ベンゾジアゼピン

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1,4-ベンゾジアゼピン
1,5-ベンゾジアゼピン
2,3-ベンゾジアゼピン*
トリアゾロベンゾジアゼピン
イミダゾベンゾジアゼピン
オキサゾロベンゾジアゼピン
チエノジアゼピン
ピリドジアゼピン
ピラゾロジアゼピン
ピロロジアゼピン
テトラヒドロイソキノベンゾジアゼピン
ベンゾジアゼピン・プロドラッグ

* 非定型活性プロフィール（GABAA 受容体リガンドではない）

カテゴリ Category:ベンゾジアゼピン系
ベンゾジアゼピン系精神安定剤（左からユーロジン、メイラックス、デパス、ソラナックス）

ベンゾジアゼピン (benzodiazepine) は、ベンゼン環・ジアゼピン環から構成される、中枢神経のGABA受容体の作用を亢進し、中枢神経の信号の流れを抑制することによって、不安や興奮などを抑制する働きを持つ物質である。不安や興奮を抑制することで眠気を誘うため不眠治療の薬としても利用される。

このベンゾジアゼピン受容作用を利用した薬をベンゾジアゼピン系と総称し、主に睡眠薬や抗不安薬（マイナートランキライザー）に利用されている。またベンゾジアゼピンが作用する部位によって中枢神経への影響も微妙に異なっており、抑鬱状態の改善や痙攣発作の軽減を行う物質もあるため、抗うつ薬や抗てんかん薬として使われるケースもある。

一般に、短期間での使用は安全で効果的であるが、攻撃性や行動脱抑制のような認知障害とパラドックス効果が時折発生する[1]。長期の使用は、耐性・身体的依存・断薬時にベンゾジアゼピン離脱症候群を発生させる傾向があるために、有害な心理的・物理的影響を懸念する声が高まっているため議論の余地がある[2][3] 。

一般的にはベンゾジアゼピンの長期使用に伴う副作用のため、断薬することが肉体的・精神的な健康につながる[4][5]。特に高齢者は、短期的・長期的な副作用に苦しむリスクが高い[4][6]。

ベンゾジアゼピンは、妊娠中の安全性に対して論争がある。催奇性は大きくないが、少数の乳児に対して口唇口蓋裂を起こすかどうか、胎児期曝露によって神経行動学的影響が発生するかどうかは不明である[7]。それらが新生児離脱を起こすことが知られている。

ベンゾジアゼピンは過剰投与によって昏睡の危険があるが、しかしバルビツレートよりはるかに毒性が低く、単一であれば死に至る事は稀である。アルコールや麻薬のような他の中枢神経抑制剤と組み合わせると、毒性が増加する可能性がある[8]。ベンゾジアゼピンは他の乱用薬物と組み合わせて摂取されていることが一般的である[9][10][11]。

作用機序

中枢神経系では神経伝達物質として、アミノ酸が多く分布している。主な神経作用性のアミノ酸としては興奮アミノ酸であるグルタミン酸、抑制アミノ酸であるGABAが有名である。グルタミン酸受容体（ナトリウム、カルシウムイオンチャネル）としてはイオンチャネル型受容体であるAMPA受容体、NMDA受容体、カイニン酸受容体がよく知られており、代謝型グルタミン酸受容体としてはmGluRが知られている。GABA受容体ではイオンチャネル型であるGABAA受容体（クロールイオンチャネル）とGタンパク共役型受容体であるGABAB受容体が知られている。

GABAA受容体にはリガンドであるGABA結合部位の他にバルビツール酸系結合部位、ベンゾジアゼピン結合部位、糖質コルチコイド結合部位、ペニシリン結合部位、フロセミド結合部位、フルマゼニル結合部位が知られており、GABAとの反応性の調節を行っている（ペニシリンがGABAアンタゴニストのように振る舞うのはこのためである）。

ベンゾジアゼピン系はGABAA受容体と結合するとチャネルの開口頻度を増加させる。バルビツレートと異なり、開口時間を延長せず、高用量負荷してもアゴニスト活性をもたない。その点でバルビツレートよりも安全性が高いと考えられ、抗不安薬、睡眠薬、抗てんかん薬、筋弛緩薬として使用される。ベンゾジアゼピンがクロールチャネルの開口頻度をあげるメカニズムとしてはGABAとGABAA受容体との結合親和性を高めるためと考えられている。言い換えると、GABAの濃度―作用曲線を左にシフトすることとなる。

GABAA受容体の主な作動薬といえばバルビツレートとベンゾジアゼピンであるが、バルビツレートはGABAの最大効力をあげるのに対してベンゾジアゼピンは用量効力をあげると考えられている。

ベンゾジアゼピン受容体には3つのサブタイプが知られている。それは中枢性のω1,ω2および末梢性のω3である。殆どのベンゾジアセピンがω1,ω2を区別しない。ω1が鎮静に関わり、ω2が認知、記憶、運動機能に関与すると考えられているが明らかになっていない。完全アゴニストがベンゾジアゼピン受容体の占有率に応じて、抗不安、抗けいれん、鎮静、健忘、運動失調、筋弛緩の順に発現すると考えられ、副作用が選択に出現しない部分アゴニストの開発が急がれていた。その結果、ゾピクロン（アモバン）やゾルピデム（マイスリー）といった非ベンゾジアゼピン系睡眠薬が開発された。これらはω1には作用するものの、ω2には作用しないため鎮静作用が殆どで、抗不安作用、抗けいれん作用、筋弛緩作用は弱くなっている。ベンゾジアゼピンの拮抗薬としてはフルマゼニル（アネキセート）が有名である。インバースアゴニスト（受容体の基礎活性を抑制する）としてはプロプラノールやアトロピンが知られている。

臨床適応

ベンゾジアゼピンは、催眠・鎮静・抗不安・抗けいれん・筋弛緩・健忘作用を持っている。[12][13] アルコール依存・発作・不安・パニック・興奮・不眠など様々な適応がある。たいていは経口投与だが、静脈内投与・筋肉注・直腸投与などもされる。[14]:189

一般的には、ベンゾジアゼピンは短期間では忍容性があり安全かつ効果的で幅広い適用がある[15][16]。 それらの効果には耐性が形成され、薬物依存リスクが存在し、断薬時に離脱症候群が起こる。These factors, combined with other possible secondary effects after prolonged use such as psychomotor, cognitive, or memory impairments, limit their long-term applicability.[17][18] The effects of long-term use or misuse include the tendency to cause or worsen cognitive deficits, depression and anxiety.[4][6]

アメリカ食品医薬品局(FDA)はベンゾジアゼピンを長期投与に対しては承認しておらず、特定の条件で短期間のみに承認している[15][16]。耐性が形成され薬物依存の危険があり、中断時に離脱症状が発生する。長期投与後は精神運動・認知・記憶障害などの二次的影響の可能性があるため、長期的な適応は制限されている[19][20] 。長期投与や誤用によって認知障害を悪化させうつや不安を引き起こす。[4][6]

ロシュ社では同社製品Valium(ジアゼパム)の添付文章にて、ベンゾジアゼピンを精神病の一次治療として推奨していない。ベンゾジアゼピンは自殺の可能性があるため、うつ病や不安の治療に単独で使用してはならないとしている。[21]

パニック障害

NICEガイドラインでは、様々な方法でのシステマティックレビューでは違った結果が出ているが、プラセボ比較ではないために研究の正確性に疑問を呈している。プラセボ比較による研究によると、ベンゾジアゼピンの2-4週間以上の投与は推奨されない。耐性と身体的依存がすぐに形成され、6週間以上の使用ではリバウンド不安などの離脱症状が出現する。[22][23] それでもベンゾジアゼピンは不安障害の長期的治療に処方され続けているが、しかし抗うつ薬と精神治療がファーストライン治療では推奨され、セカンドライン・サードラインでは抗けいれん剤のプレガバリンが提示され、長期的治療にも向いている[24]。 NICEは、パニック障害（対人恐怖の有無の両方で）に対してのベンゾジアゼピンの長期使用については、適応薬としておらず、長期的効果は認められない、そのため治療ガイドラインでは推奨していない。パニック障害には認知行動療法などの精神療法を推奨しており、ベンゾジアゼピンはそれらの治療の治療効果を阻害する事が分かっている。[22]

全般性不安障害

ベンゾジアゼピンは全般性不安障害(GAD)治療について、短期間の管理には強い効果がある。しかし長期的な改善について効果があることは示されていない[25]。 英国国立医療技術評価機構(NICE)ガイドラインCG22によると、ベンゾジアゼピンは必要であればGADの応急的治療に用いることができるが、しかしながら通常2-4週以上を超えて投与してはいけない。NICEがGADの長期的治療について推奨している薬は、抗うつ剤ただひとつである。[26]

同様にカナダ精神医学会(CPA)では、アルプラゾラム・ブロマゼパム・ロラゼパム・ジアゼパムなどのベンゾジアゼピンは、2種類以上の抗うつ薬治療が成功しなかった場合の第二ラインの選択としてのみ限定している。 しかし第二ラインの選択としても、ベンゾジアゼピンは重度の不安や動揺を和らげるために、限られた期間の使用に限定している。 CPAのガイドラインでは、ベンゾジアゼピンの4-6週間以上の使用はブラセボと同じ程度の効用に減少し、ベンゾジアゼピンは抗うつ薬と比べてGADの中核症状緩和効果が少ないと記載している。しかしいくつかのケースでは、抗うつ薬のアドオンとしてのベンゾジアゼピンの長期投与は正当であることもある[27]。

スウェーデン医薬品委員会では、不安の薬物療法には薬物依存のリスクのためベンゾジアゼピンを避けるべきだとしている。[28]

不眠

ベンゾジアゼピンは不眠症の短期間治療には有用である。しかし依存性リスクのため2-4週以上の利用は推奨されない。ベンゾジアゼピンは一時的に最小量を用いることが推奨される。ベンゾジアゼピンは眠りに落ちるまでの時間を改善し、一般的には覚醒を弱くする。[29][30] しかしながら、ベンゾジアゼピンは睡眠を浅くし深い眠りを減少させるため、睡眠の質を悪化させる。ベンゾジアゼピンなどの睡眠薬の欠点は、その効果に耐性をもたらし離脱症状を形成し、リバウンド不眠を発生させ、不安と興奮期間をもたらす[31][32]。 米国にて不眠治療に対して適応のあるベンゾジアゼピンは、半減期の短いestazolam・トリアゾラム・テマゼパムなどが推奨されている。[30] ニトラゼパム・ジアゼパムのような長期間作用型は翌日にも継続するため、一般的には推奨されない。[29]

非ベンゾジアゼピン系(Z-drugs)が、短期間作用型ベンゾジアゼピンと比べて有益かどうかは明らかになっていない。これら2つのグループの患者での効果は類似している。[29][32] 米国ヘルスケア品質研究機関によると、間接的な比較では、ベンゾジアゼピン系の副作用出現率は、非ベンゾジアゼピン系に比べて二倍ほどの頻度であった。[32] これは、非ベンゾジアゼピンが長期不眠治療の第一選択肢であることを示している[30]。しかしながら、英国国立医療技術評価機構(NICE)はZ-drugsについても支持する具体的なエビデンスを発見できなかった。NICEは短期間作用型Z-drugsの評価が、不適切な長期間作用型ベンゾジアゼピンと行われていたことを指摘した。 Z-drugsについて、短期間作用型ベンゾジアゼピンと適切な比較臨床試験は行われていない。このことから、NICEはコストと患者の環境に基づいて睡眠薬を選択することを推奨している[29]。

長期間の睡眠薬使用と過量投与は不当なリスクをもたらし、とりわけ高齢者ではそのリスクが高く、一般的には公衆衛生上有害であることは、見解が一致している。[33]。

不安

ベンゾジアゼピンは時たまに急性不安の治療に用いられ、その効果はてきめんでありたいていの人の症状を緩和する[22]。 しかしながら、耐性と依存性リスク、長期的な効用の欠如のため2-4週以上使用することは勧められない。 他の薬物治療と比較して、ベンゾジアゼピンは中断時の症状再発の確率が約二倍である。心理療法やその他の薬物療法が、全般性不安障害の長期治療には推奨される。 抗うつ薬はより高い寛解率を持ち、一般的に安全で効果的であり、短期的にも長期的に有効である[22]。

発作

[34][35]

ベンゾジアゼピンが最初に導入されたとき、それはすべての形態のてんかん治療に対して熱狂的に使用された。 しかしながら眠気と薬物耐性のため継続使用が問題となり、現在は長期間治療の最初の選択肢からは消滅した。[36] クロバザムはてんかんの専門病棟では幅広く使用されている（米国ではレノックス・ガストー症候群にのみ使用可能[37]、フランスでは一般的）。[36] 英国ではクロバザムとクロナゼパムの両方がてんかんのセカンドライン選択肢である。[38] クロバザムはまた、非常に短期的な発作の予防と月経てんかんにおいて有望である。[36] てんかん治療の長期使用後の断薬については、リバウンド発作の予防のため注視すべきである。 そのため投与量は6ヶ月以上を用いて徐々に先細りすべきである。[35]

その他の適応症

ベンゾジアゼピンはまた、以下の広範囲の条件で処方されている：

  • ベンゾジアゼピンは強力な筋弛緩特性が知られており、筋肉のけいれんの治療に有用である。[14]:577-578 [4]しかしながらたいてい筋弛緩効果には耐性が形成される。バクロフェン[39]またはチザニジンが時々ベンゾジアゼピン系の代替として使用される。チザニジンはジアゼパムやバクロフェンと比較して優れた忍容性をもつことが判明している。[40]

薬物動態

ベンゾジアゼピンは消失半減期によって3つのグループのいずれかに区分できる。 いくつかのベンゾジアゼピンは長時間作用の活性代謝物を持っている。ジアゼパム・クロルジアゼポキシドなどがあり、デスメチルに代謝されている。 デスメチルジアゼパムは、30-200時間の半減期で、フルラゼパムは40-250時間の半減期を持ち、desalkylflurazepamの主要活性代謝物である。 これらの長時間作用型の代謝物は部分アゴニストである。[41][42]

名称 適応 作用時間
ブロチゾラム 麻酔前投与、不眠 短時間作用型（3-8時間）
ミダゾラム 麻酔前投与、静脈全身麻酔
トリアゾラム 不眠
アルプラゾラム 不安障害、恐怖症 中間作用型（10-20時間）
エスタゾラム 不眠
フルニトラゼパム 不安障害、不眠
クロナゼパム 不安障害、てんかん重積、抗痙攣作用
ロルメタゼパム 不眠
ロラゼパム 不安障害、てんかん重積、静脈全身麻酔
ニトラゼパム 麻酔前投与、不眠
ジアゼパム 不安障害、てんかん重積、筋弛緩、静脈全身麻酔、アルコール離脱 長時間作用型（1-3日）
クロラゼプ酸 不安障害
クロルジアゼポキシド 不安障害
フルラゼパム 不眠
クアゼパム 不眠

全てのベンゾジアゼピンは鎮静作用をもっているが、効果の出現時間・作用時間などが異なっており臨床適応はかわってくる。

主なベンゾジアゼピン系抗不安薬

ベンゾジアセピンの特性をよく表すパラメータとしては筋弛緩作用（等価用量で示す）、作用発現時間（tmaxが指標となる）、作用持続時間（t1/2が指標となる）、抗てんかん作用の強さなどがあげられる。作用時間は短時間作用型（3 - 8時間）、中間作用型（10 - 20時間）、長時間作用型（1 - 3日）などが知られている。下の図はあくまで参考であるが、上から抗不安作用がより弱い順に配列している。

物質名 商品名 作用時間 等価用量 内服使用量 特記事項
クロチアゼパム リーゼ 短時間 10 15-30 麻酔前投与としても用いる
オキサゾラム セレナール 長時間 20 30-60 麻酔前投与としても用いる
メダゼパム レスミット 長時間 10 10-30
クロルジアゼポキシド バランス、コントール 長時間 10 20-60
フルタゾラム コレミナール 短時間 15 12
アルプラゾラム ソラナックス、コンスタン 中時間 0.8 1.2-2.4
ジアゼパム セルシン、ホリゾン 長時間 5 2-20 抗てんかん薬、麻酔前投与としても用いる
フルジアゼパム エリスパン 長時間 0.5 0.75
プラゼパム セダプラン 超長時間 12.5 10-20 麻酔前投与としても用いる
クロラゼプ酸 メンドン 長時間 7.5 9-30
メキサゾラム メレックス 長時間 1.67 2
ロフラゼプ酸エチル メイラックス 超長時間 1.67 2
エチゾラム デパス 短時間 1.5 1-3
ロラゼパム ワイパックス 中時間 1.2 1-3
ブロマゼパム レキソタン、セニラン 中時間 2.5 3-15 麻酔前投与としても用いる
フルトプラゼパム レスタス 超長時間 1.67 2-4
クロキサゾラム セパゾン 長時間 1.5 3-12
クロナゼパム リボトリール、ランドセン 長時間 0.25 2-6 抗てんかん薬

使い分け

ベンゾジアセピンは重要な副作用となる筋弛緩作用の強さによって投与量が決定されているため、個々の薬剤で抗不安作用や鎮静作用、抗てんかん作用の強さは異なる。一般に抗不安作用が強いものは抗不安薬に、鎮静作用が強いものは睡眠薬に分類される。うつ病などに効果的と考えられているものはセルシン、ワイパックス、デパス、セパゾン、コンスタン、メイラックス、セディール（高セロトニン薬）などである。高齢者など筋弛緩作用が強いと脱力の危険がある人には、筋弛緩作用が弱いと考えられているリーゼ、コンスタン、メイラックス、セディールを用いることが多い。救急の場面で不穏や興奮の鎮静効果を期待して用いやすいものとしてはセルシン、ワイパックス、レキソタン、デパス、コンスタンがある。頓服で用いやすいものとして、作用時間が短くかつ作用が強いコンスタン、レキソタン、デパス、ワイパックスなどがあげられる。代謝が単純なものとしてワイパックスやセレナールがあげられる。

副作用

薬物依存と有害性

ベンゾジアゼピンの最も一般的な副作用は、鎮静作用と筋弛緩作用に関するものである。 具体的には眠気・めまい・覚醒と集中力の欠如などがある。 姿勢制御の欠如によって転倒や怪我を招くことがあり、とりわけ高齢者では高い。[43][44][45] もう一つの問題は運転操作の支障であり、交通事故の可能性を増加させる。[46][47] 性欲や勃起の減衰は一般的な副作用である。抑うつや脱抑制が起こることがある。静脈注射の場合は、低血圧や呼吸抑制が起こることがある。[43][44]

少数のケースでは、吐き気・食欲の変化・視力障害・錯乱・幸福感・離人症・悪夢などがある。非常にまれなケースで肝毒性がある。[14]:183-189[48]

パラドックス効果

「パラドックス反応#ベンゾジアゼピン」も参照

てんかん発作・攻撃性・暴力・衝動性・易刺激性・自殺行動などのパラドックス反応がしばしば起こる。 [49] これらの反応は脱抑制の結果であり、社会的に受け入れられない制御不能行動となる。 パラドックス反応は一般人口の1％ほどで稀であり、プラセボと同様の発生率である。 [1][50] しかしレクリエーション乱用者・境界性パーソナリティ障害者・子供・高用量服用者ではより高い頻度で発生する。[51][52] これらのグループでは、インパルス制御問題が、おそらく脱抑制のための最も重要なリスク因子である。学習障害や神経障害も大きなリスクである。脱抑制のほとんどのレポートは高力価ベンゾジアゼピンの高用量投与である。[50] パラドックス効果はベンゾジアゼピンの長期服用後に現れる。[53]

認知機能

長期的影響

「ベンゾジアゼピンの長期的影響」も参照

FDAはベンゾジアゼピンの長期使用を承認していない。ベンゾジアゼピンの長期的悪影響には、精神的・身体的健康の一般的な劣化があり、時間とともに増加する傾向にある。誰もがではないが、しかし長期使用では問題が発生する。 副作用には認知障害だけでなく、情動と行動の問題、混乱の感情、建設的思考困難、性欲減退、広場恐怖症と社会恐怖の損失、不安や抑うつの増加、楽しみの追及と利益への関心の喪失、感情や経験の表現喪失がある。[5][54] さらに、自己と環境との関係の認識変化が発生する可能性がある。[55]

離脱症候群

「ベンゾジアゼピン依存症」および「ベンゾジアゼピン離脱症候群」も参照

半減期の短い薬剤ほど依存性が高くなり、症状発現率40％との報告もある。高齢者ほど出現頻度が高く、また4か月以上の長期服用時に出現することが多い。半減期の長短にかかわらず常用量でも依存やリバウンドを生じる可能性が最近知られるようになった。

耐性・依存・離脱

ベンゾジアゼピン使用の慢性的問題として耐性と身体的依存がある。耐性は薬理作用の現象のために起こり、催眠・抗けいれん・鎮静・筋弛緩作用について迅速に形成される。 抗不安作用に対しての耐性は緩やかに形成され、4-6ヶ月を超えて継続使用した際に効用があるというエビデンスはほとんどない。[4]一般的に、記憶喪失に対しての耐性は形成されない[56]。しかし、ベンゾジアゼピンの抗不安作用に対しての有効性保持については論争があり、[57][15][22]、長期の使用で不安が悪化するというエビデンスがいくつか存在する[4]。ベンゾジアゼピンの健忘効果への耐性の問題は同様に不明である[58]。

比較的短い治療（3-4週間）であっても、ベンゾジアゼピンの急な減薬や断薬により、リバウンドやベンゾジアゼピン離脱症候群といった症状の出現をもたらすことがある。 リバウンド症候は、患者が治療前よりも悪い症状に戻ることである。離脱症状は、ベンゾジアゼピンを断薬した際に新たに発生する症状である。それらは身体的依存の主な徴候である[59]。

離脱症状の管理

ベンゾジアゼピン離脱症状のもっとも多い症状は不眠・消化器問題・恐怖・ふるえ・激越・筋肉の痙攣である[59]。 少数では神経過敏・発汗・離人症・現実感喪失・刺激過敏・うつ病・自殺行動・精神病・発作・振戦せん妄がある。[60] 重度の症状はたいていは突然の、あるいは急速な断薬の結果として発生する。 突然の断薬は危険であるため、少しずつの減薬が推奨される。[3]

症状は少しずつの減薬でも発生するが、深刻さや数ヶ月の長期離脱症候群の発生を防ぐことができるだろう。[61]

患者の約10％は著しい長期離脱症候群を経験する。それは何ヶ月も、場合によっては年以上続く。長期離脱症候群は離脱の初頭数ヶ月に見られるものと似ているが、たいていはサブ急性レベルである。 このような症状は時間を追うにつれだんだんと減少し、最終的には完全に消える。[62]

ベンゾジアゼピンは患者と医師の間で深刻でトラウマ的な離脱をもたらすとの評判だが、しかしながらそれは離脱プロセスが不適切に管理されているのが大部分である。 急速すぎる離脱は離脱症候群を深刻にし失敗率が高い。ゆっくりと少しずつの個人に合わせた減薬であり、必要であれば心理学的サポートが提供れることが、最も効果的な離脱管理の方法である。 離脱を完了するための期間については4週間から数年間の間として議論がある。 6ヶ月以下の目標が提案されているが[3]、しかし投与量・薬物・処方理由・ライフスタイル・人格・ストレス環境・利用可能なサポート量などの要素があるため、離脱に1年かそれ以上必要なこともある。[4][14]:183?184 身体的依存患者についてはジアゼパム等価に置換して離脱の管理を行うことがベストである。なぜならばジアゼパムは全てのベンゾジアゼピンの中で最長の半減期を持ち、長時間作用型であり、少量のタブレットで提供され4つ裂きに分割することができる。[42] さらにそれは液状でも入手可能であり、投与量を更に小さくできる。[3] クロルジアゼポキシドも長い半減期をもち長期間作用であるため代替として利用できる。[42][63]

非ベンゾジアゼピン系はベンゾジアゼピン離脱時には禁忌である。それらはクロス耐性を持つため依存性を高める。[4] アルコールもクロス耐性を持ちより毒性が高く、依存が別のものに置き換わることを避けなければならない。 離脱中は可能であればフルオロキノロン系の抗生物質を避けるのがベストである。 それは結合部位からベンゾジアゼピンを変位させるため、GABA機能を削減し離脱症状を悪化させる。[42] 抗精神病薬はベンゾジアゼピン離脱(またはその他の中枢神経抑制薬の離脱)時には推薦されない。特にクロザピン・オランザピン・低力価フェノチアジン(クロルプロマジンなど)。それらは発作閾値を引き下げ離脱の影響を悪化させる可能があるため、使用されていた場合は細心の注意が必要である。[64]

長期的ベンゾジアゼピン使用からの離脱はほとんどの人にとって有益である[53] 一般的に長期服用者のベンゾジアゼピン離脱は、身体的・精神的な健康を改善する。特に高齢者では。いくつかの長期服用者はベンゾジアゼピン継続服用の有益性を報告しているが、これは離脱症状が抑えられていることによる結果であろう。[4][5]

相互作用

それぞれのベンゾジアゼピンは異なった薬物相互作用を持つ。代謝経路によってベンゾジアゼピンは大きく2つのグループに分けられる。最大のグループはチトクロームP450（CYP450）で代謝されるもので、他の薬物と相互作用をもたらす可能性が大きい。その他のグループは抱合グルクロン酸で代謝されるものである。これにはロラゼパム、オキサゼパム(Oxazepam)、テマゼパム(Temazepam)などがあり、一般的に相互作用は小さい。[65]

経口避妊薬・一部の抗生物質・抗うつ薬・抗真菌剤など多くの薬剤は、肝臓のシトクロム酵素を阻害する。それらはCYP450で代謝されるベンゾジアゼピンの割合を減らし、過度の薬物蓄積と副作用増加を引き起こすことがある。 対照的にシトクロムP450酵素を促進する薬物、セントジョーンズワート・抗生物質リファンピシン・抗痙攣薬カルバマゼピンとフェニトインなどは、ベンゾジアゼピンの除去を加速させ、作用を減少させる。[66][67] ベンゾジアゼピンをアルコール・オピオイド・その他の中枢神経抑制剤と共に摂取するとそれらの作用を増強する。これはたいてい鎮静効果の増加、協調運動障害、呼吸抑制などの副作用を増強し、死に至ることがある。[66][67] 制酸薬はベンゾジアゼピンの吸収を遅くすることがあるが、しかしこの効果は限界と矛盾である。[66]

歴史

この新しい薬のグループは当初、医療関係者の間で歓迎されたが、しかし徐々に問題が見つかった。特に1980年代には依存性のリスクが見つかった。 ベンゾジアゼピンは、英国にて14000人の患者と1800の法律事務所史上最大の集団訴訟を引き起こしたというユニークな歴史を持っている。 主張は、メーカーは依存の可能性を知っていたが、意図的に医師へこの情報を差し控えたというものであった。 同時に117の一般開業医と50の保健当局について、ベンゾジアゼピン依存症とベンゾジアゼピン離脱症候群といった有害な副作用についての損害賠償を患者から起こされた。 このことは、医師がベンゾジアゼピン系で治療を開始する前に、依存性と離脱症候群についてのリスクについて適切な警告を受け、患者に同意書に対しての署名を求める流れを作った。[68] 医薬品メーカーに対する訴訟については判決に至らなかった。 コンサルタントの精神科医・専門家証人は利害の対立があり、legal aidは取り下げるという申し立てがあった。 この訴訟により英国法はクラスアクション訴訟を起こすのをより難しくする方向に改正された。 [69]

2010年には、英国の医学研究評議会の文章にて、評議会は30年前にて研究結果を知っていたことが明らかになった。それはベンゾジアゼピンは一部の人々にアルコール乱用から発生しているものと同様の脳の損傷を引き起こす可能性があり、大規模な臨床試験ではフォローアップに失敗したというものだ。 評議会は1980年に、Lader教授とAshton教授にベンゾジアゼピンが脳に永久的な効果を引き起こすか提案を受けたが、それを断った。 評議会はこの分野で要求基準を満たしていれば研究提案は常に開かれていると回答している。 評議会の文章は大規模な集団訴訟に関連したもので、それは1980年代中盤から始まった製薬会社に関連している。ある弁護士は評議会がそれを隠し持っていたのは奇妙だと述べた。 MPでありトランキライザー中毒超党派議員団の議長であるJim Dobbinは、この文章を巨大なスキャンダルだと述べている。 それは大勢の人々にベンゾジアゼピン利用の結果として身体的・認知的・精神的な問題を引き起こし、断薬後もそれは継続していると述べている。[70]

抗不安効果を持つ抗うつ薬が導入され、ベンゾジアゼピン有害作用についての意識が高まっているものの、短期的な不安軽減のための処方は大幅には減少していない。[2] 不眠症の治療薬としてベンゾジアゼピンは非ベンゾジアゼピン系のゾルピデム・ザレプロン・エスゾピクロンなどと比べて主流ではなくなった。 [71] 非ベンゾジアゼピン系は分子的に区別されているにもかかわらず、それは同じベンゾジアゼピン受容体に作用し、同じような鎮静効果を生み出す。 [72]

主なベンゾジアゼピン系睡眠薬

参考文献

  1. ^ a b Saias T, Gallarda T (2008). “[Paradoxical aggressive reactions to benzodiazepine use: a review]” (French). Encephale 34 (4): 330?6. doi:10.1016/j.encep.2007.05.005. PMID 18922233. 
  2. ^ a b Lader M (2008). “Effectiveness of benzodiazepines: do they work or not?” (PDF). Expert Rev Neurother 8 (8): 1189?91. doi:10.1586/14737175.8.8.1189. PMID 18671662. http://www.expert-reviews.com/doi/pdf/10.1586/14737175.8.8.1189. 
  3. ^ a b c d Lader M, Tylee A, Donoghue J (2009). “Withdrawing benzodiazepines in primary care”. CNS Drugs 23 (1): 19?34. doi:10.2165/0023210-200923010-00002. PMID 19062773. 
  4. ^ a b c d e f g h i j Ashton CH (2005). “The diagnosis and management of benzodiazepine dependence”. Curr Opin Psychiatry 18 (3): 249–55. doi:10.1097/01.yco.0000165594.60434.84. PMID 16639148. http://www.benzo.org.uk/amisc/ashdiag.pdf.  引用エラー: 無効な <ref> タグ; name "tdamobd2004"が異なる内容で複数回定義されています
  5. ^ a b c Ashton H (2004). “Benzodiazepine dependence”. In Haddad P, Dursun S, Deakin B (eds.). Adverse Syndromes and Psychiatric Drugs: A Clinical Guide. Oxford University Press. pp. 239?60. ISBN 978-0198527480 
  6. ^ a b c 引用エラー: 無効な <ref> タグです。「ohop」という名前の注釈に対するテキストが指定されていません
  7. ^ 引用エラー: 無効な <ref> タグです。「ACOG」という名前の注釈に対するテキストが指定されていません
  8. ^ 引用エラー: 無効な <ref> タグです。「pmid9780123」という名前の注釈に対するテキストが指定されていません
  9. ^ 引用エラー: 無効な <ref> タグです。「Charlson_2009」という名前の注釈に対するテキストが指定されていません
  10. ^ 引用エラー: 無効な <ref> タグです。「pmid10707430」という名前の注釈に対するテキストが指定されていません
  11. ^ 引用エラー: 無効な <ref> タグです。「pmid10622686」という名前の注釈に対するテキストが指定されていません
  12. ^ Page C, Michael C, Sutter M, Walker M, Hoffman BB (2002). Integrated Pharmacology (2nd ed.). C.V. Mosby. ISBN 978-0723432210 
  13. ^ Olkkola KT, Ahonen J (2008). “Midazolam and other benzodiazepines”. Handb Exp Pharmacol 182 (182): 335?60. doi:10.1007/978-3-540-74806-9_16. PMID 18175099. 
  14. ^ a b c d Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009). British National Formulary (BNF 57). BMJ Group and RPS Publishing. ISBN 9780853698456 
  15. ^ a b c Perugi G, Frare F, Toni C (2007). “Diagnosis and treatment of agoraphobia with panic disorder”. CNS Drugs 21 (9): 741–64. doi:10.2165/00023210-200721090-00004. PMID 17696574.  引用エラー: 無効な <ref> タグ; name "Perugi"が異なる内容で複数回定義されています
  16. ^ a b Tesar GE (1990). “High-potency benzodiazepines for short-term management of panic disorder: the U.S. experience”. J Clin Psychiatry 51 (Suppl): 4–10; discussion 50–3. PMID 1970816.  引用エラー: 無効な <ref> タグ; name "Tesar"が異なる内容で複数回定義されています
  17. ^ Faught E (2004). “Treatment of refractory primary generalized epilepsy”. Rev Neurol Dis 1 (Suppl 1): S34–43. PMID 16400293. 
  18. ^ Allgulander C, Bandelow B, Hollander E (2003). “WCA recommendations for the long-term treatment of generalized anxiety disorder”. CNS Spectr 8 (Suppl 1): 53–61. PMID 14767398. 
  19. ^ Faught E (2004). “Treatment of refractory primary generalized epilepsy”. Rev Neurol Dis 1 (Suppl 1): S34?43. PMID 16400293. 
  20. ^ Allgulander C, Bandelow B, Hollander E (2003). “WCA recommendations for the long-term treatment of generalized anxiety disorder”. CNS Spectr 8 (Suppl 1): 53?61. PMID 14767398. 
  21. ^ “VALIUM ROCHE - PRESCRIBING INFORMATION 1998”. Roche Products Inc. (2008年1月). 2011年12月1日閲覧。
  22. ^ a b c d e McIntosh A, Cohen A, Turnbull N et al. (2004年). “Clinical guidelines and evidence review for panic disorder and generalised anxiety disorder”. National Collaborating Centre for Primary Care. 2009年6月16日閲覧。
  23. ^ Barbui C, Cipriani A (2009年). “Proposal for the inclusion in the WHO Model List of Essential Medicines of a selective serotonin-reuptake inhibitor for Generalised Anxiety Disorder”. WHO Collaborating Centre for Research and Training in Mental Health. 2009年6月23日閲覧。
  24. ^ Cloos JM, Ferreira V (2009). “Current use of benzodiazepines in anxiety disorders”. Current Opinion in Psychiatry 22 (1): 90–95. doi:10.1097/YCO.0b013e32831a473d. PMID 19122540. 
  25. ^ Martin JL, Sainz-Pardo M, Furukawa TA, Martin-Sanchez E, Seoane T, Galan C (September 2007). “Benzodiazepines in generalized anxiety disorder: heterogeneity of outcomes based on a systematic review and meta-analysis of clinical trials”. J. Psychopharmacol. (Oxford) 21 (7): 774?82. doi:10.1177/0269881107077355. PMID 17881433. 
  26. ^ “Clinical Guideline 22 (amended). Anxiety: management of anxiety (panic disorder, with or without agoraphobia, and generalised anxiety disorder) in adults in primary, secondary and community care”. National Institute for Health and Clinical Excellence. pp. 23?25 (2007年). 2009年8月8日閲覧。
  27. ^ Canadian Psychiatric Association (July 2006). “Clinical practice guidelines. Management of anxiety disorders” (PDF). Can J Psychiatry 51 (8 Suppl 2): 51S?55S. PMID 16933543. http://publications.cpa-apc.org/media.php?mid=440 2009年8月8日閲覧。. 
  28. ^ “Läkemedelsbehandling vid ångest”. スウェーデン医薬品委員会. 2011年12月19日閲覧。
  29. ^ a b c d 英国国立医療技術評価機構 (2004-04). TA77 Insomnia : Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia (Report). {{cite report}}: |date=の日付が不正です。 (説明)
  30. ^ a b c Ramakrishnan K, Scheid DC (August 2007). “Treatment options for insomnia”. American Family Physician 76 (4): 517?26. PMID 17853625. http://www.aafp.org/afp/2007/0815/p517.html. 
  31. ^ D. Maiuro PhD, Roland (13 December 2009). Handbook of Integrative Clinical Psychology, Psychiatry, and Behavioral Medicine: Perspectives, Practices, and Research. Springer Publishing Company. pp. 128?30. ISBN 0-8261-1094-0. http://books.google.com/?id=4Tkdm1vRFbUC 
  32. ^ a b c Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina M, Klassen TP, Witmans M (2005年6月). “Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults. Summary, Evidence Report/Technology Assessment: Number 125”. Agency for Healthcare Research and Quality. 2012年1月31日閲覧。
  33. ^ “What's wrong with prescribing hypnotics?”. Drug Ther Bull 42 (12): 89?93. (2004). doi:10.1136/dtb.2004.421289. PMID 15587763. 非専門家向けの内容要旨. 
  34. ^ Scottish Intercollegiate Guidelines Network (2005年). “Diagnosis and management of epilepsy in adults”. pp. 17–9. 2009年6月5日閲覧。
  35. ^ a b Stokes T, Shaw EJ, Juarez-Garcia A, Camosso-Stefinovic J, Baker R (October 2004). Clinical Guidelines and Evidence Review for the Epilepsies: diagnosis and management in adults and children in primary and secondary care. London: Royal College of General Practitioners. pp. 61, 64–65. http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG020fullguideline.pdf 2009年6月2日閲覧。 
  36. ^ a b c Shorvon SD (March 2009). “Drug treatment of epilepsy in the century of the ILAE: the second 50 years, 1959-2009”. Epilepsia 50 (Suppl 3): 93–130. doi:10.1111/j.1528-1167.2009.02042.x. PMID 19298435. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1528-1167.2009.02042.x/pdf. 
  37. ^ "FDA Approves ONFI™ (clobazam) for the Adjunctive Treatment of Seizures Associated with Lennox-Gastaut Syndrome in Patients Two Years and Older" (Press release). Lundbeck. 2011年10月25日閲覧。
  38. ^ Stokes T, Shaw EJ, Juarez-Garcia A, Camosso-Stefinovic J, Baker R (2004年10月). “Clinical Guidelines and Evidence Review for the Epilepsies: diagnosis and management in adults and children in primary and secondary care (Appendix B)”. London: Royal College of General Practitioners. p. 432. 2009年6月2日閲覧。
  39. ^ Manon-Espaillat R, Mandel S (1999). “Diagnostic algorithms for neuromuscular diseases”. Clin Podiatr Med Surg 16 (1): 67?79. PMID 9929772. 
  40. ^ Kamen, L.; Henney, HR.; Runyan, JD. (February 2008). “A practical overview of tizanidine use for spasticity secondary to multiple sclerosis, stroke, and spinal cord injury”. Curr Med Res Opin 24 (2): 425?39. doi:10.1185/030079908X261113. PMID 18167175. 
  41. ^ Dikeos DG, Theleritis CG, Soldatos CR (2008). “Benzodiazepines: effects on sleep”. In Pandi-Perumal SR, Verster JC, Monti JM, Lader M, Langer SZ (eds.). Sleep Disorders: Diagnosis and Therapeutics. Informa Healthcare. pp. 220?2. ISBN 0-415-43818-7 
  42. ^ a b c d Ashton CH (2002). Benzodiazepines: how they work & how to withdraw (aka The Ashton Manual). http://benzo.org.uk/manual/ 2009年5月27日閲覧。 
  43. ^ a b Ballenger JC (2000). “Benzodiazepine receptors agonists and antagonists”. In Sadock VA, Sadock BJ, Kaplan HI (eds.). Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry (7th ed.). Lippincott Williams & Wilkins. pp. 2317?23. ISBN 0-683-30128-4 
  44. ^ a b Tasman A, Lieberman JA (2006). Handbook of Psychiatric Drugs. Wiley. p. 151. ISBN 0-470-02821-1 
  45. ^ Stone KL, Ensrud KE, Ancoli-Israel S (September 2008). “Sleep, insomnia and falls in elderly patients”. Sleep Med. 9 Suppl 1: S18?22. doi:10.1016/S1389-9457(08)70012-1. PMID 18929314. 
  46. ^ Rapoport MJ, Lanctot KL, Streiner DL (2009). “Benzodiazepine use and driving: a meta-analysis”. J Clin Psychiatry 70 (5): 663?73. doi:10.4088/JCP.08m04325. PMID 19389334. 
  47. ^ Orriols L, Salmi LR, Philip P (2009). “The impact of medicinal drugs on traffic safety: a systematic review of epidemiological studies”. Pharmacoepidemiol Drug Saf 18 (8): 647?58. doi:10.1002/pds.1763. PMC 2780583. PMID 19418468. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2780583/. 
  48. ^ "benzodiazepines-oral" - medicinenet.com
  49. ^ Riss, J.; Cloyd, J.; Gates, J.; Collins, S. (August 2008). “Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics”. Acta Neurol Scand 118 (2): 69?86. doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x. PMID 18384456. 
  50. ^ a b Paton C (2002). “Benzodiazepines and disinhibition: a review”. Psychiatr Bull R Coll Psychiatr 26 (12): 460?2. doi:10.1192/pb.26.12.460. http://pb.rcpsych.org/cgi/reprint/26/12/460.pdf. 
  51. ^ Bond AJ (1998). “Drug-induced behavioural disinhibition: incidence, mechanisms and therapeutic implications”. CNS Drugs 9 (1): 41?57. doi:10.2165/00023210-199809010-00005. 
  52. ^ Drummer OH (2002). “Benzodiazepines?effects on human performance and behavior”. Forensic Sci Rev 14 (1?2): 1?14. 
  53. ^ a b Ashton H (2007). “Drug dependency: benzodiazepines”. In Ayers S, Baum A, McManus C, Newman S (eds.). Cambridge Handbook of Psychology, Health and Medicine (2nd ed.). Cambridge University Press. pp. 675?8. ISBN 978-0521879972 
  54. ^ Hammersley D, Beeley L (1996). “The effects of medication on counselling”. In Palmer S, Dainow S, Milner P (eds.). Counselling: The BACP Counselling Reader. 1. Sage. pp. 211?4. ISBN 978-0803974777. http://books.google.com/?id=wnIBEQKQi7IC 
  55. ^ 引用エラー: 無効な <ref> タグです。「pmid15762814」という名前の注釈に対するテキストが指定されていません
  56. ^ 引用エラー: 無効な <ref> タグです。「pmid10779253」という名前の注釈に対するテキストが指定されていません
  57. ^ Nardi AE, Perna G (May 2006). “Clonazepam in the treatment of psychiatric disorders: an update”. Int Clin Psychopharmacol 21 (3): 131?42. doi:10.1097/01.yic.0000194379.65460.a6. PMID 16528135. 
  58. ^ Otto MW, Bruce SE, Deckersbach T (2005). “Benzodiazepine use, cognitive impairment, and cognitive-behavioral therapy for anxiety disorders: issues in the treatment of a patient in need”. J Clin Psychiatry 66 (Suppl 2): 34?8. PMID 15762818. http://psychiatrist.com/supplenet/v66s02/v66s0206.pdf. 
  59. ^ a b 引用エラー: 無効な <ref> タグです。「pmid15078112」という名前の注釈に対するテキストが指定されていません
  60. ^ Harrison PC, Gelder MG, Cowen P (2006). “The misuse of alcohol and drugs”. Shorter Oxford Textbook of Psychiatry (5th ed.). Oxford University Press. pp. 461?2. ISBN 0-19-856667-0 
  61. ^ Longmore M, Scally P, Collier J (2003). “Chapter 4”. Oxford Handbook of Clinical Specialties (6th ed.). Oxford University Press. p. 366. ISBN 0-19-852518-4 
  62. ^ Ashton CH (1991). “Protracted withdrawal syndromes from benzodiazepines”. J Subst Abuse Treat 8 (1?2): 19?28. doi:10.1016/0740-5472(91)90023-4. PMID 1675688. http://benzo.org.uk/ashpws.htm. 
  63. ^ Lal R, Gupta S, Rao R, Kattimani S (2007). “Emergency management of substance overdose and withdrawal”. Substance Use Disorder. World Health Organization (WHO). p. 82. http://www.whoindia.org/LinkFiles/Mental_Health_&_substance_Abuse_Emergency_management_of_Substance_Overdose_and_Withdrawal-Manual_For_Nursing_Personnel.pdf 2009年6月6日閲覧. "Generally, a longer-acting benzodiazepine such as chlordiazepoxide or diazepam is used and the initial dose titrated downward" 
  64. ^ Ebadi, Manuchair (23 October 2007). “Alphabetical presentation of drugs”. Desk Reference for Clinical Pharmacology (2nd ed.). USA: CRC Press. p. 512. ISBN 978-1420047431. http://books.google.com/?id=ihxyHbnj3qYC 
  65. ^ Meyler L, Aronson JK, ed (2006). Meyler's Side Effects of Drugs: the International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions (15th ed.). Elsevier. pp. 429?43. ISBN 0-444-50998-4 
  66. ^ a b c Moody D (2004). “Drug interactions with benzodiazepines”. In Raymon LP, Mozayani A (eds.). Handbook of Drug Interactions: a Clinical and Forensic Guide. Humana. pp. 3?88. ISBN 1-58829-211-8 
  67. ^ a b Norman TR, Ellen SR, Burrows GD (1997). “Benzodiazepines in anxiety disorders: managing therapeutics and dependence”. Med J Aust 167 (9): 490?5. PMID 9397065. http://www.mja.com.au/public/mentalhealth/course/06norman.pdf. 
  68. ^ King MB (1992). “Is there still a role for benzodiazepines in general practice?”. Br J Gen Pract 42 (358): 202?5. PMC 1372025. PMID 1389432. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1372025/. 
  69. ^ Peart R (1999年6月1日). “Memorandum by Dr Reg Peart”. Minutes of Evidence. Select Committee on Health, House of Commons, UK Parliament. 2009年5月27日閲覧。
  70. ^ Nina Lakhani (2010年11月7日). “Drugs linked to brain damage 30 years ago”. United Kingdom: The Independent on Sunday. http://www.independent.co.uk/life-style/health-and-families/health-news/drugs-linked-to-brain-damage-30-years-ago-2127504.html 
  71. ^ Jufe, GS. (Jul-Aug 2007). “[New hypnotics: perspectives from sleep physiology]”. Vertex 18 (74): 294?9. PMID 18265473. 
  72. ^ Lemmer B (2007). “The sleep?wake cycle and sleeping pills”. Physiol Behav 90 (2?3): 285?93. doi:10.1016/j.physbeh.2006.09.006. PMID 17049955. 

関連項目

GABAA PAMs
ベンゾジアゼピン
カルバミン
非ベンゾジアゼピン
その他
α2δ VDCC Blockers
5-HT1A作動薬
H1 拮抗薬
CRF1 拮抗薬
NK2 拮抗薬
MCH1 拮抗薬
mGluR2/3 作動薬
mGluR5 NAMs
TSPO 作動薬
σ1 作動薬
Others
カテゴリ カテゴリ
GABAA
アゴニスト/PAM
アルコール:
バルビツール酸系:
ベンゾジアゼピン系:
カルバマート:
神経刺激性ステロイド:
非ベンゾジアゼピン系:
フェノール系:
ピペリジンジオン系:
キナゾリノン系:
吸入麻酔薬
その他:
GABAB
アゴニスト
H1 インバース
アゴニスト
抗ヒスタミン系:
抗うつ薬
抗精神病薬
α1-アドレナリン
アンタゴニスト
抗うつ薬
抗精神病薬
その他:
α2-アドレナリン受容体
アゴニスト
5-HT2A
アンタゴニスト
抗うつ薬
抗精神病薬
その他:
メラトニン
アゴニスト
オレキシン
アンタゴニスト
その他
カテゴリ Category:睡眠薬

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