メチルフェニデート

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メチルフェニデート
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IUPAC命名法による物質名
methyl phenyl(piperidin-2-yl)acetate
臨床データ
胎児危険度分類
  • C
法的規制
投与方法 Oral, Sublingual, Transdermal, IV, Nasal
薬物動態的データ
生物学的利用能 11–52%
血漿タンパク結合 30%
代謝 Liver
半減期 2–4 hours
排泄 Urine
識別
CAS番号 113-45-1
ATCコード N06BA04
PubChem CID 4158
DrugBank DB00422
ChemSpider 4015
KEGG D04999
化学的データ
化学式 C14H19NO2 
分子量 233.31 g/mol

メチルフェニデート (Methylphenidate, MPH) はナルコレプシーならびにADHD患者に対して使われる、アンフェタミンに類似した中枢神経刺激薬である。慢性疲労症候群といった症状に対しても効果があるとされる。日本ではリタリン® (Ritalin®、商標登録番号第439740号) とコンサータ® (Concerta®、商標登録番号第4657942号) がメチルフェニデートを含む医薬品である。日本におけるリタリンの適応症はナルコレプシー、コンサータの適応症はADHD(注意欠陥多動性障害)である。コンサータの適応症は、過去には18歳未満のADHDに限られていたが、2013年12月20日に18歳以上にも適応拡大された[1]

歴史[編集]

世界での歴史[編集]

リタリンの錠剤
メチルフェニデートの消費量 約85%がアメリカ合衆国で消費されている。単位は100万錠(国連による統計)

メチルフェニデートはスイスのチバ社(Ciba Pharmaceutical Company, 現ノバルティス社 (Novartis))によって1944年に合成され、1954年に特許が取得され、ドイツで発売された。当初はアメリカにおいて、うつ病、慢性疲労、ナルコレプシーなどの治療薬として定められていた。1960年代の初頭に、当時、多動症や微細脳機能障害 (minimal brain dysfuncton, MBD) として知られていた ADHD の子供に対して使用され始めた。今日ではメチルフェニデートは世界で最も一般的に認められている ADHD の治療薬である。概算ではメチルフェニデートの 75% 以上は子供に処方されており、男児は女児の4倍の量である。1990年代には、特にアメリカ合衆国において、メチルフェニデートの生産量・処方量は著しく上昇した。ADHD がより理解され、医療や精神医療の分野でより一般的に受け入れられるようになったためである。

最も有名な商品であるリタリンはアメリカ合衆国で生産されているが、メチルフェニデートはメキシコアルゼンチンの契約薬品製造メーカーにおいても製造されており、ノバルティスがリタリンの名で販売している。アメリカ合衆国では、メチリンなど様々なメチルフェニデートのジェネリック医薬品がいくつかの製薬会社によって販売されている。リタリンは日本をはじめ、イギリスドイツなどヨーロッパ諸国でも販売されているが、8割以上はアメリカで消費されている[2]

2000年4月にアメリカ合衆国で認可されたコンサータ® (Concerta®) は1日1回服用型の徐放性のメチルフェニデート製剤である。研究によって、コンサータのような長期作用型の調合は、速放性の処方と同等かそれ以上の効果があることが示されている[3][4][5][6]。処方できる医師、調剤できる薬局を限定する登録制にするなど流通を管理する仕組みの導入を完了したことにより、日本においても2007年12月19日よりコンサータがヤンセンファーマより発売開始となった。コンサータのカプセル外皮の一方にはレーザーで開けた孔があり、内部に薬物層2層、孔の反対側にプッシュ層がある。カプセル周囲も薬物でコーティングされている。服用すると間もなく表面コートが溶け出し、素早く血中濃度を上昇させ、次にプッシュ層が水分浸透で膨張し薬物層を穿孔から押し出すことで12時間にわたり持続的に効果を保つしくみである。放出を終えたカプセルは便中に排泄される。

2006年4月7日にアメリカ合衆国にてメチルフェニデート経皮パッチ製剤デイトラーナ(Daytrana®) が承認された[7]

日本での歴史[編集]

1957年(昭和32年)10月8日にリタリン錠としてうつ病・抑うつ性神経症で承認され、1958年(昭和33年)3月1日にリタリン散としてうつ病・抑うつ性神経症、1978年(昭和53年)10月3日にナルコレプシーにも承認、薬価基準収載日は1961年(昭和36年)11月1日である。1998年(平成10年)9月、再評価結果通知に伴い軽症うつ病、抑うつ神経症を抗うつ薬で効果の不十分な難治性うつ病、遷延性うつ病に対する抗うつ薬との併用に変更になる[8]。2005年(平成17年)3月6日には厚生労働省告示第107号により1回30日間分までの処方に制限されている。

名古屋市の男性医師によって、十分な診察もせずに処方されたリタリンを服用し続けていた25歳男性が、依存症になった末に2005年(平成17年)に自殺する事件が起きた。2007年(平成19年)9月18日、この事件が報道されたことによってリタリンの問題が知られるようになった[9]。この報道以前より、リタリンの依存性や不正譲渡、不正販売の事件は起きていた。1998年(平成10年)4月には千葉県八街市の女医が長男の受験勉強用に500錠を不正譲渡[10]、2002年(平成14年)8月には愛知県女性(19歳)がインターネット経由での不正販売、2003年(平成15年)3月にはインターネットオークションでの競売などがあげられる。[11]

一方、新聞・テレビのリタリン報道の姿勢に対する反発の声も出る[12]

2007年(平成19年)10月17日、日本精神神経学会の見解によると、ノバルティスファーマからの難治性うつ病、遷延性うつ病を削除の申し出を受けた厚生労働省医薬食品局審査管理課は日本精神神経学会に見解を求める。2005年(平成17年)5月に乱用実態をふまえ、第101回学会総会(埼玉)で討議していること、「難治性うつ病に対する修正型電気刺激療法気分安定薬併用療法、認知行動療法のほか、ドパミン作動薬でのオーギュメンテイション療法が確立しつつあり、ドパミン再取り込み阻害剤の抗うつ効果の治験も進められているので、本学会理事会としては、リタリンの効能・効果から難治性うつ病、遷延性うつ病の削除については以下の一点を除いて異議はありません。すなわち、進行がんのうつ病・うつ状態に対して、リタリンは有用であります」とのこと、そのほかに規制の方法、コンサータやペモリン(商品名:ベタナミン)の規制の必要性も提言している[13]

厚生労働省医薬食品局審査管理課と同省社会・援護局障害保健福祉部精神・障害保健課は2007年(平成19年)10月26日の都道府県あて通知の中にリタリンを服用しているうつ病患者が、今後のことを案じて自殺未遂を図った情報があると記している[14]

2007年(平成19年)10月26日に厚生労働省は難治性うつ病、遷延性うつ病をリタリンの適応症から外し、ノバルティスはリタリンの薬物依存を防ぐべく流通を規制する考えを固め、2008年(平成20年)1月以降処方できる医師を専門医のみとする登録制での販売に切り替えた。

ヤンセンファーマより2007年(平成19年)12月19日からコンサータが発売された。

作用[編集]

神経薬理学的作用[編集]

メチルフェニデートの作用としては、シナプス前DATによる再取り込みを阻害する作用が主だが、前シナプス終末からシナプス間隙へドーパミンの遊離を促進させる作用も持つ。[15]アンフェタミンと同様に、ドーパミンによる神経伝達に特異的に作用するわけではなく、ほかのモノアミンにも緩やかに影響を与える(DA>NA>>5HT)。また、高用量で、モノアミンオキシダーゼの阻害作用を持つことがin vitroで示されている。[16]

神経精神科学的作用[編集]

血中に入ったメチルフェニデートは、中枢神経に速やかに移行する性質を持ち、シナプスにおけるドーパミン濃度の急上昇と快感をもたらす。そして、活動性が増し、覚醒感を感じ、多弁になる。[17]これと関連するが、メチルフェニデートにより二次的に大脳皮質でのアセチルコリンの遊離が増加し、躁状態を示す。[18]経口投与後、効果は20分で現れ、約3時間持続する。反復使用により速やかに耐性が上昇し、薬用量を増やさなければ初回と同様な効果が得られなくなる。徐放剤(コンサータ)に比べ、リタリンのように急激に効果を発する剤形の方が、依存形成しやすい。

略語: DAT=ドーパミントランスポーター; DA=ドーパミン; NA=ノルアドレナリン; 5-HT=セロトニン

依存性[編集]

メチルフェニデートは依存形成をきたすことがある。WHO専門委員会(1963)の分類ではアンフェタミン型とされ、精神依存のみであり、身体依存はない。[19]大量長期間摂取し続けると、統合失調症に酷似した精神病状態を呈することがある。[20]治療は即時離脱を行なう。薬効の消退に伴って、反跳現象(無欲、疲労、脱力、不快感、抑うつ気分など)が数日間続く。精神症状が激しい時には、対症的にリスペリドンハロペリドールなどを使用する。

同じく中枢神経興奮作用をもち薬物依存を引き起こすコカインとの比較では、コカインは摂取のたびに高揚感を与えるが、メチルフェニデートでは最初高揚感があってもまもなく消失する傾向がある。両者とも急速に線条体に集中してドーパミントランスポータ再取り込みを阻害するが、コカインはその後すぐに開放してしまうのに対し、メチルフェニデートはドーパミントランスポータを阻害し続けゆるやかに開放するという違いが関係していると考えられる。[21]

効果[編集]

ADHD[編集]

メチルフェニデートは中枢神経刺激薬である。ADHD を持つ子供には鎮静効果があり、衝動的行動や行動化の傾向を軽減し、学校生活や他の作業に集中できるようにする。ADHD をもつ大人の多くは、メチルフェニデートによって仕事に集中したり、生活にメリハリをつける能力が向上させることができる。また、ADHDの薬としてステラトラがあるが、実際に感じる効能は、コンサータと全く異なるようである。

メチルフェニデートによる ADHD の症状改善の作用機序は詳しくは知られていない。ADHD は内のドパミンの不均衡によって起こると考えられている。メチルフェニデートはドパミンの再吸収阻害剤として働くとされる。すなわち、シナプス間隙からドパミンを神経細胞内に再取り込みするトランスポーターをブロックすることにより、シナプス間隙のドパミンの量を増加させる[22]

ナルコレプシー[編集]

ナルコレプシーの睡眠発作に効果があり、日中の異常な眠気を抑え正常な日常生活が送れるようにする。ナルコレプシー患者の多くはメチルフェニデートによって日中の異常な眠気・居眠りが抑えることができる。リタリンでの一般臨床試験で有効率は89.6%であった。各症状に対する有効率は

  • 睡眠発作:91.5%
  • 精神活動性減退:90.1%
  • 脱力発作:79.4%
  • 入眠時幻覚:75.2%
  • 睡眠麻痺:79.8%
  • 夜間熟眠困難:57.4%

であった。

がん患者への緩和医療[編集]

がん患者の苦痛を和らげる目的でモルヒネが使用されることがあるが、がんによる倦怠感とモルヒネの副作用である眠気の除去(緩和医療)を目的として、以前はリタリンが広く使われていた[23][24]

IR型とSR型[編集]

アメリカ合衆国においては血液中への薬剤の放出が穏やかな徐放型(SR 型)の製剤がよく用いられているが、こちらは濫用性が一般的な錠剤(IR 型)より低いと言われており、覚醒剤などの麻薬類と同様、血中濃度の急激な上昇と濫用の関連が考えられる。日本では現在 IR型の製剤としてリタリン、SR型の製剤としてコンサータが流通している。リタリンでの最高血中濃度到達時間は約2時間で作用発現時間は通常通常30分 - 1時間後、作用持続時間は臨床的には4 - 6時間と考えられている。コンサータでは最高血中濃度到達時間は約7.0 - 7.7時間で服薬後12時間まで効果が持続するよう設計されており、海外での臨床試験では服薬後1.5 - 12時間まで有効性があることが確認されている。

その他[編集]

メチルフェニデートはデキストロアンフェタミンに比べ副作用が少ないことが知られている[25]

日本ではメチルフェニデートは第1種向精神薬に指定されている。アメリカ合衆国では、医療用途は認められるが、濫用の可能性の高い薬物を示すスケジュール II の規制物質に分類されている。国際的には向精神薬条約 (Convention on Psychotropic Substances) でスケジュール II の薬剤である[26]

異性体[編集]

リタリンを含む大部分の製品はデキストロメチルフェニデートとレボメチルフェニデートが 50:50 のラセミ体であるが、メチルフェニデートはデキストロ体のみが薬理活性を持つ。一部の国ではフォカリン® (Focalin®) など、純粋なデキストロメチルフェニデートを含む製品も流通している。これは即効性を持ち、異性体の混合物よりもより速く身体に吸収され、ピーク濃度に達する時間や排出時間もより短いと評されている。

薬学的性質や有効性におけるメチルフェニデートのデキストロおよびレボ異性体の関係はアンフェタミンに類似しており、レボアンフェタミンの方がより効果が高いと考えられている。

副作用など[編集]

メチルフェニデート服用の一般的な副作用として、不眠傾向、食欲低下、不安増大、神経過敏、消化管症状、眼圧亢進、頭痛、口渇、目のかすみ、嘔気、肝機能障害、中止時の悪性症候群などがある。

長期間の使用による影響[編集]

2005年の報告では、ラットに長期間メチルフェニデートを投与すると、投与を中止した後にも報酬に関連した行動に変化がみられ、神経に可塑的な変化が生じていることが推測された[27]。ヒトにおいても認知機能に対する同様の影響があるかどうかは、2011年現在のところ不明である。

2005年の研究では、2年間の服用によって、成長、バイタルサイン、健康診断(尿検査、血液検査、電解質分析、肝機能検査を含む)などの臨床的所見に大きな影響はみられなかった[28]

2002年の研究では、ADHDの小児について10年間にわたり頭部MRIを追跡調査したところ、メチルフェニデート服薬群と非服薬群において大脳皮質の容積に差は生じなかったという[29]

成長に対する影響[編集]

成長に対する影響に関する調査も行われており、身長の増加率をわずかに減少させることが見出されている[30]。思春期から青年期には平均に戻るという研究結果もある[31][32]

2006年5月2日付Health Day Newsでは、過去の文献を再評価した結果、薬の服用停止や年齢と共に成長が取り戻せるかどうか判定できなかったと報じている。

死亡の危険[編集]

メチルフェニデートの長期使用による死亡という息子の死亡証明書を受け取ったローレンス・スミスは、ウェブサイト[33]を作成し、リタリンが死因となっていることを検死官により報告されたことの詳細を説明している。サイトによると、FDA MedWatchに報告された1990年から2000年の間におけるメチルフェニデートによる死亡者は186人である。なお、2006年2月10日付毎日新聞夕刊にて日本で報じられた、FDAに報告された死亡したメチルフェニデート服用者数は、子供19人を含む25人である。

遺伝子への影響・発がん性[編集]

2005年、エルゼイン (El-Zein) らは、12人の小児に標準的な量のメチルフェニデートを3か月間投与したところ、全員に染色体の変異が起こされていたと報告し、染色体異常はがんと関連することから、規模が小さすぎるため有意な結論は出せないものの、メチルフェニデートの発がん性について検討が必要であるとしている[34]

しかし、上記研究は、規模が極めて小規模である、対照群(非投与群)について検討していないなどの問題を指摘されており、メチルフェニデートの変異原性について否定的な研究結果もあり、発がん性については現段階では推測の域を出ない。2003年の研究では、D-メチルフェニデート、L-メチルフェニデート、DL-メチルフェニデートのマウスに対する発がん性の有無が検討され、これらの化合物はいずれも遺伝毒性および染色体異常誘発性を持たず、人間に対して発がんの危険はないと結論付けられている[35]。また、143,574人の医療記録に基づいた研究においても、メチルフェニデートによって癌罹患率は増加しないことが報告されている[36]

批判[編集]

過剰な処方[編集]

使用者が年々増加しているため、子供に対して中枢神経刺激薬を使って治療することに対する異論もある。メチルフェニデート投与に批判的な人は、アメリカにおいて特に子供に対して過剰に処方されており、健康な子供の創造性や知性を奪っていると主張している。

しかしながら、メチルフェニデートが過剰処方されているという批判には根拠がない可能性がある。ADHD の発生率は人口の 3 - 5% 程度であり、アメリカでリタリンを服用している子供の数は 1 - 2% と見積もられる[37]。また、過剰に処方されている場合もあれば、逆に不足している場合もあるという意見もある。すなわち、メチルフェニデートを服用している子供のうちいくらかは投与量が不十分であり、逆に、より多数の子供は服用しなくとも症状が改善されるかもしれない、ということである。

2003年の研究では、メチルフェニデート投与を受けた読字障害の小児は、成人後にアルコールなどの薬物を濫用する割合が、健康な小児と差がないことが示されており[38]、メチルフェニデートが薬物依存を惹起するという説とは矛盾している。

脚注[編集]

  1. ^ 注意欠陥/多動性障害(AD/HD)治療薬 「コンサータ®錠」18歳以上の成人期への適応拡大 承認取得のお知らせ”. ヤンセンファーマ. 2013年12月29日閲覧。
  2. ^ Diller, L. H., Chervin, R. D., Robison, L. M., Sclar, D. A., Skaer, T. L., Zametkin, A. J., Ernst, M. (1999). Attention-Deficit-Hyperactivity Disorder. NEJM 340: 1766-1767 NEJM Vol.340:1766-1767 June 3, 1999 Num.22 - 1999年時点で9割近くがアメリカで消費されていると「The New England Journal of Medicine」で報告されている。
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  8. ^ リタリン再評価結果および使用上の注意改訂のお知らせ ノバルティスファーマ 1998年9月 2010年9月15日閲覧
  9. ^ 「<リタリン>大量処方で幻覚 25歳男性自ら命絶つ 名古屋」2007年9月18日9時36分 毎日新聞
  10. ^ 「女医が国家試験受験の長男に向精神薬渡す」asahi.com 1998年4月7日
  11. ^ リタリン乱用の背景と最近の関連事件”. 2009年2月22日閲覧。
  12. ^ 新聞・テレビのリタリン叩き 患者の治療手段を奪うな」 JanJan 2007年10月22日 2010年9月15日閲覧
  13. ^ リタリンの難治性うつ病、遷延性うつ病に対する適応取り下げについて―日本精神神経学会の見解-  日本精神神経学会 リタリン特別委員会 2007年10月17日 2010年9月15日閲覧
  14. ^ リタリンを服用しているうつ病患者等への対応について 厚生労働省医薬食品局審査管理課 同省社会・援護局障害保健福祉部精神・障害保健課 平成19年10月26日 2010年9月28日閲覧
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参考文献[編集]

  • 医薬品インタビューフォーム「リタリン錠「チバ」、リタリン散「チバ」」 ノバルティスファーマ
  • 医薬品インタビューフォーム「コンサータ錠」 ヤンセンファーマ

関連項目[編集]

外部リンク[編集]