プロポフォール

プロポフォール
IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 2,6-diisopropylphenol;
臨床データ
胎児危険度分類	B (U.S.), C (Au);
法的規制	AU: 処方箋薬(S4) ; 劇薬, 習慣性医薬品, 処方せん医薬品, ℞-only (U.S.);
投与経路	経静脈投与
薬物動態データ
血漿タンパク結合	95 to 99%
代謝	肝臓にてグルクロン酸抱合
半減期	30 〜 60 分
排泄	胆汁排泄
識別
CAS番号;	2078-54-8
ATCコード	N01AX10 (WHO)
PubChem	CID: 4943
DrugBank	DB00818
ChemSpider	4774
UNII	YI7VU623SF
KEGG	D00549
ChEBI	CHEBI:44915
ChEMBL	CHEMBL526
化学的データ
化学式	C12H18O
分子量	178.271 g/mol
	SMILES Oc1c(cccc1C(C)C)C(C)C;
	InChI InChI=1S/C12H18O/c1-8(2)10-6-5-7-11(9(3)4)12(10)13/h5-9,13H,1-4H3 ; Key:OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N ;
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プロポフォール (propofol)は、麻酔や鎮静に用いられる化合物である。商品名ディプリバンでアストラゼネカから発売され、後発医薬品も出ている。

薬事法における劇薬、習慣性医薬品である

化学的性質・作用機序

無色～微黄色透明の液体で脂溶性であり、エタノール、ジエチルエーテル、ヘキサンなど有機溶媒にはよく溶けるが、水にはほとんど溶けない。

GABA_A受容体作動作用とNMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）受容体抑制作用がある。麻酔効果は主にGABA_A受容体作動作用によると考えられる。GABA_A受容体作動薬にはこの他にバルビツール酸系やベンゾジアゼピンがある。

医薬品としての利用

プロポフォールの主な用途は医療分野における鎮静薬としての使用である。プロポフォールの持つ中枢神経抑制作用を利用し全身麻酔の導入、維持に用いられる。また、集中治療における人工呼吸時の鎮静にも頻用される。プロポフォール自体は上記のように水に溶けづらいので販売されているプロポフォール製剤は脂肪製剤を乳化剤としたエマルションの形を取っている。投与経路は点滴からの静脈内注入である。投与開始後速やかに作用が発現し、投与された患者は数十秒で意識を失う。また、投与を中止した場合、それまでの投与速度、投与時間にもよるが通常10分前後で患者の意識が回復し刺激に応じて開眼する。

副作用・注意すべき点

心臓および血管系に対して抑制効果を有するため過剰に投与した場合心拍数、血圧の低下を招く。呼吸抑制作用があり呼吸が不十分に、あるいは停止することがあり、十分な監視下で使用されなければならない。注入時の血管痛が報告されている。注入に伴い注入部位周辺に疼痛を覚えることがある。

小児に対する使用法は確立していない。胎盤移行性があり、妊婦には使用してはいけない。母乳移行性があり、授乳婦へ投与する場合は授乳を中止する必要がある。プラスチック製品中の化学物質の溶出が指摘されている。三方活栓や点滴の器具にはプロポフォールに対応した物を使用する。脂肪製剤は栄養価が高く細菌が繁殖しやすいため、保存する際は冷蔵保存するなど製剤の汚染には十分注意しなければならない。

プロポフォール（注入）症候群

プロポフォールを高用量で長時間使用し続けると、プロポフォール症候群又はプロポフォール注入症候群と呼ばれる病態が出現する事が有る。代謝性アシドーシスに始まり、横紋筋融解・高カリウム血症・ミオグロビン尿症、治療抵抗性徐脈、急性心不全を伴う心筋症、肝肥大・脂肪肝、高脂血症等が増発し、最悪の場合死に至る^[1]^[2]^:96。ミトコンドリア障害により遊離脂肪酸の代謝不全が起こる事が原因であると考えられる。

死亡例

マイケル・ジャクソン - プロポフォールの過剰投与による副作用が原因で急性中毒による呼吸不全および心不全を起こし、ERの甲斐なく50歳で死に至った。常習性作用があり米国においては法律規制も甘く、麻薬の代わりのように使われることが横行していたため、氏もまた常習により生理機能が乱れていたと報じられている。付き添いの医師がおり、過量使用なども甘く見逃されていた模様で、死因となった投与が本人によるものなのかこの医師なのかで裁判となっている^[3]^[4]。

2014年2月、東京女子医大病院で頸部リンパ管腫の摘出手術を受けた2歳男児が、3日後の2月21日に急性循環不全で死亡した。術後投与されたプロポフォールが原因だった可能性があり、東京都は病院への立ち入り調査を実施、警視庁は業務上過失致死容疑で捜査し、証言により、成人用量あたりのOD（過量）での使用が確定した。全身麻酔剤であり人工呼吸器を使う際の鎮静剤としても使用されるが、過量においては呼吸や心拍が著しく低下する恐れもありまた中毒になった際の解毒剤がなくレスキュー手段がないため、特にメーカー添付文書では集中治療中の小児への投与を禁忌と明記している、また、投与に対する事前説明はなく必要とされる家族同意書も得られていなかったが、捜査により死亡小児には成人用量の2.7倍もの過量で投与されていたことが判明した^[5]^[6]^[7](しかし、小児の麻酔導入・維持に必要な体重あたりのプロポフォール投与量は成人よりも多量が必要である^[8])。また、同大医学部の非公式会見（大学側のトップの承認によるものではなく、むしろ内部対立が背景^[9]）および捜査結果からは、過去5年間にわたり、14歳未満の55人に63回ほど投与しており過量投与も常態化していたと発表された^[10]^[11]。さらには同医大理事長の会見により、詳しい死因は不明ながら、同様の小児投与事例のうち12人が最短で数日後、最長3年以内に死亡していたことも公表された^[12]。

なお、よく報道でも混同されているが、法律上でこうした使用が禁止されているわけではなく、あくまでメーカー側と臨床現場の共同での世界各国統計調査により死亡例報告が相次いだ使用ケースにおいては、説明書において使用禁忌が明記されているに留まるのが現状である。同医大においても医師判断で使えるものではなく、個別症例により他薬では代用が効かない際に学内倫理委に審査に出して承認される必要があり、家族同意書も必須である^[12]。

脚注

[1] “１％プロポフォール注「マルイシ」の適正な使用のための情報”. 丸石製薬 (2005年11月). 2015年2月10日閲覧。

[2] “麻酔薬および麻酔関連薬使用ガイドライン第3版”. 日本麻酔科学会 (2012年10月31日). 2015年2月10日閲覧。

[3] マイケルさんが亡くなった同日、「彼の容体が悪化した」とマーレー医師からの緊急電話を受けた一方、電話のなかでウィリアムズさんは、マーレー医師に「まだ救急車を呼ぶな」とも言われたと証言マーレー医師が動揺した様子で「あの薬が病院にばれたらまずい。今すぐ家に連れて帰れ」と繰り返し要求

[4] 89年に認可されて以来、医療関係者による乱用の報告が数多く上がっている。モルヒネのような規制薬物ではないため病院の保管が甘く、くすねるのが簡単だからだ。07年の調査では、プロポフォール乱用事件の18％が医師または看護師によるもので、10年前の6倍だった。医療関係者以外の乱用も増えている。プロポフォールを投与された患者の中には「気に入って、どういう薬か知りたがる」人もいると、ブライソンは言う。

[insert-5] [1]

[asahi-6] "首の手術受けた２歳死亡、鎮静剤が原因か　東京女子医大"^{[リンク切れ]} 朝日新聞デジタル 2014年3月5日20時37分

[sankei-7] 死亡の２歳男児、鎮静剤、成人基準の２・５倍投与か 2014.4.16^{[リンク切れ]}

[8] 日本麻酔科学会　麻酔薬および麻酔関連薬使用ガイドライン　第３版　X　小児麻酔薬

[9] 内部告発で“場外戦”　東京女子医大病院の男児死亡、生かされなかった教訓 2014.6.7^{[リンク切れ]}

[jiji-10] 禁止鎮静剤、子ども５５人に投与^{[リンク切れ]}

[sankei2-11] 捜査関係者らによると、同院は平成２１年１月～２５年１２月にかけて、集中治療室（ＩＣＵ）で人工呼吸中だった０～１４歳の男女に対し延べ６３回、この状態での子供への使用が禁じられているプロポフォールを投与 2014.6.4^{[リンク切れ]}

[mai-12] プロポフォールなどの禁止薬は通常、代わりに使える薬がない場合、病院内の倫理委員会などの了承を得たうえで、本人や家族の同意を得て使用する。厚生労働省の担当者は「法的に使用が禁止されているわけではないが、その薬しかないという合理的な理由があるときだけ例外的に使用するもの」と話す。^{[リンク切れ]}

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