オセルタミビル

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オセルタミビル chemical structure
オセルタミビル
IUPAC命名法による物質名
(3R,4R,5S)-4-acetylamino-5-amino-
3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-
1-carboxylic acid ethyl ester
識別
CAS登録番号 196618-13-0
ATCコード J05AH02
PubChem 65028
DrugBank APRD01148
化学的データ
化学式 C16H28N2O4 
分子量 312.4 g/mol
薬物動態的データ
生物学的利用能 75%
代謝 肝臓
半減期 6–10 時間
排泄 尿中
治療上の注意事項
胎児危険度分類

B1 (Australia), C (U.S.)
法的規制

S4(AU) POM(UK) ℞-only(US)
投与方法 経口

オセルタミビル (Oseltamivir) は、インフルエンザ治療薬。リン酸オセルタミビルとして、スイスのロシュ社（日本ではロシュグループ傘下の中外製薬）により商品名「タミフル (Tamiflu)」として販売されている。A型にしか効果が無いアマンタジン（商品名「シンメトレル」など）とは違い、A・B両型のインフルエンザに作用する（B型には効きにくい傾向がある）。ただし、C型インフルエンザには効果がない。また、致死率が高いトリインフルエンザにも効果があるとされる。現在タミフルは、中華料理で香辛料に使われるトウシキミの果実である八角の成分シキミ酸を原料に、10回の化学反応を経て生産されている。なおオセルタミビルとシキミ酸は全く構造が違う化合物であるので、八角を食べてもインフルエンザには全く効果がない。

目次

[編集] 概要

1996年にギリアド・サイエンシズ社（1997年から2001年まで元アメリカ合衆国国防長官のドナルド・ラムズフェルド氏が会長を務めた）が開発、スイスのロシュ社がライセンス供与を受け製造、販売を行っている。日本においては2000年に厚生労働省が承認、2001年2月に保険適用承認後中外製薬が日本の代理店となり、タミフル®カプセル75とタミフル®ドライシロップ3%として販売されている。

本薬はノイラミニダーゼ (neuraminidase, NA) という酵素（糖タンパク質）を阻害することによりインフルエンザウイルスが感染細胞表面から遊離することを阻害し、他の細胞への感染・増殖を抑制する（ノイラミニダーゼ阻害薬も参照）。ザナミビル（商品名「リレンザ®」）と作用機序は同じである。本薬の投与法は内服であるため感染部位への到達時間は遅いが、ザナミビルよりも服用が容易であるため、老人・小児にも処方しやすいという特徴がある。健常な成人であれば、タミフルを投与後3–7日以内に体内のウイルスを淘汰することができる。ただし、症状が治まる時期と体内のウイルスを淘汰する時期は一致しないので、症状が治まったからといって服用を中止できない点に注意が必要とされる。

また、インフルエンザ予防薬としても使用することができる（ドライシロップは除く）。ただし、流通量などの問題から、予防薬として処方してもらえるのは、心疾患・呼吸器疾患や糖尿病などをかかえ、かつワクチンの接種不能な高齢者だけである。また予防薬としての処方は日本では健康保険の適用外である。

タミフル(中外製薬)
タミフル(中外製薬)

発症後、48時間以降に投与を開始した場合の有効性に関しては裏付けが無い。これは、本薬はウイルスが新たに拡散するのを阻害する薬剤であって、既に増殖したウイルスを失活させる効果がないからである。

タミフルに耐性を持つインフルエンザウイルスの発生が実験室内で確認され、臨床における発生も危惧された。後に耐性をもつウイルスによる感染例も報告されている。

しかし、幼児・小児など免疫力が弱い者にタミフルを投与し続けた場合、ウイルスの淘汰に時間がかかるため、その間に体内のウイルスがタミフルに対して耐性を持つとされている。そのため小児への投与は慎重に行う必要がある。

タミフルの全世界での使用量のうちおよそ75%を日本での使用が占めており、世界各国のうちで最も多く使用されている上、同2位のアメリカと比べ、子供への使用量は約13倍とされる。これは2003年頃にインフルエンザ脳症の危険性が大きく報道されて国内での使用量が急増した事に加えて、国民皆保険制度により患者の金銭負担が少なくて済むことも原因である（タミフルは高価なため、海外では富裕層でないと使えない）。

2005年には、新型インフルエンザの発生懸念のため、一部の大病院などで買い占めがおこり、世界的に品薄状態と報じられた。また、原料であるシキミ酸を含む八角（トウシキミの果実）の買占めが懸念された。2006年に入ると、八角のような天然物ではなく、石油など由来のより入手容易な化学物質を原料としたリン酸オセルタミビルの化学合成法が日本とアメリカの二つの研究グループによって発表された。その後も安定供給をめざし、複数のグループにより研究が行われている。

[編集] 正作用

  • 海外臨床試験において，発症2日以内の投与によって，発熱期間を24時間，罹病期間を 26 時間短縮した（服用しない場合、発熱は通常3～7日間続く）。


[編集] 副作用

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  • 頻度の高い副作用は、腹痛、下痢、嘔気など。
  • 2003年のDutkowskiらの研究[1]で、1歳以上の子供に投与した結果、副作用はまれで軽微と報告された。
  • 2004年6月、日本の厚生労働省は「医薬品・医療用具等安全性情報No.202[2] 2.重要な副作用等に関する情報【3】リン酸オセルタミビル」に（重大な副作用）「精神・神経症状：精神・神経症状（意識障害，異常行動，せん妄，幻覚，妄想，痙攣等）があらわれることがあるので，異常が認められた場合には投与を中止し，観察を十分に行い，症状に応じて適切な処置を行うこと。」を追加した。
  • 2005年1月のOkamotoらの研究[3]で、1歳未満の子供に投与した結果が報告された。
  • 2005年11月、オセルタミビルの副作用が疑われる事例として、オセルタミビルを服用していた2人の患者が異常行動の結果事故死（転落死など）したことが報道された。しかし一方で、インフルエンザ自体の症状として意識障害や精神神経系の異常症状がでることもあり、オセルタミビルが原因ではないとの一部専門家による見解がある。現時点では原因を特定できていない状況である。
    • 11月17日、アメリカ食品医薬品局 (FDA) は、インフルエンザ治療薬「タミフル」を服用した日本の小児患者12人が死亡したと公表した。4人が突然死、4人が心肺停止でそれぞれ死亡、意識障害、肺炎、窒息、急性膵炎（すいえん）により4人が死亡。他国の死亡例はない。また、皮膚超過敏症が十二件、幻覚、異常行動などの精神神経病的な症状が32件、世界で報告されたが、ほとんどが日本であった。FDAは、「タミフル」との因果関係の特定は困難としている。
    • 11月18日、日本の厚生労働省は、日本国内の死者数について13人と把握していることを明らかにした。FDAは、「タミフル」が米国で認可された2004年3月から2005年4月までに安全性に関する調査を全世界で行ってきた。その結果を公表し、「タミフル」の副作用に関する監視を二年間継続する方針を明らかにした。
    • 11月30日、日本小児科学会は、タミフルと異常行動との医学的因果関係を否定する見解を発表した。
  • 2007年2月28日、タミフル服用後に仙台の中学生がマンションから転落死するなどの事故の報告が続いたことから、日本の厚生労働省は「インフルエンザ治療に携わる医療関係者の皆様へ[4]」という文書を発表し、「現段階でタミフルの安全性に重大な懸念があるとは考えておりません」としつつも、医療関係者に対し「万が一の事故を防止するための予防的な対応として、特に小児・未成年者については、インフルエンザと診断され治療が開始された後は、タミフルの処方の有無を問わず、異常行動発現のおそれがあることから、自宅において療養を行う場合、（1）異常行動の発現のおそれについて説明すること、（2）少なくとも2日間、保護者等は小児・未成年者が一人にならないよう配慮すること」と患者や家族に説明するよう、注意を喚起することとなった。
  • 2007年3月20日厚生労働省が「タミフル服用後の異常行動について（緊急安全性情報の発出の指示）」を発表。[5]。
  • 2007年3月22日厚生労働省が十代の未成年患者の使用制限を緊急発表。

　「タミフルは01年2月の国内発売以来、のべ約3500万人が使用した。昨年までに服用後の死亡が報告されたのは54人で、転落などの異常行動で亡くなったのは（2007/2/28までに）5人となる。5人の死亡時の年齢は12～17歳。」（一部意訳修正済み）　

  • 2007年9月29日、ワシントン大学精神医学教授の和泉幸俊らは、オセルタミビルおよびその代謝産物を、若いラットより摘出した脳細胞に浸すと、神経細胞が一斉に興奮（発火）することを報告した。実際の組織内濃度をはるかに超えた状態で行われた実験のため、これが臨床的意味を持つものかどうかは未確定である。これらの成分が生体内において、血液脳関門を通過し実際に脳に至るとは証明されていない。（現時点では、血液脳関門を通過できないとみられている）[6]。
  • 2007年12月25日、厚生労働省の薬事・食品衛生審議会安全対策調査会は、前年冬にインフルエンザと診断された17歳以下の患者約1万人を対象とした疫学調査の結果、異常行動の発生率はタミフルを服用しなかった患者（22％）に対して服用患者では10％で、10〜17歳でも同様とした上で、生命にかかわる異常行動では発生率に大きな差が見られなかった事から「まだ解析の余地があり、タミフルと異常行動の因果関係は現時点で判定できない」として、十代への使用制限措置を「妥当」とする見解を発表。[7]

[編集] 耐性

他の抗ウイルス剤と同様に、オセルタミビルも乱用による耐性ウイルスの出現が予想された。2004年の7月までの臨床試験の報告では、大人0.33%、子供4.0%、合計1.26%に耐性ウイルスが確認された。この抵抗性はノイラミニダーゼの1つのアミノ酸残基の変異が原因である[8]。

オセルタミビルに対して耐性を持ったH3N2の変異株が、タミフルによって治療を受けた日本の子供たち50グループ中から18%の割合で検出されたことが報告された[9]。これは、日本の子供たちから耐性をもったH1N1の変異株が16.3%の割合で見つかったという別の報告と類似している[8]。

この論文の著者は、予想より高い抵抗性に対しいくつかの説を提唱した。

  1. 子供の感染期間は大人より長いため、ウイルスが耐性を獲得する十分な時間があった可能性がある。
  2. 技術の発達により検出率が向上した可能性がある[9]。
  3. 日本の医療制度が他国のものと異なっており、タミフルの投与量が最適量以下だった可能性がある。

さらに、タミフルによって治療を受けていたベトナムの少女1人から高い耐性を示すH5N1が検出された[10][11]。

2005年、de JongらはH5N1に感染した2人のベトナム人のウイルスの耐性の変化を研究し、他の6件と比較した。その結果、症状の悪化に比例して耐性が上がる可能性があることがわかった。さらに、オセルタミビルを最適量投与されてもウイルスの増殖を完全に抑えることは出来ず、耐性ウイルスが出現した可能性があることも報告した。また、個人がタミフルを備蓄することにより、タミフルの不足とH5N1耐性株の出現が起こったのではないかと予想された[12]。

耐性はパンデミックが起こるための重要な要素である。トリインフルエンザは持続期間が長いため、より耐性を獲得しやすくなっている可能性がある。このような耐性ウイルスが大流行を起こすことが危険視されている[9]。

ノイラミニダーゼをコードしている遺伝子領域は非常に少ないため、ノイラミニダーゼの変異のバリエーションはそんなに多くはない。そのため、オセルタミビル耐性株は酵素機能を阻害することによって抑制できるかもしれない。

ノイラミニダーゼの変化の割合は少ないため、オセルタミビルとザナミビルを使う上で2つの利点がある。

  1. これらの薬剤は色々な種類のインフルエンザウイルスに有効である。
  2. 強い耐性を持った変異株が出現する可能性が低い[8]。

オセルタミビルによって治療された子供たちから、オセルタミビル耐性株が発見された。しかし、この耐性株はヒトからヒト、もしくは鳥からヒトへ感染する株ではなかった[9]。

2007年、日本の研究者はこれらの薬剤を使わなかった患者から、ノイラミニダーゼ耐性B型インフルエンザウイルス（neuraminidase-resistant Influenza B virus strain）を1.7%の割合で発見した[13]。2008年、WHOはカナダのH1N1の81サンプルの内、8つがオセルタミビルに対し耐性を持っていたことを発表した[14]。

[編集] 合成法

詳細はオセルタミビル全合成を参照。

2006年現在、オセルタミビルは天然物である (−)-シキミ酸を出発物質とした半合成によって作られている。しかし、シキミ酸の供給量は限られたものであり、オセルタミビルをより大量に得るためには入手容易な原料化合物を用いた全合成を行う必要がある[15]。2006年、イライアス・コーリーによってブタジエンとアクリル酸を[16]、柴崎正勝によって 1,4-シクロヘキサジエンを出発物質とする[17]オセルタミビルの全合成法が報告された。

なお2007年には柴崎グループから改良法が[18][19]、福山透らからも全く新しい合成ルートが発表されている[20]。さらに他のグループによりL-セリンを原料とする方法[21]、鉄カルボニル錯体を用いる方法[22]、D-キシロースを出発物質とする方法[23]も報告されている。

[編集] ロシェ法

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ロシェ社によるオセルタミビル合成法

[編集] コーリー法

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コーリーらによる合成法

[編集] 柴崎法

全合成を行う場合、分子内に3か所存在する不斉点をどのように導入するかが問題となる。柴崎法ではアジリジン 6 の不斉開環反応 (f) が鍵反応となっている。以下、合成経路を順に示す。

  1. まず、1,4-シクロヘキサジエン 1 を炭酸水素ナトリウムの存在下にメタクロロ過安息香酸でエポキシ化して 2 とし、アジ化ナトリウムで開環させラセミ体の 3 を得る。
  2. ヒドロキシ基をメシルクロリド/ピリジンでメシル化し、得られたアジド 4 を水素化アルミニウムリチウムでアミンへ還元して分子内環化を起こさせメソアジリジン 5 とする。
  3. 酸クロリド/トリエチルアミンで窒素上に3,5-ジニトロベンゾイル基を導入し6 とする。
  4. ここで 6 に対し、イットリウムトリイソプロポキシドとD-グルコース由来の不斉配位子から調整した不斉触媒とトリメチルシリルアジドを用い、アジド基を付加させる。
  5. 2 モル % の触媒存在下、プロピオニトリル中、室温にて48時間後に収率 96%、91% の鏡像体過剰率 (ee) で、2つの窒素原子がトランスに位置した 7 が得られる。
  6. 7 はイソプロピルアルコールから再結晶して光学純度を高め、99% ee とする。
  7. ジ-tert-ブチルジカルボネート/ジメチルアミノピリジンによるアミドの保護、加水分解による3,5-ジニトロベンゾイル基の除去、トリフェニルホスフィンを用いたアジドのアミンへの還元、そのアミノ基のtert-ブトキシカルボニル基 (Boc) での保護、の4段階を経てジアミドシクロヘキセン 8 を得る。
  8. 次に、残り2つの官能基のシクロヘキサン環上への導入を行う。まず二酸化セレンとデス・マーチン・ペルヨージナンで窒素原子の α 位を酸化する。
  9. アルコール 9 とエノン10の混合物(約3:2)が得られるが、これを単離することなくさらにデス・マーチン酸化を行いエノン 10 を単一生成物として得る。
  10. ここでさらに再結晶を行い光学的に純粋な(>99% ee)10を得る。
  11. これにビス（1,5-シクロオクタジエン）ニッケル(0)/1,5-シクロオクタジエン触媒でトリメチルシリルシアニドを 1,4 付加させたのち、N-ブロモスクシンイミド/トリエチルアミンで処理することで11 を得る。
  12. 得られた 11 に立体的に嵩高い水素化トリ（tert-ブトキシ）アルミニウムにより還元を行い立体選択的に(>20:1)12 を得る。
  13. 分子内光延反応で N-Boc アジリジンを生成させたのち、3-ペンタノール/三フッ化ホウ素・エーテル錯体で開環させ、ペンチルエーテルが導入された 13 とする。
  14. トリフルオロ酢酸でいったん両方の Boc 基を除去し、立体的に空いているアミノ基のみBoc基で再び保護し、もう一方のアミノ基には無水酢酸でアセチル化を施す。
  15. エタノール中塩酸で処理することでBoc基の除去と同時にシアノ基をエチルエステルへの変換を行う。
  16. 最後にリン酸で処理してリン酸塩とし、オセルタミビルを得る。

[編集] 参考文献

  1. ^ Dutkowski R, Thakrar B, Froehlich E, Suter P, Oo C, Ward P. "Safety and pharmacology of oseltamivir in clinical use." Drug Saf. 2003;26(11):787-801.
  2. ^ 医薬品・医療用具等安全性情報No.202
  3. ^ Okamoto S, Kamiya I, Kishida K, Shimakawa T, Fukui T, Morimoto T. "Experience with oseltamivir for infants younger than 1 year old in Japan." Pediatr Infect Dis J. 2005 Jun;24(6):575-6.
  4. ^ インフルエンザ治療に携わる医療関係者の皆様へ
  5. ^ 厚生労働省「タミフル服用後の異常行動について」
  6. ^ Izumi Y, Tokuda K, O'dell KA, Zorumski CF, Narahashi T. "Neuroexcitatory actions of Tamiflu and its carboxylate metabolite." Neurosci Lett. 2007 Oct 9;426(1):54-8. PMID 17884292
  7. ^ 平成19年度第5回　薬事・食品衛生審議会 医薬品等安全対策部会 安全対策調査会
  8. ^ a b c Ward P, Small I, Smith J, Suter P, Dutkowski R. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic. J Antimicrob Chemother 2005;55 (Suppl 1): i5-i21. PMID 15709056
  9. ^ a b c d Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa Y, Shiraishi K, Kawakami C, Kimura K, et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet 2004;364(9436):759-65. PMID 15337401
  10. ^ Le Q M, Kiso M, Someya K, Sakai Y T, Nguyen T H, Nguyen K H L, Pham N D, Ngyen H H, Yamada S, Muramoto Y, Horimoto T, Takada A, Goto H, Suzuki T, Suzuki Y, Kawaoka Y. Avian flu: Isolation of drug-resistant H5N1 virus. Nature 2005;437(7062):1108.
  11. ^ World Health Organization. WHO inter-country-consultation: influenza A/H5N1 in humans in Asia: Manila, Philippines, 6-7 May 2005. (Accessed October 12, 2005, at this url.)
  12. ^ Moscona, Anne. Oseltamivir Resistance - Disabling Our Influenza Defenses [Perspective]. New England Journal of Medicine 2005;353(25):2633-2636.
  13. ^ H. Shuji; S. Norio; I. Mutsumi; Y. Masahiko; I. Masataka; K. Kazuhiro; K. Maki; S. Hideaki; K. Chiharu; K. Kazuhiko; M. Keiko; K. Yoshihiro. 2007. Emergence of Influenza B Viruses With Reduced Sensitivity to Neuraminidase Inhibitors. JAMA. 297:1435-1442.
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  15. ^ Farina, V.; Brown, J. D. (2006). "Tamiflu: the supply problem." Angew. Chem. Int. Ed. 45: 7330–7334. DOI: 10.1002/anie.200602623.
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  22. ^ Bromfield, K. M.; Gradén, H.; Hagberg, D. P.; Olsson T.; Kann, N. (2007). "An iron carbonyl approach to the influenza neuraminidase inhibitor oseltamivir." Chem. Commun. 3183–3185. DOI: 10.1039/b703295a.
  23. ^ Shie, J.-J.; Fang, J.-M.; Wang, S.-Y.; Tsai, K.-C.; Cheng, Y.-S. E.; Yang, A.-S.; Hsiao, S.-C.; Su, C.-Y.; Wong, C.-H. (2007). "Synthesis of Tamiflu and its phosphonate congeners possessing potent anti-influenza activity." J. Am. Chem. Soc. 129: 11892–11893. DOI: 10.1021/ja073992i.

[編集] 外部リンク

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