サリドマイド

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』

 ご自身の健康問題に関しては、専門の医療機関に相談してください。免責事項もお読みください。
サリドマイド
IUPAC命名法による物質名
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindole-1,3-dione
識別
CAS登録番号 50-35-1
ATCコード L04AX02
PubChem 5426
DrugBank APRD01251
化学的データ
化学式 C13H10N2O4 
分子量 258.23 g/mol
薬物動態的データ
生物学的利用能  ?
血漿タンパク結合 55% and 66% for the (+)-R and (–)-S enantiomers, respectively
代謝  ?
半減期 mean ranges from approximately 5 to 7 hours following a single dose; not altered with multiple doses
排泄  ?
治療上の注意事項
胎児危険度分類

X(AU) X(US)
法的規制

℞ Prescription only
投与方法 経口

サリドマイド（thalidomide）とは1957年にグリュネンタール社から発売された睡眠薬の名称である。副作用により多くの奇形児が誕生し、一時的に販売中止となった。現在はアメリカ合衆国等でハンセン病治療薬として市販されている。

目次

[編集] 化学および薬理的性質

サリドマイドは一般名であり、化合物名は3'-（N-フタルイミド）グルタルイミドである。水に溶けにくい針状結晶。無水フタル酸とアミノグルタルイミドの縮合反応により合成できる。分子の中に1箇所不斉炭素を持ち、R体とS体の鏡像異性体が存在する（R体はCAS番号2614-06-4、S体はCAS番号841-67-8）。

市販のサリドマイドは等量のR体とS体が混ざったラセミ体として合成される。開発された当時の技術では分離が難しく、ラセミ体のまま発売された。後にR体は無害であるがS体は非常に高い催奇性をもっており高い頻度で胎児に異常をひき起こすこと、さらに流産防止作用もあるとの報告があった[要出典]。四肢の発育不全を引き起こし手足が極端に未発達な状態で出産、発育する（アザラシ肢症）のが主な症状であるが知覚や意識、知能に影響はほとんど見られない。

現在の技術ではR体・S体の分離（光学分割）、及び一方のみを選択的に合成（不斉合成）することも可能である。しかし、R体のみを投与しても比較的速やかに（半減期566分）生体内でラセミ化することが解っている[1][2]。このため単純にR体が催眠作用のみを持ち、S体が催奇性だけを現すという当初の報告は疑問視されている。

[編集] 歴史

もともとはてんかん患者の抗てんかん薬として開発されたが、効果は認められなかった。その代わりに催眠性が認められたため、睡眠薬として発売された。当初、副作用も少なく安全な薬と宣伝されたことから妊婦のつわりや不眠症の改善のために多用されたことが後の被害者増加につながった。

[編集] 副作用による被害

  • 西ドイツ - 被害者3,049人
  • 日本 - 被害者309人
    • 1958年1月20日　大日本製薬（現在の大日本住友製薬）が独自の製法を開発し「イソミン」の商品名で販売を開始。
    • 1959年8月22日　大日本製薬が胃腸薬「プロバンM」にサリドマイドを配合し販売。これは妊婦のつわり防止に使用された。
      • このころから奇形児の発生が報告されるようになり、製薬会社は西ドイツに研究員を派遣するなどして情報収集を始めたにもかかわらず製造を続ける。
    • 1962年
      • 5月17日　大日本製薬が製品の出荷停止。
      • 9月18日　販売停止と製品の回収を開始（ドイツでの回収開始から294日後）。一部の製剤はその後も市中で出回る。
      • 同年末までに被害者がイソミンとプロバンMの製造許可に対し法務局に人権侵害を訴えるが、法務省人権擁護局は「侵害の事実なし」と結論。
    • 1963年6月28日　大日本製薬を被告として最初の損害賠償請求が提訴される。
    • 1974年10月26日　東京地裁で製薬会社および国との和解が成立。11月12日までに全国8地裁で順次和解が成立。
  • アメリカ
    • アメリカでは1960年9月に販売許可の申請があったがFDA（食品医薬品局）の審査官フランシス・ケルシーがその安全性に疑問を抱き審査継続を行ったため、治験段階で数名の被害者を出しただけだった。1962年にケルシーはケネディ大統領から表彰されている。
  • その他の国
    • イギリス - 被害者201人
    • カナダ - 被害者115人
    • スウェーデン - 被害者107人
    • 台湾 - 被害者38人
      • 台湾の被害者は、すべて大日本製薬のイソミンとプロバンMによる。大日本製薬が1億8350万円の損害賠償金を支払うことで、和解が成立した。

全世界での被害者は約3,900人、30%が死産だとされているので総数はおよそ5,800人とされている。

[編集] 現状と問題点

サリドマイドの毒性が確認された後、薬に対しての副作用、安全性、妊婦および胎児への影響の調査が強化された。しかし、深刻な薬害の発生はその後も続いている。また製剤の中には鏡像異性体を持つものも多いため、これについても注意が払われるようになった。

かくして当初の用途で用いられることがなくなったサリドマイドだが、1965年にイスラエルの医師がハンセン病患者に鎮痛剤としてサリドマイドを処方したところハンセン病特有の皮膚症状の改善がみられた。さらに、1989年にがん患者の体力消耗や食欲不振の原因である腫瘍壊死因子α（TNF-α）の阻害作用が発見された。また、サリドマイドには「血管新生阻害作用」があることがわかった。これは胎児に対しては手足の毛細血管の成長をさまたげ奇形を発生させる原因となっている可能性がある。一方、癌組織への毛細血管の成長を阻害し結果、多発性骨髄腫などの癌への治療効果があることがわかってきた。特に鎮痛効果が期待されているようである。

その他サリドマイドはさまざまな疾患に効果があるとされている。以下それを列挙する。

こうした効果が報告されるにつれ、ハンセン病の患者が多いブラジルでは再びサリドマイドがハンセン病治療薬として認可された。また、1998年には米国FDAがハンセン病治療薬として承認している。

ブラジルでは貧困層でのハンセン病がひどく、無料でサリドマイドが配られている。薬のパッケージには妊婦の使用を禁止するマーク（ピクトグラム）がついているがこれが中絶する薬と誤解され、誤って服用した妊婦から奇形児が生まれるという悲劇が起きている（これはブラジルの貧困層の識字率が高くない事が背景にある）。

このほか世界各国で抗がん剤として臨床試験を行っているが、その結果は必ずしも楽観的ではない（寿命の延長が証明されているものは極めて少ない）。

[編集] 再評価

日本国内ではメディアによる「一定の癌に効果がある」という報道や海外での血管新生の阻害物質としての利用による研究発表により、サリドマイドが主にブラジル、英国から医師を通して個人輸入されている。しかし個人輸入によりどれだけの量が輸入されたのか把握するのは難しく、患者に処方したサリドマイドの一部が未回収のまま自宅などに残されているという問題がある。これを放置しておけば再び被害が出ないとも限らない。

（特に末期の）癌患者らは、自分たちの命をつなぎとめる薬として厚生労働省にサリドマイドを再承認するように求めている。一方、サリドマイド被害者団体は承認する際に十分な審査と規制を設けるように要請している（承認に反対しているわけではない）。

厚生労働省薬事・食品衛生審議会は2005年1月21日、藤本製薬による申請を受けてサリドマイドを希少疾病用医薬品に指定した。藤本製薬は2005年8月からサリドマイドを多発性骨髄腫の治療薬として、治験を開始すると明らかにした。同社は2006年6月30日に治験を終え、8月8日、厚生労働省に製造販売の承認申請を行った。申請を受けて厚生労働省は、安全管理方策について「サリドマイド被害の再発防止のための安全管理に関する検討会」および医薬品等安全対策部会において検討を行い、2008年9月18日に以下の条件の下でサリドマイドの製造販売を再承認する方針を明らかにした[3]。

  • 承認を申請した藤本製薬が、患者・医師・薬剤師を登録し、処方量や服用量を管理する
  • 妊娠の可能性のある患者には、処方の前に妊娠の有無を検査する
  • 飲み残さず、不要になったら返却する

など。

2008年10月3日、厚生労働省「薬事・食品衛生審議会 薬事分科会」は、「藤本製薬によるサリドマイド製剤の治療薬としての製造販売承認を可として差し支えない」と厚生労働大臣へ答申した[4]。

2008年10月16日、厚生労働省は、多発性骨髄腫の治療薬としてサリドマイドの製造販売を承認した。

[編集] 著名なサリドマイド被害者

著書（厳密には著者名は荒井良、家族と思われる）に『貴（たかし）への手紙――サリドマイド児成長の記録』（1970年）。テレビでも紹介された。
国際年の1つ「障害者年」の1981年に「NHK特集」で紹介された。料理も足だけでできる。
2006年3月まで熊本市役所に勤務。現在は講演会等で活躍。ドキュメント映画『典子は、今』が制作された。
ドイツのバリトン歌手。身長134cm。
イギリスのミュージシャン、俳優。
カナダのラジオキャスター。
ニカラグア出身のギタリスト。腕が無く、足だけで演奏する。

[編集] 参考文献

  • Rock Brynner, Trent Stephens著『神と悪魔の薬サリドマイド』本間徳子 訳 日経BP社 2001年 ISBN 4-82-224262-5
  1. ^ B. Knoche, G. Blaschke "Investigations on the in vitro racemization of thalidomide by high-performance liquid chromatography" J. Chromatography A 1994, 666, 235-240.
  2. ^ Nishimura K, Hashimoto Y, Iwasaki S. "(S)-form of α-methyl-N(α)-phthalimidoglutarimide, but not its (R)-form, enhanced phorbol ester-induced tumor necrosis factor-α production by human leukemia cell HL-60: implication of optical resolution of thalidomidal effects." Chem. Pharm. Bull. 1994 42(5):1157-9. PMID 8069968
  3. ^ 読売新聞2008年9月19日朝刊
  4. ^ サリドマイド製剤の薬事分科会における審議結果等について厚生労働省報道発表資料、2008年10月3日

[編集] 外部リンク

執筆の途中です この項目「サリドマイド」は、医学に関連した書きかけの項目です。加筆・訂正などをして下さる協力者を求めています（ポータル 医学と医療／ウィキプロジェクト 医学）。
執筆の途中です この項目「サリドマイド」は、薬学に関連した書きかけの項目です。加筆・訂正などをして下さる協力者を求めています（ポータル 医学と医療／ウィキプロジェクト 薬学）。
"http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%B5%E3%83%AA%E3%83%89%E3%83%9E%E3%82%A4%E3%83%89" より作成