋白質共役型受容体の拮抗剤である[38]。また、CBDは、5-HT1A 受容体の部分アゴニスト[33]、この性質が抗うつ[39][40]、抗不安[41]、神経細胞保護[42][43]などのCBDの作用に関わっている可能性がある。CBDは μ および δオピオイド受容体の間接的な作動薬でもある[44]。CBDの薬理効果はPPARyアゴニスト細胞内カルシウムの放出に起因する[45]

CBDは、脂肪酸アミド加水分解酵素 (FAAH)を抑制する事で、体内で生成されているアナンダミドなどの内因性カンナビノイドの濃度を上げる事によって、薬理作用を生じさせているようである。CBDの代謝物にも薬理作用があり、CBDの生理作用に貢献していると推測される。[46]

薬物動態相互作用[編集]

カンナビジオールは、THCのクリアランスを減少させ、THCの血漿濃度を適度に上昇させ、受容体に利用可能なTHCの量を増加させ、用量依存的にTHCの効果を助長するという前臨床的な証拠がある[47][48]。それにもかかわらず、ヒトに関する証拠では、THC血漿レベルに対するCBDの有意な効果を示唆していない[49]

カンナビシオールは、シトクロムP450CYP3ACYP2C酵素を阻害する事によって、THCの効果持続時間を伸ばす可能性もある[50][信頼性要検証]。カンナビジオールの製品であるエピディオレックスの治験では、他の抗てんかん薬との相互作用は、クロバザムを除き血中濃度の変化は許容範囲内であった[51]

カンナビジオールを代謝できる酵素は、CYP1A1英語版CYP1A2CYP2C9英語版CYP2C19CYP2D6CYP3A4CYP3A5英語版である[8]

化学[編集]

カンナビジオールは水溶性ではないが、ペンタンなどの有機溶媒には溶ける。室温では、透明な結晶の個体である。[52] 強塩基性媒体および空気中では、キノンに酸化される[53]。カンナビジオールの合成は、いくつかの研究グループによって達成されている[54][55][56]

生合成[編集]

は、CBDAシンターゼがTHCAシンターゼの代わりに触媒作用を行う最終段階まで、THCと同じ代謝経路を介してCBD-カルボン酸を生成する[57]

カンナビジオールとTHCの生合成[58]

異性[編集]

Cannabidiol numbering
7個の二重結合異性体およびそれらの30個の立体異性体
形式番号 テルペノイド番号 立体異性体の数 自然発生 分子構造
略称 キラル中心 正式名 略称 キラル中心
Δ5-cannabidiol 1 and 3 2-(6-isopropenyl-3-methyl-5-cyclohexen-1-yl)-5-pentyl-1,3-benzenediol Δ4-cannabidiol 1 and 3 4 なし 2-(6-Isopropenyl-3-methyl-5-cyclohexen-1-yl)-5-pentyl-1,3-benzenediol.png
Δ4-cannabidiol 1, 3 and 6 2-(6-isopropenyl-3-methyl-4-cyclohexen-1-yl)-5-pentyl-1,3-benzenediol Δ5-cannabidiol 1, 3 and 4 8 なし 2-(6-Isopropenyl-3-methyl-4-cyclohexen-1-yl)-5-pentyl-1,3-benzenediol.png
Δ3-cannabidiol 1 and 6 2-(6-isopropenyl-3-methyl-3-cyclohexen-1-yl)-5-pentyl-1,3-benzenediol Δ6-cannabidiol 3 and 4 4 ? 2-(6-Isopropenyl-3-methyl-3-cyclohexen-1-yl)-5-pentyl-1,3-benzenediol.png
Δ3,7-cannabidiol 1 and 6 2-(6-isopropenyl-3-methylenecyclohex-1-yl)-5-pentyl-1,3-benzenediol Δ1,7-cannabidiol 3 and 4 4 なし 2-(6-Isopropenyl-3-methylenecyclohex-1-yl)-5-pentyl-1,3-benzenediol.png
Δ2-cannabidiol 1 and 6 2-(6-isopropenyl-3-methyl-2-cyclohexen-1-yl)-5-pentyl-1,3-benzenediol Δ1-cannabidiol 3 and 4 4 あり 2-(6-Isopropenyl-3-methyl-2-cyclohexen-1-yl)-5-pentyl-1,3-benzenediol.png
Δ1-cannabidiol 3 and 6 2-(6-isopropenyl-3-methyl-1-cyclohexen-1-yl)-5-pentyl-1,3-benzenediol Δ2-cannabidiol 1 and 4 4 なし 2-(6-Isopropenyl-3-methyl-1-cyclohexen-1-yl)-5-pentyl-1,3-benzenediol.png
Δ6-cannabidiol 3 2-(6-isopropenyl-3-methyl-6-cyclohexen-1-yl)-5-pentyl-1,3-benzenediol Δ3-cannabidiol 1 2 なし 2-(6-Isopropenyl-3-methyl-6-cyclohexen-1-yl)-5-pentyl-1,3-benzenediol.png

典拠: Nagaraja, Kodihalli Nanjappa, Synthesis of delta-3-cannabidiol and the derived rigid analogs, Arizona University 1987.

社会と文化[編集]

以前はTHCの量が多ければいいと考えられていたが、2008年にアメリカで成分検査のためのラボが誕生し、2009年にはCBDがTHCに比べて比較的多い品種が見つかり、中には痛みに効いたが陶酔しなかったという声もあり、2010年には大麻薬局に持ち込まれるようになり、そしてCBDオイルが登場することとなり、それはリック・シンプソン・オイルの名でまだTHCの多い初の製品が出回った[59]

2018年よりカンナビジオールは世界ドーピング防止規程の禁止薬物から除外されるが、一部のアスリートは鎮痛を目的としてカンナビジオールを利用している[60]。THCは禁止であるため、THCも多く含有する製品の検査前の使用は薬物検査に失敗するおそれがある[60]

自然からの調達[編集]

これまで米国の栽培者による品種の選択的な栽培は、大麻のCBD含量を劇的に低下させてきた。顧客が、より高いTHC、より低いCBD含有量によって得られる、より精神作用の強い品種を好んだためである[61]。現在、患者らの需要により、栽培者達は、CBDが多く含まれる品種を栽培している[62]

法的位置付け[編集]

カンナビジオールは、向精神薬に関する条約によって規制されていない。CBDは、マリファナのTHCに関連する「高揚感」を引き起こさない。 医学的カンナビノイドとの違いに関する理解と法整備が進展するにつれ、「医療マリファナ」(様々な精神的効果と判断機能の障害が指摘される)を「医療CBD」と区別することがますます重要になるだろう。[63][64][65]

様々な品種/系統の「医療大麻」は、CBDとTHCの比に大きな多様性があり、他の向精神性のないカンナビノイドを含むことが知られている[66][67]。CBDを抽出する目的で使用される植物材料が麻と考えられているのか、マリファナと考えられているのかを化学的に判断する材料は、植物の形態ではなくTHCの量である[68]

あらゆる精神活性マリファナは、そのCBD含量にかかわらず、麻の花(または花穂)に由来する。 米国での基準として、精神作用のない麻(一般に産業用大麻とも呼ばれる)は、そのCBD含量にかかわらず、成長しているか否かにかかわらず、乾燥重量比で0.3%以下のΔ-9テトラヒドロカンナビノール濃度しか含有しない麻である。麻の合法的な栽培と生産には一定の基準が必要で、コロラド州産業麻プログラム (Colorado Industrial Hemp Program) は、工業用麻およびサンプル作物の生産者を登録して、THC濃度が乾燥重量基準で0.3%を超えないことを確認している[69]

日本

日本ではCBDは、規制対象物質には含まれていない。大麻取締法の第1条は、葉と花穂、その製品を規制しており、種子と茎、その製品を除外している。

現在、CBDを含む製品は医薬品ではないので、健康食品として扱われている。

アメリカ[編集]

2013年にシャーロッツウェブを特集したCNNの番組は、米国内のCBDの含有量が多い麻の需要を増加させた。ケンタッキー州では2013年に法律が制定され、農作物の市場を失っているタバコ農家を支援する経済開発プログラムとして、その州で麻農業を促進した。 2014年農業法の条項に同意し、ケンタッキー州などの麻生産を合法化した。[70][71][72]

2015年までに、カリフォルニア、コロラド州、インディアナ州、メイン州、モンタナ州、ノースカロライナ州、ノースダコタ州、オレゴン州、サウスカロライナ州、テネシー州、バーモント州、ウェストバージニア州を含む、少なくとも12州が産業用大麻の生産を合法化した。コネチカット州、デラウェア州、ハワイ州、イリノイ州、ケンタッキー州、ネブラスカ州、ユタ州を含む、パイロットプロジェクトや研究のための産業用大麻の栽培を認可する法律が、他の多くの州で成立した。さらに、全米州農務省協会 (National Association of State Departments of Agriculture) および全米州議員協議会は、産業用大麻の商業生産を許可する連邦規則および規制の改正を支持する決議を採択した。[73][74]

オーストラリア[編集]

大麻に含まれる他のカンナビノイド(THCなど)の2%(2.0%)以下を含有する治療用医薬品(スケジュール4)[75]

カナダ[編集]

カンナビジオールはスケジュールIIに分類される。そのため処方箋でのみ利用可能。[76]

イギリス[編集]

カンナビジオールは、処方薬(サティベックス)に含まれ、これはTHCと組み合わせた経口粘膜噴霧製剤で、多発性硬化症(他の抗痙攣薬が有効でない場合)による重度の痙攣の軽減に利用できる[77]

2016年12月31日現在、「医療目的で使用されている」カンナビジオールを含む製品は、英国の規制機関である医薬品およびヘルスケア製品規制機関(MHRA)によって医薬品に分類されている[78]。したがって、CBD含有製品が「医療目的で使用」されている場合(例えば、その広告が薬効を謳う場合)、販売される前に製品ライセンスをとる必要がある。

欧州[編集]

カンナビジオールは、EU化粧品成分データベース (EU Cosmetics Ingredient Database) に掲載されている[79]

カンナビジオールは、EU新規食品カタログ (EU Novel Food Catalog) に掲載されている[80]。これは、単離または合成のCBDにのみ適用され、CBDを含有する粗製の麻抽出物やチンキには適用されない。

ヨーロッパ産業用大麻協会は、EUにおける規制枠組みを示唆するポジションペーパーを発行した[81]

いくつかの品種の産業用大麻は、西ヨーロッパで合法的に栽培することができる。Fedora 17 などの品種は、1%以下のカンナビジオール(CBD)と約0.1%未満のTHCを含むカンナビノイドプロファイルを有する。[82]

出典[編集]

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外部リンク[編集]