β1,3-グルカン

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β1,3-グルカン(β-glucan、べーた-)とは、グルコースがβ1-3型の結合で連なった多糖である。植物菌類細菌など自然界に広く分布するが、アガリクスメシマコブ霊芝などのβグルカンは強い免疫賦活作用、制癌作用を持つとして特に注目が集まっている。β1,4-グルカンが由来に関係なく全てセルロースという名前を持つのに対し、β1,3-グルカンは由来によって様々な名前が与えられている。また、単にβグルカンと言った時には通常β1,3-グルカンのことを指す。

βグルカンはそのカタカナと英語での呼び名(Beta Glucan)が示す通り元々アメリカ等の英語圏で発見された物質であろうことが充分に考えられる。β1,3グルカンもアメリカの研究陣(米Tulane医科大学のNicholas DiLuzio博士(1926-1986)等の研究陣とされる)が酵母細胞壁から発見した,糖質分子(六単糖、Hexose)が1-->3方向で水素結合した3重螺旋構造の鎖状物質を名づけた名称だと言われる。炭素配置の右回転方向を表す"D"を加えて、日本ではβ1,3Dグルカンと呼ばれることもある。糖の分子が1-->3結合だけではなく、酵母細胞壁からβグルカンへの分離抽出過程で1-->6方向で水素結合したいわゆるβ1,6グルカンと呼ばれる分子の鎖もわずかに残るため、日本ではβ1,3/1,6グルカンなどと呼ばれることもあるようだ。米国などで免疫調整の材料として研究対象となっているいわゆるβグルカンという物質は酵母saccharomyces cerevisiae(いわゆるイースト菌)の細胞壁から精製抽出された糖質であることが多い。研究者の実験論文の中では"Poly(1-6)-Glucopyranosyl-(1-3)b-D-Glucopyranose"という学名を使ったり、(1-->3)(1-->6)-D-Beta Glucanという呼称を使う場合が多いが、単にBeta Glucanという言葉を使うこともあるようだ。[独自研究?]

酵母から精製抽出される糖質としてのβグルカンについていえば、原料母体となる酵母(パン酵母、ビール酵母等)は世界各国で数千年にわたる食菌としての歴史に支えられて相当量が確保できると思われる。そこから抽出されるベータ1,3Dグルカンという物質が生体に及ぼす好影響についても歴史は浅いが相当数の実験結果があるように見受けられる。一方において、西暦2008年5月の時点では酵母から抽出されるベータ1,3Dグルカンという物質の特定とその物質の及ぼす作用機序については未知な部分が多い。食菌として利用されてきた数千年の歴史による経験則や統計学的蓋然性の域をでない効果実験報告などに頼ってきたようだ。蓋然性から一歩踏み出したものとして、経口投与されたベータ1,3Dグルカン粒子を免疫細胞が捉えている電子顕微鏡写真もあると聞く(Journal of Immunology 2004, 173: 797-806で発表されている実験論文中)。これも免疫細胞がベータ1,3Dグルカン粒子を捉えた後(貪食された後)の作用機序については蓋然性に頼っていると思われる。作用機序の一部を可視的に捕らえたという意味では画期的なことと思われるが、可視的な研究結果としてもう少し連続性のあるものが望まれるのかも知れない。これがこうなって、ああなって、だから最後にこうした結果になるといったような連続性が最も望ましいようだ。あるいは一部の可視的作用機序でもそれが最終的に「こうなる」という決定的な蓋然性があれば良いものか。ベータ1,3Dグルカンという物質自体のさらなる特定方法と定量分析方法の早期確立、ならびに動物を用いた統計的実験以外にヒトを対象とした摂取量と経時による安全性と作用機序の検証などが望まれていると言われる。[独自研究?]

酵母ベータ1,3Dグルカン[編集]

最も一般的に採り上げられているベータグルカン(ベータ1,3Dグルカン)の母体はsaccharomyces cerevisiae等の(一方でパン酵母やビール酵母等長い歴史の中で食菌として親しまれているものもあるが)、本来免疫細胞が敵(非宿主)と認識する「菌」であるといわれる。多くの実験研究はベータ1,3Dグルカンの免疫刺激を基本的な機序とした非宿主細胞に対する抵抗を主題としているようである。西暦2008年6月までに発表されている研究報告に限って言えば、宿主細胞のマクロファージがベータ1,3Dグルカン断片をより細分化して好中球に伝達し、それを受けて刺激された好中球が変異細胞(新生物、腫瘍細胞、癌細胞などと呼ばれる宿主細胞が変異したもの)に対する攻撃力を増加させるという作用機序を観察したものもある([The Journal of Immunology 2005,174:7050-7056], [ The Journal of Immunology 2006,177:1661-1669] *発表論文は英語故ここでは表題の掲載は避ける)。しかしながらβ1,3Dグルカンなる物質でなぜ好中球が刺激されるのか、その刺激がなぜ非宿主細胞に対する攻撃力を増加させるのかいう点で今ひとつの検証が必用となる研究発表ではある。

このときから約66年前の1940年代初頭(1941年とされる)、米国の研究者であるルイス・ピレマー(Louis Pillemer, 1908-1957)が研究対象としていた酵母サッカロマイセス・セレビシアエ細胞壁の抽出物(高分子炭水化物画片)が現在のベータグルカン(ベータ1,3Dグルカン)の始祖といえるのではなかろうか。この物質は1943年に【ザイモサン(ZYMOSAN)】という名称でウェブスター辞典にも名を連ね、後の研究者が改良を重ねて現在のβグルカン研究に至っているのではなかろうか。ルイス・ピレマーに関するはっきりした記録は残っていないようであるが、彼の研究対象であった酵母細胞壁高分子炭水化物画片は1960年代に入り米国ツーレン大学(Tulane University)の研究者ニコラス・ディルジオ(Nicholas DiLuzio, 1926-1986)を中心とする研究陣によって更に明確化、この研究陣の手で高分子炭水化物画片中の主構成物ベータ1,3Dグルカン【(1-->3)(1-->6)-D-Beta Glucan】が特定され、世界各地の研究者に引き継がれていったと予想される。

酵母β1,3Dグルカンは西暦2008年6月現在世界で約9,000例の動物実験やヒトによる治験報告例が記録されている(その時点での米国医学図書館文献検索サイト[MedLine]による)。その殆どは酵母β1,3Dグルカン画片[fragments]が白血球細胞中のマクロファージや好中球などの自然免疫細胞に結合されて(貪食されて)それら自然免疫を刺激し、ウイルスや菌等の外敵あるいは変異した宿主細胞(新生物、腫瘍細胞などとも呼ばれる)に対する免疫抵抗力が強化される、というものであろう。一方で酵母βグルカンは自然免疫を特異的に刺激することによって過剰あるいは不要な免疫抵抗を起こすのではないか、との疑問も呈されてきたようだ。例えば酵母由来β1,3Dグルカンは宿主免疫細胞を刺激することによって組織移植で起こる宿主細胞の拒絶反応を促進(増大)するのではないか、といったような疑問である。1996年に米国外科医療誌[Journal of Surgical Research]62(2)で発表されたW.K.Washbum博士等のマウス実験論文(論文表題は日本語で「白血球特異性免疫刺激剤のβグルカンは組織移植のGVHD(*)や拒絶反応を促進しない」)はこうした疑問を払拭し、酵母β1,3Dグルカンを投与してもドナー組織移植による拒絶反応を促進しないという実証を試みたものであろう(*GVHD=移植片対宿主病変)。

ベータ1,3Dグルカンは高分子の糖質【Saccharides】で、それ自体には抗腫瘍作用や抗酸化作用などの薬理作用は無いといわれている。一方でベータ1,3Dグルカンが生体内に入ると免疫細胞に働きかけて悪性新生物(ガン細胞)を攻撃させたり、抗酸化酵素(スーパーオキシドディスムターゼ、SODに代表される)に働きかけて遊離基(生体に悪影響を及ぼすいわゆる活性酸素、フリーラジカル)消去効果を高めたりするという前医療統計学的実験論文も公表されている(上記細胞レベルでの抗腫瘍実験・治験報告および、活性酸素除去様作用については2006年にA. Pietrzycka博士等の研究陣がActa Pol Pharm誌63号で発表した実験論文等が該当するであろう)。一方、2007年にJournal of Agricultural Food Chemistry誌 55(12):4710-6でS.C. Jaehrig博士、S. Rohn博士らによって発表された酵母細胞壁画分の実験では、抗酸化作用はベータグルカンそのものよりも酵母細胞壁蛋白によるものが大きいと結論付けている。酵母ベータ1,3Dグルカンの持つ抗酸化作用・機序については前述の通り2008年6月末現在では未解明な部分が多い。これまでの研究結果の多くは、酵母細胞壁から抽出されたベータ1,3Dグルカン複合画分は免疫細胞や抗酸化酵素など生体に備わった機能に働きかけて宿主を存続させる役割を果たすという検証の試みと思われる。今後は【ベータ1,3Dグルカンが生体機能に働きかける】という間接的作用・機序だけでなく、ベータ1,3Dグルカンという物質自体の一層の特定と、その持つ物理・化学的作用の解明および安全性検証の積み重ねが期待されるであろう。

"ZYMOSAN"(日本語の発音では「ザイモサン」)というのも名詞であり、この名詞が1943年に登録された米国のある百科事典によれば"a largely polysaccharide fraction of yeast cell wall"とある。「酵母細胞壁の大きな多糖片」とでも訳せようか。1940年代初頭に命名されたものであるが、酵母細胞壁の多糖片という由来から見て(精製、未精製という違いはあるように思われるが)β1,3Dグルカンの前身と思われる

酵母ベータ1,3Dグルカンの抗酸化作用[編集]

1980年代後半から2000年代にかけて一部研究者の手によって酵母サッカロマイセス・セレビシアエから抽出したベータ1,3Dグルカンの持つ抗酸化作用の有無に関する実験検証が行われていることは上述されている。実験検証の多くは酵母細胞壁から抽出したベータ1,3Dグルカン画片(高分子炭水化物連鎖体)が示顕する抗酸化作用(生体においては活性酸素消去様作用)の現象をとらえたものではなかろうか。もし酵母細胞壁から抽出したベータ1,3Dグルカン自体に抗酸化作用があるとすれば、この多糖物質にはそれまでに実証が試みられていた免疫調整機能とは別の(あるいは源を一にする)「抗酸化環境維持能」のような機能があるのではないかということも否定できない。例えば、1987年血液病理学誌「Journal of Leukocyte Biology 42」では酵母細胞壁から抽出したベータグルカンが放射線被爆したマウスで造血機能を回復するという実験論文「Glucan: Mechanisms Involved in Its "Radioprotective" Effect」が発表されているが、著者はこの中で副次的実験結果としてベータグルカンの持つ遊離基除去機能(Free Radical Scavenger)について記している。酵母細胞壁から抽出したベータ1,3Dグルカンを含む高分子多糖成分が抗酸化作用にかかわっているのかということについては、より精細かつ具体的な検証が期待される(2008年11月1日現在)。

酵母ベータ1,3Dグルカンの特許関連[編集]

1980年代から2000年代にかけては酵母細胞壁抽出物である高分子多糖物質、特にベータ1,3Dグルカンの免疫調整作用が喧伝され始めた時期である。その時期と合わせるようにして米国を中心としてこの物質の製法や用法に関する特許が多く申請されるようになった。(用法についての特許が多いのは米国ならではであろう)。それにつれて米国内で特許係争も見かけるようになったと言われる。

酵母ベータ1,3Dグルカンと中枢神経組織[編集]

酵母ベータグルカンが免疫細胞を刺激する、という前提に基づいて1994年以来この物質が中枢神経組織の免疫細胞にも影響を及ぼすのか、という実験が進められているようである(1994年 Res. Immunol, 154(4): 267-75, 2008年 J. Immunol, 180(5): 2777-85)。中枢神経組織には【マイクログリア、Microglia】という貪食免疫細胞が在住して神経細胞を守っていると言われる。実験は酵母ベータグルカンがこの免疫細胞にも影響を及ぼすのかどうかという検証のようだ。2009年現在これらの実験は動物(マウス等)が対象である。非常に大くくりな言い方をすれば、これら実験報告はマイクログリアは酵母ベータグルカンによって刺激され活性されるが、周囲の神経細胞に害を及ぼすような過剰な免疫反応は起こさない、といった検証を試みているものであろう。

β1,3Dグルカンと放射線被曝[編集]

1970年代以降2011年まで酵母saccharomyces cerevisiaeを精製して得られるβ1,3Dグルカンには免疫細胞を刺激し、骨髄の増殖作用を促す作用を示す研究が、主として米国のジャーナルで発表されてきたようである。その作用に関連して、放射線(コバルト60)を被曝させたマウスにβ1,3グルカンを処置し、被曝によって減少した白血球、血小板、ヘマトクリットなどの回復を計測した実験が米国研究陣によって1986年に免疫医療誌"J Biol Response Mod"に発表されている。同実験を発表した研究グループの一員は6年後の1992年にもβグルカンがマウスの免疫細胞の活性と抗酸化物質の生成に寄与したという別の実験論文を発表しているようである(1992年2月Int. J. Immunopharmacol誌)。共に論文は英語であるが後者の論文タイトルは日本語で「放射線被曝マウスに及ぼす水溶性グルカンと粒状グルカンの比較効果」となる。こうした実験は放射線を被曝した動物に酵母を精製したベータグルカンを与えて生体機能の変化を観察したものであろう。2011年3月の時点ではβグルカンが被曝前に放射線を防護したという言わばシェルター機能の研究はないと思われる。

酵母→ザイモサン→βグルカン[編集]

βグルカンという物質を、各方面の発表資料でたどってみると酵母など真菌類の構成物である糖質に行き当たる。酵母の歴史は古く、世界最古の医学書といわれる「エーベルス・パピルス」(エジプトのピラミッドから発掘され、紀元前15世紀頃の古代エジプト時代に書かれた文献という定説がある)に既に強壮剤として酵母の記述があるといわれる。一説ではそれ以前にシュメール人(古代メソポタミア文明を築いたと言われるがシュメール人については不明な部分が多い)が酵母をビールの発酵に使っていたという。いずれにしても酵母はパンや酒類の発酵剤として長い間我々人類の生活に密着してきたと言える。19世紀、ノーベル賞を受賞したドイツの発酵学者ブフナー(Eduard Buchner、1860-1902)がすり潰した酵母の発酵能力に注目したのは歴史に新しいところといえる。1940年代には酵母を加工した粗製物の免疫特性を研究していた免疫化学者も居た(Dr. Louis Pillemer, 1908-1957)。この粗製物質は1943年には「ZYMOSAN (ザイモサン)」という名称が付され、この年に百科事典にも登録されることになる(ウェブスター辞典、http://www.merriam-webster.com/dictionary/zymosan?show=0&t=1301320328)。 βグルカン(ベータグルカン、Beta Glucan)という名称が登場するのはそれから20年ほど後の1960年代初頭と言われている。このころにザイモサン(ZYMOSAN)の持つ特異性に注目し、更に研究を進めた研究陣がいる。Tulane School of Medicine, Department of PhysiologyのChairmanでもあったNicolas DiLuzio(1926-1986)がその中心人物とされる。この研究陣はザイモサンの持つ特異性が酵母の構成物である高分子糖質であることを特定し、この物質をβ1,3グルカン(Beta-1,3-D Glucan)と名付けたと言われている。Nicholas DiLuzioは生前ベータグルカンに関する様々な実験を発表している(例:共著者によって彼の死後1987年Arch Dermatol誌で発表された”Glucan-induced Keratoderma in acquired immunodeficiency syndrome”など)。以後酵母を母体とするβグルカンの研究は世界各地の研究者たちに引き継がれていき、今日に至ったということが十分考えられる。様々な文献をみるとベータグルカンとはいかにも健康に資する薬理的物質と勘違いされがちである。酵母から抽出したベータグルカンについては確かに前医療段階とみられる様々な検証が主として欧米を中心に試みられているようだ。しかしながら2011年3月末現在、世界中どこを見ても酵母から抽出されるβグルカンを医薬品として採用している国は無いように見受けられる。つまりこの時点ではどこでも酵母から抽出されたβグルカンを食品(いわゆる健康食品)扱いとしているのではなかろうか。我が国でも同様である。酵母について歴史的に伝えられてきたその特性は否定できないが、上述の時点で酵母βグルカンは「食品」とみなされているようである。

研究の歴史[編集]

  • 1941年 アメリカの化学者、ルイス・ピレマーが出芽酵母Saccharomyces cerevisiae細胞壁から抽出した物質に「ザイモサン」と名づけた。
  • 1960年 アメリカ・チューレーン大学の創始者、ニコラス・ディルジオ(1926-1986)が同じく出芽酵母の細胞壁から抽と出し、構造を明らかにしてβ1,3-グルカンと名づけた。
  • 1963年 βグルカンが、がん細胞の縮小に効果を持つことが初めて発表された。
  • 1984年 米マサチューセッツ工科大学(MIT)とAlpha Beta Technology社(ABT)の産学共同研究で酵母βグルカンの微粒子精製に成功。
  • 1985年 日本で、シイタケ由来のレンチナンが天然由来の抗がん剤として認可を受けた。2007年現在ではこの他に、カワラタケ由来のクレスチンスエヒロタケ由来のソニフィランも認可を受けている。
  • 1986年 米国の研究陣が致死量の放射線(コバルト60)被曝後のマウスで減少した白血球、血小板、ヘマトクリットがベータグルカン処置で回復したという実験を医療誌で発表(1986年2月J Biol Response Mod誌)。同研究陣は別の医療誌(1986年3月Methods of Find Exp Clin Pharmacol誌)でも同様実験を公開している。なお両実験論文とも2011年3月27日現在の米国電子図書サービスINFOTRIEVE ONLINE中のアメリカ国立医学図書館オンライン医学文献検索サービスMEDLINEでも検索可能である(両サービスとも検索は無料。両サイトは米国検索ポータルサイトから検索可能)。両実験論文とも英語であるが、日本語での前者論文タイトルは「放射線被曝マウスに及ぼす水溶性グルカンと粒状グルカンの比較効果」、後者は「グルカンによる造血作用と免疫活性:準致死性と致死性被曝マウスの治療効果」となる(なお1987年にも血液生物学誌Journal of Leukocyte Biology 42で10ページにわたる同著者の論文が発表されているが、その内容から上記と同様な放射線防護実験結果を記したものと思われる)。
  • 1990年 MITとABTが共同で酵母βグルカン粒子から医療向け水溶性βグルカン(注射液)の開発に成功。
  • 1990年 水溶性βグルカン(実験用注射液と思われるリン酸グルカン)の開発特許認可(米パテント番号4,975,421)
  • 1994年 米ルイビル大学で酵母βグルカンが癌に及ぼす影響の研究を開始。
  • 1996年 米外科医療誌[Journal of Surgical Research]62(2):179-183でW.K. Washbum博士、R. Gttschalk博士、I. Otsu博士等の研究陣が臓器移植ラットを使って実施した水溶性ベータグルカンの実験では、臓器移植後のGVHDや移植拒絶反応を有意に増加させなかったという結果が発表された。
  • 1999年 米ルイビル大学微生物学研究室と同大学ジェームズ・グラハム・ブラウン癌センターが共同で酵母βグルカンと最新分子標的抗癌剤(モノクロナール抗体抗癌剤)の併用効果について前医療実験開始。
  • 2001年 酵母細胞壁β1,3Dグルカンは免疫細胞だけでなく、ヒトの皮膚線維芽細胞上の受容体に結合して皮膚組織修復を促進する、という実験結果が米免疫・感染症医療誌「Infection and Immunity」69(6)で発表された。
  • 2002年 日本の研究機関とアメリカルイビル大学病理学研究室が2001年に共同で行った酵母由来ベータ1,3Dグルカンの経口投与による抗腫瘍作用マウステスト実験結果が米健康医療誌[JANA(The Journal of American Neutraceutical)]2002年Vol5.No.1号で5ページにわたり紹介された。
  • 2004年 米免疫医療誌[The Journal of Immunology]2004 173で経口投与による酵母β1,3Dグルカンと分子標的抗癌剤(リツキシマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ等)併用による抗腫瘍相乗効果の前医療動物実験結果が発表された。
  • 2005年 米外科医療誌[Neurosurgical Review]2005年28(4)号では、H.カヤリ博士、M.F.オズダグ博士等の研究陣が酸化ストレス状況に置かれたラットを使って実施したベータグルカンの抗酸化作用の実証実験が発表された。
  • 2007年 米食品化学誌[Journal of Agricultural Food Chemistry]55(12):4710-6でS.C.Jaehrig博士、S.Rohn博士等によって酵母細胞壁抽出複合体は、(1-->3)(1-->6)ベータDグルカン画分の抗酸化作用よりも細胞壁蛋白画分の抗酸化作用が大きいという実験結果が発表された。
  • 2009年12月 宮崎忠昭教授の研究チーム(北海道大人獣共通感染症リサーチセンター)の実験結果から、インフルエンザウイルスに感染したマウスへβグルカンとEF乳酸菌の組み合わせを投与すると、インフルエンザウイルスに対する免疫力が高まり重症化を防ぐ効果があるという結果が発表された。

β1,3-グルカンを主とする多糖[編集]