「抗生物質」の版間の差分

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== 名称と定義 ==
== 名称と定義 ==
[[細菌]]や[[真菌]]などの微生物がある環境に2種類存在する場合に、一方の生育が阻害されることがある。この抑制的な作用を'''抗生'''（antibiosis; '''抗生現象'''・'''抗生作用'''とも<ref>{{Cite journal|和書|author=吉川昌之介|date=1995|title=抗生物質耐性菌の生態学 抗生物質と抗生物質耐性に関する生態学的考察; 変異 ・伝達 ・転移 ・選択|url=http://www.jstage.jst.go.jp/article/microbes1986/10/3/10_3_137/_article|journal=Bulletin of Japanese Society of Microbial Ecology|volume=10|issue=3|pages=141-148|language=|doi=10.1264/microbes1986.10.137|issn=0911-7830}}</ref>）と呼び<ref>{{Cite journal|last=Kong|first=Kok-Fai|last2=Schneper|first2=Lisa|last3=Mathee|first3=Kalai|date=2010-01|title=Beta-lactam antibiotics: from antibiosis to resistance and bacteriology: BETA-LACTAM RESISTANCE|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-0463.2009.02563.x|journal=APMIS|volume=118|issue=1|pages=1–36|language=en|doi=10.1111/j.1600-0463.2009.02563.x|pmid=20041868|pmc=PMC2894812}}</ref>、例として[[アオカビ]]による細菌の発育抑制が知られる<ref>{{Cite journal|last=Foster|first=W.|last2=Raoult|first2=A.|date=1974-12|title=Early descriptions of antibiosis|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4618289|journal=The Journal of the Royal College of General Practitioners|volume=24|issue=149|pages=889–894|issn=0035-8797|pmid=4618289|pmc=2157443}}</ref>。'''抗生物質''' (antibiotic) は、微生物が産生する物質で抗生作用を持つものを指す用語であり<ref>{{Cite journal|last=Davies|first=Julian|date=2006-07|title=Are antibiotics naturally antibiotics?|url=https://academic.oup.com/jimb/article/33/7/496-499/5992967|journal=Journal of Industrial Microbiology & Biotechnology|volume=33|issue=7|pages=496–499|language=en|doi=10.1007/s10295-006-0112-5|issn=1367-5435}}</ref>、前述したアオカビによる細菌の発育抑制は、[[アレクサンダー・フレミング]]によってアオカビから発見された抗生物質である[[ペニシリン]]によるものである<ref name=":1" />。抗生物質の単語を初めて定義したのは、抗生物質の一種[[ストレプトマイシン]]を発見してノーベル賞を受賞した[[セルマン・ワクスマン]]である。彼は「微生物が産生し、ほかの微生物の発育を阻害する[[物質]]」の名称として抗生物質の単語を定義した<ref name=":7">{{Cite journal|last=Davies|first=Julian|last2=Davies|first2=Dorothy|date=2010-09|title=Origins and Evolution of Antibiotic Resistance|url=https://journals.asm.org/doi/10.1128/MMBR.00016-10|journal=Microbiology and Molecular Biology Reviews|volume=74|issue=3|pages=417–433|language=en|doi=10.1128/MMBR.00016-10|issn=1092-2172|pmid=20805405|pmc=PMC2937522}}</ref>。ただし、この定義は抗生物質のヒトによる利用を前提としたものであり、抗生物質が高い濃度で存在しない自然界において抗生物質は抗生作用を示さないことが知られる<ref name=":7" /><ref>{{Cite journal|last=Davies|first=Julian|date=2006-07|title=Are antibiotics naturally antibiotics?|url=https://academic.oup.com/jimb/article/33/7/496-499/5992967|journal=Journal of Industrial Microbiology & Biotechnology|volume=33|issue=7|pages=496–499|language=en|doi=10.1007/s10295-006-0112-5|issn=1367-5435}}</ref>。一方で、細菌の代謝系を選択的に阻害して宿主の代謝系を阻害しない抗生物質は、細菌感染症の治療薬として使用される<ref>{{Cite book|edition=Sixth edition|title=Molecular biology of the cell|url=https://www.worldcat.org/oclc/887605755|date=2015|location=New York, NY|isbn=978-0-8153-4432-2|oclc=887605755|first=Bruce|last=Alberts|publisher=|chapter=Chapter 23: Pathogens and Infection}}</ref>。2012年の推定によると、これまでに6万-8万種類の微生物に由来する[[天然化合物]]が知られているが、その40%は抗生物質としての機能を有するとされ、その内200-220種程度の物質が微生物に直接由来する抗生物質として治療に用いられてきた<ref>{{Cite journal|last=Bérdy|first=János|date=2012-08|title=Thoughts and facts about antibiotics: Where we are now and where we are heading|url=http://www.nature.com/articles/ja201227|journal=The Journal of Antibiotics|volume=65|issue=8|pages=385–395|language=en|doi=10.1038/ja.2012.27|issn=0021-8820}}</ref>。また、「細菌に対して作用して感染症の治療、予防に使用されている薬剤」の総称として「抗菌薬」 (antibacterial agents) が用いられる他、「抗生物質の抗菌作用を利用した薬剤」を指す通称として「'''抗生剤'''」という用語が使用される。ただし、抗菌薬、抗生物質、抗生剤の3つは細菌に対する作用を示す薬剤の総称として厳密には区別されずに使用されている<ref name="日本ガイドライン1版"/>。
[[細菌]]や[[真菌]]などの微生物がある環境に2種類存在する場合に、一方の生育が阻害されることがある。この抑制的な作用を'''抗生'''（antibiosis; '''抗生現象'''・'''抗生作用'''とも<ref>{{Cite journal|和書|author=吉川昌之介|date=1995|title=抗生物質耐性菌の生態学 抗生物質と抗生物質耐性に関する生態学的考察; 変異 ・伝達 ・転移 ・選択|url=http://www.jstage.jst.go.jp/article/microbes1986/10/3/10_3_137/_article|journal=Bulletin of Japanese Society of Microbial Ecology|volume=10|issue=3|pages=141-148|language=|doi=10.1264/microbes1986.10.137|issn=0911-7830}}</ref>）と呼び<ref>{{Cite journal|last=Kong|first=Kok-Fai|last2=Schneper|first2=Lisa|last3=Mathee|first3=Kalai|date=2010-01|title=Beta-lactam antibiotics: from antibiosis to resistance and bacteriology: BETA-LACTAM RESISTANCE|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-0463.2009.02563.x|journal=APMIS|volume=118|issue=1|pages=1–36|language=en|doi=10.1111/j.1600-0463.2009.02563.x|pmid=20041868|pmc=PMC2894812}}</ref>、例として[[アオカビ]]による細菌の発育抑制が知られる<ref>{{Cite journal|last=Foster|first=W.|last2=Raoult|first2=A.|date=1974-12|title=Early descriptions of antibiosis|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4618289|journal=The Journal of the Royal College of General Practitioners|volume=24|issue=149|pages=889–894|issn=0035-8797|pmid=4618289|pmc=2157443}}</ref>。'''抗生物質''' (antibiotic) は、微生物が産生する物質で抗生作用を持つものを指す用語であり<ref>{{Cite journal|last=Davies|first=Julian|date=2006-07|title=Are antibiotics naturally antibiotics?|url=https://academic.oup.com/jimb/article/33/7/496-499/5992967|journal=Journal of Industrial Microbiology & Biotechnology|volume=33|issue=7|pages=496–499|language=en|doi=10.1007/s10295-006-0112-5|issn=1367-5435}}</ref>、前述したアオカビによる細菌の発育抑制は、[[アレクサンダー・フレミング]]によってアオカビから発見された抗生物質である[[ペニシリン]]によるものである<ref name=":1" />。抗生物質の単語を初めて定義したのは、抗生物質の一種[[ストレプトマイシン]]を発見してノーベル賞を受賞した[[セルマン・ワクスマン]]である。彼は「微生物が産生し、ほかの微生物の発育を阻害する[[物質]]」の名称として抗生物質の単語を定義した<ref name=":7">{{Cite journal|last=Davies|first=Julian|last2=Davies|first2=Dorothy|date=2010-09|title=Origins and Evolution of Antibiotic Resistance|url=https://journals.asm.org/doi/10.1128/MMBR.00016-10|journal=Microbiology and Molecular Biology Reviews|volume=74|issue=3|pages=417–433|language=en|doi=10.1128/MMBR.00016-10|issn=1092-2172|pmid=20805405|pmc=PMC2937522}}</ref>。ただし、この定義は抗生物質のヒトによる利用を前提としたものであり、抗生物質が高い濃度で存在しない自然界において抗生物質は抗生作用を示さないことが知られる<ref name=":7" /><ref>{{Cite journal|last=Davies|first=Julian|date=2006-07|title=Are antibiotics naturally antibiotics?|url=https://academic.oup.com/jimb/article/33/7/496-499/5992967|journal=Journal of Industrial Microbiology & Biotechnology|volume=33|issue=7|pages=496–499|language=en|doi=10.1007/s10295-006-0112-5|issn=1367-5435}}</ref>。一方で、細菌の代謝系を選択的に阻害して宿主の代謝系を阻害しない抗生物質は、細菌感染症の治療薬として使用される<ref>{{Cite book|edition=Sixth edition|title=Molecular biology of the cell|url=https://www.worldcat.org/oclc/887605755|date=2015|location=New York, NY|isbn=978-0-8153-4432-2|oclc=887605755|first=Bruce|last=Alberts|publisher=|chapter=Chapter 23: Pathogens and Infection}}</ref>。2012年の推定によると、これまでに6万-8万種類の微生物に由来する[[天然化合物]]が知られているが、その40%は抗生物質としての機能を有するとされ、その内200-220種程度の物質が微生物に直接由来する抗生物質として治療に用いられてきた<ref name=":22">{{Cite journal|last=Bérdy|first=János|date=2012-08|title=Thoughts and facts about antibiotics: Where we are now and where we are heading|url=http://www.nature.com/articles/ja201227|journal=The Journal of Antibiotics|volume=65|issue=8|pages=385–395|language=en|doi=10.1038/ja.2012.27|issn=0021-8820}}</ref>。また、「細菌に対して作用して感染症の治療、予防に使用されている薬剤」の総称として「抗菌薬」 (antibacterial agents) が用いられる他、「抗生物質の抗菌作用を利用した薬剤」を指す通称として「'''抗生剤'''」という用語が使用される。ただし、抗菌薬、抗生物質、抗生剤の3つは細菌に対する作用を示す薬剤の総称として厳密には区別されずに使用されている<ref name="日本ガイドライン1版"/>。


近年では[[化学合成]]で生産されるものや、天然の[[誘導体]]から半合成されるものもある{{R|SeikagakuDic471-3}}。ワクスマンは微生物によって産生される物質を抗生物質と定義したが、多くのβラクタム系抗菌薬やマクロライド系抗菌薬に代表される、天然物へ人工的に修飾を加えた半合成の抗菌薬も抗生物質と呼ばれる<ref name=":3">{{Cite journal|last=Yoneyama|first=Hiroshi|last2=Katsumata|first2=Ryoichi|date=2006-05-23|title=Antibiotic Resistance in Bacteria and Its Future for Novel Antibiotic Development|url=https://academic.oup.com/bbb/article/70/5/1060-1075/5953912|journal=Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry|volume=70|issue=5|pages=1060–1075|language=en|doi=10.1271/bbb.70.1060|issn=0916-8451}}</ref>。また、ピリドンカルボン酸系（[[キノロン系]]、[[ニューキノロン系]]）や[[サルファ剤]]など、完全に人工的に合成された抗菌性物質は、厳密には抗生物質には含まず「合成抗菌薬」と呼ぶが、抗生物質として扱われることもある<ref name=":7" /><ref name=":3" /><ref name="hiramatsu" />。一方、[[ポリエン系抗真菌薬|ポリエンマクロライド系]]のように細菌ではなく[[真菌]]に毒性を示して真菌感染症の治療に用いられる物質や、[[イベルメクチン]]の基となった物質で抗寄生虫作用を持つ[[アベルメクチン]]、「ほかの微生物」のみならず抗腫瘍活性を持つ[[アクチノマイシン]]、[[ラパマイシン]]のように免疫抑制効果や抗炎症作用を示す物質も微生物に由来する薬剤として利用されている<ref>{{Cite journal|last=Pham|first=Janette V.|last2=Yilma|first2=Mariamawit A.|last3=Feliz|first3=Adriana|last4=Majid|first4=Murtadha T.|last5=Maffetone|first5=Nicholas|last6=Walker|first6=Jorge R.|last7=Kim|first7=Eunji|last8=Cho|first8=Hyo Je|last9=Reynolds|first9=Jared M.|date=2019-06-20|title=A Review of the Microbial Production of Bioactive Natural Products and Biologics|url=https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fmicb.2019.01404/full|journal=Frontiers in Microbiology|volume=10|pages=1404|doi=10.3389/fmicb.2019.01404|issn=1664-302X|pmid=31281299|pmc=PMC6596283}}</ref>。
近年では[[化学合成]]で生産されるものや、天然の[[誘導体]]から半合成されるものもある{{R|SeikagakuDic471-3}}。ワクスマンは微生物によって産生される物質を抗生物質と定義したが、多くのβラクタム系抗菌薬やマクロライド系抗菌薬に代表される、天然物へ人工的に修飾を加えた半合成の抗菌薬も抗生物質と呼ばれる<ref name=":3">{{Cite journal|last=Yoneyama|first=Hiroshi|last2=Katsumata|first2=Ryoichi|date=2006-05-23|title=Antibiotic Resistance in Bacteria and Its Future for Novel Antibiotic Development|url=https://academic.oup.com/bbb/article/70/5/1060-1075/5953912|journal=Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry|volume=70|issue=5|pages=1060–1075|language=en|doi=10.1271/bbb.70.1060|issn=0916-8451}}</ref>。また、ピリドンカルボン酸系（[[キノロン系]]、[[ニューキノロン系]]）や[[サルファ剤]]など、完全に人工的に合成された抗菌性物質は、厳密には抗生物質には含まず「合成抗菌薬」と呼ぶが、抗生物質として扱われることもある<ref name=":7" /><ref name=":3" /><ref name="hiramatsu" />。一方、[[ポリエン系抗真菌薬|ポリエンマクロライド系]]のように細菌ではなく[[真菌]]に毒性を示して真菌感染症の治療に用いられる物質や、[[イベルメクチン]]の基となった物質で抗寄生虫作用を持つ[[アベルメクチン]]、「ほかの微生物」のみならず抗腫瘍活性を持つ[[アクチノマイシン]]、[[ラパマイシン]]のように免疫抑制効果や抗炎症作用を示す物質も微生物に由来する薬剤として利用されている<ref>{{Cite journal|last=Pham|first=Janette V.|last2=Yilma|first2=Mariamawit A.|last3=Feliz|first3=Adriana|last4=Majid|first4=Murtadha T.|last5=Maffetone|first5=Nicholas|last6=Walker|first6=Jorge R.|last7=Kim|first7=Eunji|last8=Cho|first8=Hyo Je|last9=Reynolds|first9=Jared M.|date=2019-06-20|title=A Review of the Microbial Production of Bioactive Natural Products and Biologics|url=https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fmicb.2019.01404/full|journal=Frontiers in Microbiology|volume=10|pages=1404|doi=10.3389/fmicb.2019.01404|issn=1664-302X|pmid=31281299|pmc=PMC6596283}}</ref>。
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1928年9月3日の[[アレクサンダー・フレミング|フレミング]]による[[ペニシリン]]の発見は一つの失敗を機に成されたものであり、[[セレンディピティ]]としても知られる<ref name=":0" /><ref name=":1">{{Cite journal|last=Lobanovska|first=Mariya|last2=Pilla|first2=Giulia|date=2017-03|title=Penicillin's Discovery and Antibiotic Resistance: Lessons for the Future?|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28356901|journal=The Yale Journal of Biology and Medicine|volume=90|issue=1|pages=135–145|issn=1551-4056|pmid=28356901|pmc=5369031}}</ref>。フレミングは休日を終えて当時の職場である[[セント・メアリーズ病院]]に出勤し、実験台で培養していたペトリ皿の[[ブドウ球菌]]にカビが[[コンタミネーション|コンタミ]]がしていることに気づく。この時、フレミングはコンタミしたカビが周囲の細菌の増殖を抑制している様子を観察し、この増殖抑制が[[アオカビ]]の産生する物質によるものであることと、その物質をペニシリンと名付けたことを論文として投稿した<ref name=":1" /><ref>{{Cite journal|last=Fleming|first=Alexander|date=1929-06|title=On the Antibacterial Action of Cultures of a Penicillium, with Special Reference to their Use in the Isolation of B. influenzæ|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2048009/|journal=British journal of experimental pathology|volume=10|issue=3|pages=226–236|issn=0007-1021|pmc=2048009}}</ref>。その後[[オックスフォード大学]]の[[ハワード・フローリー]]と[[エルンスト・ボリス・チェーン]]らの研究により大量生産が可能になると、フローリーらはペニシリンの臨床試験を1941年から1942年にかけて実施する。この臨床試験でペニシリンはなんら副作用を示さずに絶大な効果を発揮した。ペニシリンは第二次世界大戦後には広く使われる様になり、1945年にはフレミング、フローリー、チェーンの3名がペニシリンの発見とその後の研究によって[[ノーベル生理学・医学賞]]を受賞している<ref name=":1" />。
1928年9月3日の[[アレクサンダー・フレミング|フレミング]]による[[ペニシリン]]の発見は一つの失敗を機に成されたものであり、[[セレンディピティ]]としても知られる<ref name=":0" /><ref name=":1">{{Cite journal|last=Lobanovska|first=Mariya|last2=Pilla|first2=Giulia|date=2017-03|title=Penicillin's Discovery and Antibiotic Resistance: Lessons for the Future?|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28356901|journal=The Yale Journal of Biology and Medicine|volume=90|issue=1|pages=135–145|issn=1551-4056|pmid=28356901|pmc=5369031}}</ref>。フレミングは休日を終えて当時の職場である[[セント・メアリーズ病院]]に出勤し、実験台で培養していたペトリ皿の[[ブドウ球菌]]にカビが[[コンタミネーション|コンタミ]]がしていることに気づく。この時、フレミングはコンタミしたカビが周囲の細菌の増殖を抑制している様子を観察し、この増殖抑制が[[アオカビ]]の産生する物質によるものであることと、その物質をペニシリンと名付けたことを論文として投稿した<ref name=":1" /><ref>{{Cite journal|last=Fleming|first=Alexander|date=1929-06|title=On the Antibacterial Action of Cultures of a Penicillium, with Special Reference to their Use in the Isolation of B. influenzæ|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2048009/|journal=British journal of experimental pathology|volume=10|issue=3|pages=226–236|issn=0007-1021|pmc=2048009}}</ref>。その後[[オックスフォード大学]]の[[ハワード・フローリー]]と[[エルンスト・ボリス・チェーン]]らの研究により大量生産が可能になると、フローリーらはペニシリンの臨床試験を1941年から1942年にかけて実施する。この臨床試験でペニシリンはなんら副作用を示さずに絶大な効果を発揮した。ペニシリンは第二次世界大戦後には広く使われる様になり、1945年にはフレミング、フローリー、チェーンの3名がペニシリンの発見とその後の研究によって[[ノーベル生理学・医学賞]]を受賞している<ref name=":1" />。


サルバルサン、プロントジル、ペニシリンの3つの抗菌薬の発見はその後の抗菌薬の開発研究に大きな影響を与え、1950年代から1970年代にかけて抗生物質研究は黄金期を迎える<ref name=":0" />。1930年代の終わりには[[セルマン・ワクスマン]]が抗生物質の探索を開始する<ref name=":6" />。1940年代に抗生物質を定義したワクスマンは<ref name=":3" /><ref>{{Cite journal|last=Clardy|first=Jon|last2=Fischbach|first2=Michael A.|last3=Currie|first3=Cameron R.|date=2009-06|title=The natural history of antibiotics|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S096098220900918X|journal=Current Biology|volume=19|issue=11|pages=R437–R441|language=en|doi=10.1016/j.cub.2009.04.001|pmid=19515346|pmc=PMC2731226}}</ref>、[[結核]]に有効な[[ネオマイシン]]や[[ストレプトマイシン]]など多数の抗生物質を発見し<ref name=":6" />、その貢献に対して1952年にはノーベル生理学・医学賞が授与された<ref>{{Cite journal|last=Kresge|first=Nicole|last2=Simoni|first2=Robert D.|last3=Hill|first3=Robert L.|date=2004-11|title=Selman Waksman: the Father of Antibiotics|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0021925820678619|journal=Journal of Biological Chemistry|volume=279|issue=48|pages=e7–e8|language=en|doi=10.1016/S0021-9258(20)67861-9}}</ref>。
サルバルサン、プロントジル、ペニシリンの3つの抗菌薬の発見はその後の抗菌薬の開発研究に大きな影響を与え、1950年代から1970年代にかけて抗生物質研究は黄金期を迎える<ref name=":0" />。1930年代の終わりには[[セルマン・ワクスマン]]が抗生物質の探索を開始する<ref name=":6" />。1940年代に抗生物質を定義したワクスマンは<ref name=":3" /><ref name=":12">{{Cite journal|last=Clardy|first=Jon|last2=Fischbach|first2=Michael A.|last3=Currie|first3=Cameron R.|date=2009-06|title=The natural history of antibiotics|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S096098220900918X|journal=Current Biology|volume=19|issue=11|pages=R437–R441|language=en|doi=10.1016/j.cub.2009.04.001|pmid=19515346|pmc=PMC2731226}}</ref>、[[結核]]に有効な[[ネオマイシン]]や[[ストレプトマイシン]]など多数の抗生物質を発見し<ref name=":6" />、その貢献に対して1952年にはノーベル生理学・医学賞が授与された<ref>{{Cite journal|last=Kresge|first=Nicole|last2=Simoni|first2=Robert D.|last3=Hill|first3=Robert L.|date=2004-11|title=Selman Waksman: the Father of Antibiotics|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0021925820678619|journal=Journal of Biological Chemistry|volume=279|issue=48|pages=e7–e8|language=en|doi=10.1016/S0021-9258(20)67861-9}}</ref>。


この時代の抗生物質の発見は土壌のスクリーニングを行って有用な微生物を発見することによって成し遂げられた。そのため、この時代の製薬会社は世界中から土壌試料を集めて回っている。例えば[[エリスロマイシン]]を産生する[[放線菌]]は、[[イーライリリー・アンド・カンパニー]]が雇っていたフィリピンの医師が1949年に庭で発見したものである<ref>{{Cite journal|last=Katz|first=Leonard|last2=Baltz|first2=Richard H|date=2016-03-01|title=Natural product discovery: past, present, and future|url=https://academic.oup.com/jimb/article/43/2-3/155/5995722|journal=Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology|volume=43|issue=2-3|pages=155–176|language=en|doi=10.1007/s10295-015-1723-5|issn=1476-5535}}</ref>。放線菌は抗生物質を産生する主要な微生物として知られ、1945年から1978年までの間に発見された抗生物質のうち55％は放線菌に由来するものである<ref name=":6" />。この時代に発見・開発された新しい系統の抗生物質・合成抗菌剤として[[アミノグリコシド系抗生物質|アミノ配糖体]]、[[セファロスポリン]]、[[クロラムフェニコール]]、[[テトラサイクリン]]、[[マクロライド系抗菌薬|マクロマイド]]、[[キノロン]]、[[トリメトプリム]]などが挙げられる。抗生物質開発の黄金期を迎えた研究者の中には感染症の克服を期待した者もいたが、それ以降、新しい系統の抗生物質の発見はほとんどなく、一方で1990年代頃から新興感染症や薬物耐性の問題は大きくなっていった<ref>{{Cite journal|last=Conly|first=Jm|last2=Johnston|first2=Bl|date=2005|title=Where are all the new antibiotics? The new antibiotic paradox|url=http://www.hindawi.com/journals/cjidmm/2005/892058/abs/|journal=Canadian Journal of Infectious Diseases and Medical Microbiology|volume=16|issue=3|pages=159–160|language=en|doi=10.1155/2005/892058|issn=1712-9532|pmid=18159536|pmc=PMC2095020}}</ref>。
この時代の抗生物質の発見は土壌のスクリーニングを行って有用な微生物を発見することによって成し遂げられた。そのため、この時代の製薬会社は世界中から土壌試料を集めて回っている。例えば[[エリスロマイシン]]を産生する[[放線菌]]は、[[イーライリリー・アンド・カンパニー]]が雇っていたフィリピンの医師が1949年に庭で発見したものである<ref>{{Cite journal|last=Katz|first=Leonard|last2=Baltz|first2=Richard H|date=2016-03-01|title=Natural product discovery: past, present, and future|url=https://academic.oup.com/jimb/article/43/2-3/155/5995722|journal=Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology|volume=43|issue=2-3|pages=155–176|language=en|doi=10.1007/s10295-015-1723-5|issn=1476-5535}}</ref>。放線菌は抗生物質を産生する主要な微生物として知られ、1945年から1978年までの間に発見された抗生物質のうち55％は放線菌に由来するものである<ref name=":6" />。この時代に発見・開発された新しい系統の抗生物質・合成抗菌剤として[[アミノグリコシド系抗生物質|アミノ配糖体]]、[[セファロスポリン]]、[[クロラムフェニコール]]、[[テトラサイクリン]]、[[マクロライド系抗菌薬|マクロマイド]]、[[キノロン]]、[[トリメトプリム]]などが挙げられる。抗生物質開発の黄金期を迎えた研究者の中には感染症の克服を期待した者もいたが、それ以降、新しい系統の抗生物質の発見はほとんどなく、一方で1990年代頃から新興感染症や薬物耐性の問題は大きくなっていった<ref>{{Cite journal|last=Conly|first=Jm|last2=Johnston|first2=Bl|date=2005|title=Where are all the new antibiotics? The new antibiotic paradox|url=http://www.hindawi.com/journals/cjidmm/2005/892058/abs/|journal=Canadian Journal of Infectious Diseases and Medical Microbiology|volume=16|issue=3|pages=159–160|language=en|doi=10.1155/2005/892058|issn=1712-9532|pmid=18159536|pmc=PMC2095020}}</ref>。
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=== その他の抗生物質 ===
=== その他の抗生物質 ===
[[アベルメクチン]]はノーベル生理学・医学賞を受賞した[[大村智]]らが放線菌''Streptomyces avermitilis''から分離した抗寄生虫抗生物質で、無脊椎動物のイオンチャネル阻害剤として機能する。これを改変した[[イベルメクチン]]はヒトや動物の寄生虫症の治療に用いられる<ref name=":11" /><ref name=":21" />。

== 抗生物質の探索と生産 ==
抗生物質は[[放線菌]]などの二次代謝経路を利用して生産される[[二次代謝産物]]である<ref name=":2">{{Cite book|和書|edition=初版|title=基礎と応用 現代微生物学|url=https://www.worldcat.org/oclc/694344028|publisher=共立出版|date=2010|location=東京|isbn=978-4-320-05709-8|oclc=694344028|first=政則|last=杉山|last2=}}</ref><ref name=":11">{{Cite book|和書|title=天然物化学|url=https://www.worldcat.org/oclc/1089708763|publisher=コロナ社|date=2019|isbn=978-4-339-06758-3|oclc=1089708763|others=|author=菅原 二三男、浅見 忠男、葛山 智久、倉持 幸司、新家 一男、永田 晋治}}</ref>。二次代謝産物は生物の生存に必須ではない物質をいい、[[アミノ酸]]、[[糖]]、[[ビタミン]]、[[核酸]]、[[タンパク質]]、[[脂質]]などの生存に必須な[[一次代謝産物]]から生合成される<ref name=":11" /><ref name=":21">{{Cite journal|last=|author=池田 治生, 大村 智|first=|last2=|first2=|date=2006|title=放線菌ゲノム解析を応用した 有用物質生産系の構築|url=http://www.jstage.jst.go.jp/article/kagakutoseibutsu1962/44/6/44_6_391/_article/-char/ja/|journal=化学と生物|volume=44|issue=6|pages=391–398|language=ja|doi=10.1271/kagakutoseibutsu1962.44.391|issn=0453-073X}}</ref>。感染症治療に用いられる抗生物質をはじめ、様々な有用物質がこれまでに生物の二次代謝産物から発見されており、これは[[スクリーニング (生物学)|スクリーニング]]と呼ばれる手法によって探索されてきた。スクリーニングとは多数の化合物ライブラリの中から目的とする生理活性を有する物質を探索することをいい、特に微生物二次代謝産物は多種多様な化合物を含むことから現在においても有用な資源とされる<ref name=":11" />。

=== 抗生物質の生合成 ===
[[ファイル:Antibiotic formation pathway.svg|サムネイル|βラクタム系抗生物質は全て3つのアミノ酸を基に生合成により合成される。まず、3つのアミノ酸が[[非リボソームペプチド|非リボソームペプチド合成酵素]]によって結合し、トリペプチド (ACV) を形成する。次に[[イソペニシリンNシンターゼ|イソペニシリンN合成酵素]]の働きでトリペプチドはイソペニシリンNに変換され、さらにイソペニシリンNから各種βラクタム系抗生物質が合成される。]]
抗生物質のような二次代謝産物は、一時代謝産物やその類似化合物を前駆物質として生合成される<ref name=":11" />。ペニシリンやセファロスポリンなどのβラクタム系抗生物質を一例に挙げる。これらの物質は''Penicillum''属などに含まれる一部の菌類と''Streptomyces''属などに含まれる一部の細菌によって合成されるが、産生する微生物を問わずβラクタム系の抗生物質は共通して[[イソペニシリンN]]と呼ばれる中間体を経由して合成される。このイソペニシリンNはトリペプチドを[[イソペニシリンNシンターゼ]]によって修飾することで合成されるものであり、さらにこのトリペプチドは[[α-アミノアジピン酸]]、[[システイン]]、[[バリン]]の3アミノ酸で構成される。なお、このトリペプチドは通常のペプチド合成と異なりリボソームが関与しないで合成されるものであり、[[非リボソームペプチド]]とも呼ばれる<ref>{{Cite journal|last=Felnagle|first=Elizabeth A.|last2=Jackson|first2=Emily E.|last3=Chan|first3=Yolande A.|last4=Podevels|first4=Angela M.|last5=Berti|first5=Andrew D.|last6=McMahon|first6=Matthew D.|last7=Thomas|first7=Michael G.|date=2008-03|title=Nonribosomal peptide synthetases involved in the production of medically relevant natural products|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18217713|journal=Molecular Pharmaceutics|volume=5|issue=2|pages=191–211|doi=10.1021/mp700137g|issn=1543-8384|pmid=18217713|pmc=3131160}}</ref>。このようにβラクタム系の抗生物質はアミノ酸を前駆物質として生合成される。同様に、[[ストレプトマイシン]]は[[アミノグリコシド系抗生物質|アミノグリコシド系]]に分類される抗生物質だが、アミノグリコシド系の抗生物質は一次代謝産物である[[グルコース]]を前駆物質として生成される。[[マクロライド]]は[[酢酸]]や[[プロピオン酸]]などの[[短鎖脂肪酸]]を前駆物質として生合成される。また、二次代謝経路は前駆物質のみならず合成に必要なエネルギーや補酵素も一次代謝で得られるものを利用している<ref name=":12" /><ref name=":21" />。

=== 抗生物質の探索 ===
[[ファイル:Antibiotic Producing Actinomycetes (6268871099).jpg|サムネイル|140倍で観察した放線菌のコロニー。多くの抗生物質は放線菌に由来する。]]
1928年にフレミングがペニシリンを発見して以来、抗生物質を含めて数万種類の及ぶ微生物由来の天然化合物が発見されてきたが<ref name=":22" />、臨床的に使用される抗生物質の60%が放線菌に由来する。放線菌はカビのように菌糸状に発育する細菌で、一般的に土壌に生息する。通常1gの土壌には1億個の細菌、1,000万個の放線菌、100万個のカビが生息すると言われ、この中から抗生物質を入手する。もっとも、人体に対する毒性が少ない、耐性菌にも十分な効果を示す、低価格かつ安定的に供給できるなどの条件を満たす抗生物質はわずかであり、発見された抗生物質のうち実用化されるのは10％に満たない<ref name=":2" />。

土壌からの抗生物質の探索は次のような方法により行われる。まず、土壌を採取する。これを殺菌水に懸濁後、懸濁水を寒天培地の表面に塗る。数日後、培地状に[[コロニー]]が出現したらこれを分離し、各種微生物を収集する。次に収集した微生物が抗生物質を生産するか調べるために、収集した微生物を液体培地で培養し、培養液を得る。収集した微生物が抗生物質を産生する微生物であれば、培養液中に抗生物質が含まれることが期待されるため、遠心分離などで菌体を除き、菌体を除いた培養液を検定試料とする。次に、細菌に対する有効性を評価するため、グラム陰性菌やグラム陽性菌を被検菌として寒天培地に塗り、その上に検定試料を染み込ませた濾紙を置く。一晩の間培養し、濾紙の周りに被検菌の発育阻害を意味する阻止円が形成された場合は元の収集した微生物が抗生物質生産菌であると考えられるため、この微生物が産生する物質の化学構造や作用機序の調査が行われる<ref name=":2" /><ref>{{Cite journal|last=Yarbrough|first=George G.|last2=Taylor|first2=Dean P.|last3=Rowlands|first3=Robert T.|last4=Crawford|first4=Mark S.|last5=Lasure|first5=Linda L.|date=1993|title=Screening microbial metabolites for new drugs. Theoretical and practical issues.|url=http://joi.jlc.jst.go.jp/JST.Journalarchive/antibiotics1968/46.535?from=CrossRef|journal=The Journal of Antibiotics|volume=46|issue=4|pages=535–544|language=en|doi=10.7164/antibiotics.46.535|issn=0021-8820}}</ref><ref>{{Citation|title=Natural Products in Drug Discovery: Present Status and Perspectives|url=http://link.springer.com/10.1007/978-1-4419-1132-2_2|publisher=Springer New York|date=2009|accessdate=2021-10-10|isbn=978-1-4419-1131-5|pages=13–27|volume=655|doi=10.1007/978-1-4419-1132-2_2|first=Gabriella|last=Molinari|editor-first=Carlos A.|editor-last=Guzmán|editor2-first=Giora Z.|editor2-last=Feuerstein}}</ref>。

構造的にも新規の抗生物質であることが確認された場合、非臨床試験と臨床試験による安全性試験が行われ、さらに審査を受けて合格すると製造に至る。これらの工程を経て、一つの抗生物質が承認されて使用されるまでには10年から15年近くの期間が必要となる<ref name=":2" />。

[[ゲノム配列]]の解読の結果、放線菌は20-30種類に及ぶ二次代謝産物の生合成遺伝子群を持つことが明らかになったが、このうち8割は休眠状態にあって、二次代謝産物が生産されないか生産量が極めて少ないことが知られる。このような休眠遺伝子は培養条件の工夫などで顕在化させることも可能であり、新規の遺伝資源として活用が可能である。このような手法は[[ゲノムマイニング]]とも呼ばれ、新たな抗生物質資源探索の手法として期待されている<ref name=":2" /><ref name=":11" />。<!-- Nett et al. Nat Prod Rep, 11, p1262-1384 (2009) --><!-- バイオサイエンスとインダストリー, 67, 413-417, 2009 -->


== 医療における利用 ==
== 医療における利用 ==

2021年10月10日 (日) 04:19時点における版

曖昧さ回避 この項目では、「微生物に由来して他の微生物の発育を阻害する物質」について説明しています。「抗生物質を含めた細菌に対して殺菌などの作用を示す薬剤」については「抗菌薬」をご覧ください。
培地上での実験。抗生物質を含むディスクでは、黄色ブドウ球菌の繁殖が抑制される。菌が繁殖していない円形の部分を阻止円と呼ぶ。

抗生物質（こうせいぶっしつ、英語: antibiotics）とは、微生物が産生し、ほかの微生物の発育を阻害する物質と定義される。広義には、微生物が産生した物を化学修飾した半合成抗菌薬や、人工的に合成した合成抗菌薬、腫瘍細胞のような微生物以外の細胞の増殖や機能を阻害する物質を含めることもある[1]。また、抗生物質の作用を利用した薬剤を指して抗生剤と呼ばれることもある。

アレクサンダー・フレミングが1928年にアオカビから見つけたペニシリンが世界初の抗生物質である。ペニシリンの発見から実用化までの間には10年もの歳月を要したものの、いったん実用化されたのちはストレプトマイシンなどの抗生物質を用いた抗菌薬が次々と開発され、人類の医療に革命をもたらした。ペニシリンの開発は20世紀でもっとも偉大な発見のひとつで「奇跡の薬」と呼ばれることがあるのも、このことによる[2]。

1990年頃には、天然由来の抗生物質は5,000〜6,000種類があると言われ、約70種類（微量成分を含めると約100種類）が実用に使われている。この他にも半合成抗生物質も80種が利用されている[1]。しかし乱用が指摘されており、抗生物質処方の50%以上は不適切であるとOECDは報告している[2]。WHOやアメリカ合衆国のCDCはガイドラインを作成し、適切な利用を呼び掛けている。日本の厚生労働省も2017年ガイドライン第1版を公開した[3]。薬剤耐性菌を生む問題があり、感染症でもないのに使用することを戒めている[3]。

名称と定義

細菌や真菌などの微生物がある環境に2種類存在する場合に、一方の生育が阻害されることがある。この抑制的な作用を抗生（antibiosis; 抗生現象・抗生作用とも[4]）と呼び[5]、例としてアオカビによる細菌の発育抑制が知られる[6]。抗生物質 (antibiotic) は、微生物が産生する物質で抗生作用を持つものを指す用語であり[7]、前述したアオカビによる細菌の発育抑制は、アレクサンダー・フレミングによってアオカビから発見された抗生物質であるペニシリンによるものである[8]。抗生物質の単語を初めて定義したのは、抗生物質の一種ストレプトマイシンを発見してノーベル賞を受賞したセルマン・ワクスマンである。彼は「微生物が産生し、ほかの微生物の発育を阻害する物質」の名称として抗生物質の単語を定義した[9]。ただし、この定義は抗生物質のヒトによる利用を前提としたものであり、抗生物質が高い濃度で存在しない自然界において抗生物質は抗生作用を示さないことが知られる[9][10]。一方で、細菌の代謝系を選択的に阻害して宿主の代謝系を阻害しない抗生物質は、細菌感染症の治療薬として使用される[11]。2012年の推定によると、これまでに6万-8万種類の微生物に由来する天然化合物が知られているが、その40%は抗生物質としての機能を有するとされ、その内200-220種程度の物質が微生物に直接由来する抗生物質として治療に用いられてきた[12]。また、「細菌に対して作用して感染症の治療、予防に使用されている薬剤」の総称として「抗菌薬」 (antibacterial agents) が用いられる他、「抗生物質の抗菌作用を利用した薬剤」を指す通称として「抗生剤」という用語が使用される。ただし、抗菌薬、抗生物質、抗生剤の3つは細菌に対する作用を示す薬剤の総称として厳密には区別されずに使用されている[3]。

近年では化学合成で生産されるものや、天然の誘導体から半合成されるものもある[1]。ワクスマンは微生物によって産生される物質を抗生物質と定義したが、多くのβラクタム系抗菌薬やマクロライド系抗菌薬に代表される、天然物へ人工的に修飾を加えた半合成の抗菌薬も抗生物質と呼ばれる[13]。また、ピリドンカルボン酸系（キノロン系、ニューキノロン系）やサルファ剤など、完全に人工的に合成された抗菌性物質は、厳密には抗生物質には含まず「合成抗菌薬」と呼ぶが、抗生物質として扱われることもある[9][13][14]。一方、ポリエンマクロライド系のように細菌ではなく真菌に毒性を示して真菌感染症の治療に用いられる物質や、イベルメクチンの基となった物質で抗寄生虫作用を持つアベルメクチン、「ほかの微生物」のみならず抗腫瘍活性を持つアクチノマイシン、ラパマイシンのように免疫抑制効果や抗炎症作用を示す物質も微生物に由来する薬剤として利用されている[15]。

なお、エタノールやグルタルアルデヒドなどの消毒薬 (disinfectant) も微生物を死滅・不活化させる働きを持つが、一般に強い細胞毒性を示し、選択毒性を持たないために服用はできず、抗生物質を含めた抗菌薬とは区別される[16][17][18]。

歴史

「抗菌剤の年表」も参照

抗生物質発見前史

20世紀以前の世界において、感染症の治療は専ら伝統医学によって行われるものであった。抗菌性を持つ物質を利用した治療の記録は紀元前からすでに存在している[19]。古代エジプトや古代ギリシャなどの古代文明社会では、特定のカビや植物を感染症の治療に利用した[20][21]。また、ヌビアのミイラからは大量のテトラサイクリンが検出されている。これは当時生産されていた発酵食品などに由来するテトラサイクリンが蓄積したものであると推測されており[22]、彼らが食事を通じたテトラサイクリンの摂取により感染症から守られていた可能性が指摘されている[23]。古くから行われていた治療法には有効性を検証されているものもあり、1000年前のレシピに従って野菜、ワイン、胆汁を混ぜて作った薬がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対して有効性を示したとする報告が2015年になされている[24][25]。抗生物質への耐性の歴史も非常に古く、抗生物質が発見されるはるか昔、数十億年前からある種のβラクタマーゼは存在していたと推定されている[23][26]。

合成抗菌薬の開発

抗生物質の発見の前に微生物が他の微生物の増殖を抑制する現象は知られていた。例えば、1887年にはルイ・パスツールらが炭疽菌を他の好気性細菌と一緒に培養すると増殖が抑制される現象を発見している。また、1889年には Jean Paul Vuilleminが「ある生物が生存のために他の生物を殺す関係性」を抗生と定義している[27]。1890年代には緑膿菌の抽出物が多くの患者に対して使用した報告がなされており、抗生物質の臨床応用に関するおそらく世界初の報告とも言われる[24]。

サルバルサンを開発したエーリッヒと秦

近代的な抗生物質の歴史はサルバルサンを開発したポール・エーリッヒと、ペニシリンを発見したアレクサンダー・フレミングの2人と結びつけられることが多く[23]、まずは色素に由来する合成抗菌薬が発見された[28][29][30]。エーリッヒらは当時重大な副作用の代償にわずかな効果しか得られない無機水銀塩によって治療されていた梅毒の治療薬を開発するため、秦佐八郎らと共に今日で言うところの化合物スクリーニングを1904年に開始した。彼らが1909年に試験した606番目の化合物は、梅毒に罹患したウサギに有効性を示し、後にヘキスト社によってサルバルサンとして販売される。エーリッヒはサルバルサンの開発で成功を収め、改良版であるネオサルバルサンは1940年代まで最も多く処方される治療薬だった[23][31]。彼らのスクリーニングを用いた治療薬開発の手法は他の合成抗菌薬の開発にも応用され、色素として開発されたプロントジルが感染症治療薬としても有用であることがゲルハルト・ドーマクらによって明らかにされるなど、サルファ剤を始めとした様々な抗菌薬が発見されていった[23]。プロントジルの抗菌性を見出したドーマクは1939年にノーベル生理・医学賞を受賞している（ただしドーマクはナチスの圧力を受けて一度受賞を辞退し、1947年に改めて受賞した）[32]。エーリッヒは選択毒性に基づく感染症の化学療法という概念を初めてもたらした人物でもある[14][33]。

抗生物質の発見と抗生物質研究の黄金期

ファイル:Alexander Fleming.jpg
ペニシリンを発見したフレミング

1928年9月3日のフレミングによるペニシリンの発見は一つの失敗を機に成されたものであり、セレンディピティとしても知られる[23][8]。フレミングは休日を終えて当時の職場であるセント・メアリーズ病院に出勤し、実験台で培養していたペトリ皿のブドウ球菌にカビがコンタミがしていることに気づく。この時、フレミングはコンタミしたカビが周囲の細菌の増殖を抑制している様子を観察し、この増殖抑制がアオカビの産生する物質によるものであることと、その物質をペニシリンと名付けたことを論文として投稿した[8][34]。その後オックスフォード大学のハワード・フローリーとエルンスト・ボリス・チェーンらの研究により大量生産が可能になると、フローリーらはペニシリンの臨床試験を1941年から1942年にかけて実施する。この臨床試験でペニシリンはなんら副作用を示さずに絶大な効果を発揮した。ペニシリンは第二次世界大戦後には広く使われる様になり、1945年にはフレミング、フローリー、チェーンの3名がペニシリンの発見とその後の研究によってノーベル生理学・医学賞を受賞している[8]。

サルバルサン、プロントジル、ペニシリンの3つの抗菌薬の発見はその後の抗菌薬の開発研究に大きな影響を与え、1950年代から1970年代にかけて抗生物質研究は黄金期を迎える[23]。1930年代の終わりにはセルマン・ワクスマンが抗生物質の探索を開始する[24]。1940年代に抗生物質を定義したワクスマンは[13][35]、結核に有効なネオマイシンやストレプトマイシンなど多数の抗生物質を発見し[24]、その貢献に対して1952年にはノーベル生理学・医学賞が授与された[36]。

この時代の抗生物質の発見は土壌のスクリーニングを行って有用な微生物を発見することによって成し遂げられた。そのため、この時代の製薬会社は世界中から土壌試料を集めて回っている。例えばエリスロマイシンを産生する放線菌は、イーライリリー・アンド・カンパニーが雇っていたフィリピンの医師が1949年に庭で発見したものである[37]。放線菌は抗生物質を産生する主要な微生物として知られ、1945年から1978年までの間に発見された抗生物質のうち55％は放線菌に由来するものである[24]。この時代に発見・開発された新しい系統の抗生物質・合成抗菌剤としてアミノ配糖体、セファロスポリン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、マクロマイド、キノロン、トリメトプリムなどが挙げられる。抗生物質開発の黄金期を迎えた研究者の中には感染症の克服を期待した者もいたが、それ以降、新しい系統の抗生物質の発見はほとんどなく、一方で1990年代頃から新興感染症や薬物耐性の問題は大きくなっていった[38]。

耐性菌への新たなアプローチ

抗生物質に対する耐性菌の出現や、新規に開発される抗生物質の減少を受けて、抗生物質の代替がこれまでに研究されている。この文脈における代替とは抗菌薬の様な化合物で細菌を制御するものではなく、細菌が感染する宿主の体を標的とした化合物や、細菌を標的とする従来の抗生物質とは異なる物質のことをいう。代表的な例として、細菌を標的とする抗体、宿主に健康上の利点をもたらす微生物と定義されるプロバイオティクス、ファージが産生して細菌を溶解する働きを持つライシンやファージ自体、自然免疫系を活性化する免疫賦活剤、感染を防ぐためのワクチンなどが挙げられる[39]。

分類

各抗生物質が細菌の細胞内におけるどの分子を標的とするか示した模式図

抗生物質の分類は、化学構造からの分類と作用による分類の2つがある[1]。前者は新しい抗生物質の分類ができず、後者では作用機序が厳密に調べられていない抗生物質が分類できないことがある。従って両者を考慮した分類が理想的とされる[40]。

化学構造からの分類では、β-ラクタム系、アミノグリコシド系、マクロライド系、テトラサイクリン系、ペプチド系、核酸系、ポリエン系などに大別されるが、さらに細かくペニシリン系、セフェム系、モノバクタム系を加える場合もある[1]。

作用からの分類では、抗細菌性、抗カビ（真菌）性、抗腫瘍性などに分けられる。用途を重視する場合は、医療用、動物用、農業用などで分類される。作用域から、広範囲・狭域で区分される事もある[1]。作用機序から、細胞壁作用性などの呼称もある[1]。

抗菌薬として使用される抗生物質

「抗菌薬」も参照

細菌に対する作用機序による抗生物質の分類の一例としては、細胞壁合成阻害薬、タンパク質合成阻害薬、核酸合成阻害薬の3つに大きく分けるものがある[41]。また、葉酸代謝阻害薬を加えて4つに分類することもある[13]。

細胞壁合成阻害薬

細胞壁合成阻害薬に分類される抗生物質としてβラクタム系、ホスホマイシン、バンコマイシンがある。

細胞壁の合成経路

ほとんどの細菌は細胞膜の外側に細胞壁と呼ばれる構造を持つが、動物細胞はこれを持たない。細菌は一般にグラム染色の染色像によりグラム陽性菌とグラム陰性菌に分類され、両者は細胞壁の構造の違いから区別されるが、いずれの細胞壁も共通してペプチドグリカンという高分子を構成成分として持つ。細菌の細胞は高い内部浸透圧を持ち、ペプチドグリカンはこの浸透圧から細菌を保護する働きを持つ。従ってペプチドグリカンを欠く細菌は細胞膜が破裂して死んでしまう[14]。

細菌の細胞壁はムレインとも呼ばれ、2つのアミノ糖と10個のアミノ酸から構成されるムレインモノマーがレンガのように組み立てられることで細胞壁が構成される。ムレインモノマーは細胞内で合成された後に細胞外へ輸送され、グリコシルトランスフェラーゼ (GT) と呼ばれる酵素とペニシリン結合タンパク質　(PBP) と呼ばれる酵素の両者の働きによって既存の細胞壁へ架橋され、細胞壁の合成が進められる。この2つの酵素は必ずしも別の酵素であるとは限らず、大腸菌の場合はPBPが2つの酵素の働きを兼ねる。細胞壁合成阻害薬のうち、β-ラクタム系とバンコマイシンはPBPの作用を阻害するが、ホスホマイシンは細胞内におけるムレインモノマーの合成を阻害する[14]。

β-ラクタム系
βラクタム系の代表格、ペニシリン系の骨格。赤く示された部分がβラクタム環である。左上のRがペニシリン系の側鎖であり、側鎖を変更することで様々なペニシリン系の誘導体が開発された。
βラクタム系の下位分類であるセフェム系の骨格。ペニシリン系と異なりラクタム環に付随する環は六員環である。また、改変しうる側鎖を2つ持つ点でも異なる。

β-ラクタム系の抗生物質は最も普及した抗生物質で、アメリカ合衆国で処方される抗菌薬の65％はこの系統に属する[42]。1920年代に世界で初めて発見されたβラクタム系抗生物質でPenicillium notatumなどが産生するペニシリン、 1940年代にカビの一種Acremonium chrysogenumから初めて発見されたセフェム系の他、カルバペネム系、モノバクタム系など、様々な類似化合物が知られる[43]。β-ラクタム系の中でもセフェム系は特に処方されることが多く、β-ラクタム系の処方のうちおよそ半分はセフェム系の抗生物質である[42]。

β-ラクタム系はPBPの作用を阻害することでその薬理効果を発揮する。PBPは、ムレインモノマーの分子中に存在するD-アラニル-D-アラニンを認識して架橋を形成し細胞壁の合成を進めるため、D-アラニル-D-アラニンは細胞壁合成において重要な役割を果たす。ペニシリンに代表されるβ-ラクタム系の抗菌薬はこのD-アラニル-D-アラニンに類似した構造をしているため、PBPに結合し、PBPはムレインモノマーに結合できなくなってしまう。結果的に細胞壁の架橋が不十分になり、細菌は破裂死する。これがβ-ラクタム系の作用機序である[14][41]。

β-ラクタム系はその名の通り、β-ラクタム環と呼ばれる構造を持っている。β-ラクタム系ではこれに付随する側鎖の構造を変えることで抗菌スペクトルが異なる様々な抗菌薬が派生して開発されている[14]。

グリコペプチド系
バンコマイシンの構造式

グリコペプチド系の抗生物質の代表例が1953年に土壌中の放線菌の一種 Amycolatopsis orientalisから発見されたバンコマイシンである。他にもテイコプラニンなどがこの系統に含まれる[44]。β-ラクタム系がPBPと結合して細胞壁の合成を阻害するのに対し、バンコマイシンはムレインモノマーの一部であるD-アラニル-D-アラニンと結合し、GTによるムレインモノマーの重合を阻害することで作用するとされる。分子が大きいため細胞外膜を通過しにくいという難点や副作用から「最後の手段」と呼ばれることもあるが、β-ラクタム系と作用機序が異なるため、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌の様にβ-ラクタム系の抗菌薬に対し耐性を示す細菌の感染に対し、治療薬として使用される[14][45]。

ホスホマイシン

上記2系統の細胞壁合成阻害薬と異なり、ホスホマイシンはムレインモノマーの部品となるN-アセチルムラミン酸の産生を阻害する。β-ラクタム系と併用することで相乗効果を示す[14][46]。

タンパク質合成阻害薬

マクロライド系の代表例、エリスロマイシンA
テトラサイクリンの構造式

生物のDNAに保存された情報は転写によりmRNAに変換され、mRNAは翻訳されてタンパク質の合成に用いられる。リボソームはタンパク質合成の場であり、細菌の場合70Sリボソームが30Sサブユニットと50Sサブユニットの組み合わせによって構成される[41]。細菌のリボソームはヒトのリボソームとは部分的に異なった構造を持つため、タンパク質合成阻害薬は細菌のリボソームに高い親和性を持って作用する。タンパク質合成阻害薬の選択性は単に親和性に依存しており、量的な選択毒性を示す[14]。タンパク質合成阻害薬はその阻害対象によって30Sサブユニットを対象とするものと、50Sサブユニットを対象とするものの2つに大きく分類できる。前者にはアミノ配糖体とテトラサイクリン系が、後者にはクロラムフェニコール、マクロライド系が含まれる[41]。アミノ配糖体（アミノグリコシド系）は1943年にStreptomyces griseusから分離されたストレプトマイシンに代表される抗生物質で、グラム陽性菌及びグラム陰性菌両者に対する広い抗菌スペクトルを持つ[47]。一方、アミノ配糖体の細胞内への取り込みには好気呼吸が必要であり、嫌気性菌に対しては有効性を欠く[48][49]。マクロライド系は、12-16の原子によって構成される大環状ラクトンと呼ばれる構造を持つ大きな分子で[50]、毒性が低く[51]、ブドウ球菌などのグラム陽性菌に優れた抗菌力を示す[52]。代表例として1952年に放線菌Saccharopolyspora erythreaから発見されたエリスロマイシンなどが知られる[50][53]。 テトラサイクリン系も極めて抗菌スペクトルの広い抗生物質で、4つの連なった環状構造を核として持つ。テトラサイクリンの他、テトラサイクリンの側鎖を変更して脂溶性を高めたドキシサイクリン、ミノサイクリンが知られる。テトラサイクリン系抗生物質はリボソームと結合し、アミノアシル-tRNAとリボソームの結合を阻害することでタンパク質合成を阻害する[54]。 クロラムフェニコールは極めて広い抗菌スペクトルを持つ抗生物質である。しかしながら、骨髄毒性を示すなど毒性が強く、治療目的で使用されることは多くない[14][55]。

核酸合成阻害薬

核酸合成阻害薬はRNA合成阻害薬とDNA合成阻害薬に分類され、いずれも量的な選択毒性を示す。前者はRNAポリメラーゼを阻害してmRNAの合成を抑制する。リファンピシンはこの代表例で、抗結核薬として重要である[14]。

抗真菌薬として使用される抗生物質

「抗真菌薬」も参照

ポリエンマクロライド系はエルゴステロールと呼ばれる真菌の細胞膜に特徴的なステロールに結合する。この結合によりエルゴステロールが細胞膜から奪われ、機能を阻害することで真菌に対する毒性を示す[56][57]。代表例として放線菌の一種Streptomyces nodususが産生するアムホテリシンBが知られ[58]、重篤な全身性の真菌感染症の治療に使用される[56]。

他にも真菌の細胞壁の成分である1,3-β-グルカンの合成を阻害するキャンディン系が知られる。キャンディン系抗生物質のミカファンギンは、福島県いわき市の土壌から分離された真菌の一種、Coleophoma empetri F-11899が産生する前駆物質を修飾して得られる抗真菌薬で、他の抗真菌薬に耐性を示す真菌にも使用される[59][60]。

抗腫瘍薬として使用される抗生物質

「抗がん剤#抗腫瘍性抗生物質」も参照

マイトマイシンは細胞内で還元されて活性化するとDNAを架橋する働きを持つ抗生物質である。マイトマイシンを活性化する酵素は全身に分布するが、酸素が豊富な環境では還元が抑制される。従って相対的に低酸素状態にある固形がんに対し選択的に毒性を示すため、特にマイトマイシンCは抗がん剤として利用される[61][62]。

他にもブレオマイシンやエンジインが抗腫瘍活性を持つ抗生物質として知られる[63]。

その他の抗生物質

アベルメクチンはノーベル生理学・医学賞を受賞した大村智らが放線菌Streptomyces avermitilisから分離した抗寄生虫抗生物質で、無脊椎動物のイオンチャネル阻害剤として機能する。これを改変したイベルメクチンはヒトや動物の寄生虫症の治療に用いられる[64][65]。

抗生物質の探索と生産

抗生物質は放線菌などの二次代謝経路を利用して生産される二次代謝産物である[66][64]。二次代謝産物は生物の生存に必須ではない物質をいい、アミノ酸、糖、ビタミン、核酸、タンパク質、脂質などの生存に必須な一次代謝産物から生合成される[64][65]。感染症治療に用いられる抗生物質をはじめ、様々な有用物質がこれまでに生物の二次代謝産物から発見されており、これはスクリーニングと呼ばれる手法によって探索されてきた。スクリーニングとは多数の化合物ライブラリの中から目的とする生理活性を有する物質を探索することをいい、特に微生物二次代謝産物は多種多様な化合物を含むことから現在においても有用な資源とされる[64]。

抗生物質の生合成

βラクタム系抗生物質は全て3つのアミノ酸を基に生合成により合成される。まず、3つのアミノ酸が非リボソームペプチド合成酵素によって結合し、トリペプチド (ACV) を形成する。次にイソペニシリンN合成酵素の働きでトリペプチドはイソペニシリンNに変換され、さらにイソペニシリンNから各種βラクタム系抗生物質が合成される。

抗生物質のような二次代謝産物は、一時代謝産物やその類似化合物を前駆物質として生合成される[64]。ペニシリンやセファロスポリンなどのβラクタム系抗生物質を一例に挙げる。これらの物質はPenicillum属などに含まれる一部の菌類とStreptomyces属などに含まれる一部の細菌によって合成されるが、産生する微生物を問わずβラクタム系の抗生物質は共通してイソペニシリンNと呼ばれる中間体を経由して合成される。このイソペニシリンNはトリペプチドをイソペニシリンNシンターゼによって修飾することで合成されるものであり、さらにこのトリペプチドはα-アミノアジピン酸、システイン、バリンの3アミノ酸で構成される。なお、このトリペプチドは通常のペプチド合成と異なりリボソームが関与しないで合成されるものであり、非リボソームペプチドとも呼ばれる[67]。このようにβラクタム系の抗生物質はアミノ酸を前駆物質として生合成される。同様に、ストレプトマイシンはアミノグリコシド系に分類される抗生物質だが、アミノグリコシド系の抗生物質は一次代謝産物であるグルコースを前駆物質として生成される。マクロライドは酢酸やプロピオン酸などの短鎖脂肪酸を前駆物質として生合成される。また、二次代謝経路は前駆物質のみならず合成に必要なエネルギーや補酵素も一次代謝で得られるものを利用している[35][65]。

抗生物質の探索

140倍で観察した放線菌のコロニー。多くの抗生物質は放線菌に由来する。

1928年にフレミングがペニシリンを発見して以来、抗生物質を含めて数万種類の及ぶ微生物由来の天然化合物が発見されてきたが[12]、臨床的に使用される抗生物質の60%が放線菌に由来する。放線菌はカビのように菌糸状に発育する細菌で、一般的に土壌に生息する。通常1gの土壌には1億個の細菌、1,000万個の放線菌、100万個のカビが生息すると言われ、この中から抗生物質を入手する。もっとも、人体に対する毒性が少ない、耐性菌にも十分な効果を示す、低価格かつ安定的に供給できるなどの条件を満たす抗生物質はわずかであり、発見された抗生物質のうち実用化されるのは10％に満たない[66]。

土壌からの抗生物質の探索は次のような方法により行われる。まず、土壌を採取する。これを殺菌水に懸濁後、懸濁水を寒天培地の表面に塗る。数日後、培地状にコロニーが出現したらこれを分離し、各種微生物を収集する。次に収集した微生物が抗生物質を生産するか調べるために、収集した微生物を液体培地で培養し、培養液を得る。収集した微生物が抗生物質を産生する微生物であれば、培養液中に抗生物質が含まれることが期待されるため、遠心分離などで菌体を除き、菌体を除いた培養液を検定試料とする。次に、細菌に対する有効性を評価するため、グラム陰性菌やグラム陽性菌を被検菌として寒天培地に塗り、その上に検定試料を染み込ませた濾紙を置く。一晩の間培養し、濾紙の周りに被検菌の発育阻害を意味する阻止円が形成された場合は元の収集した微生物が抗生物質生産菌であると考えられるため、この微生物が産生する物質の化学構造や作用機序の調査が行われる[66][68][69]。

構造的にも新規の抗生物質であることが確認された場合、非臨床試験と臨床試験による安全性試験が行われ、さらに審査を受けて合格すると製造に至る。これらの工程を経て、一つの抗生物質が承認されて使用されるまでには10年から15年近くの期間が必要となる[66]。

ゲノム配列の解読の結果、放線菌は20-30種類に及ぶ二次代謝産物の生合成遺伝子群を持つことが明らかになったが、このうち8割は休眠状態にあって、二次代謝産物が生産されないか生産量が極めて少ないことが知られる。このような休眠遺伝子は培養条件の工夫などで顕在化させることも可能であり、新規の遺伝資源として活用が可能である。このような手法はゲノムマイニングとも呼ばれ、新たな抗生物質資源探索の手法として期待されている[66][64]。

医療における利用

細菌に対する薬物療法については「化学療法 (細菌)」を参照
悪性腫瘍に対する薬物療法については「抗がん剤」を参照
自己免疫疾患・移植医療に対する薬物療法については「免疫抑制剤」を参照

抗生物質の大部分は抗菌薬として使用される。抗菌薬の投与方法は臨床薬理学の考え方が適用されている。細菌感染症に対する抗生物質の投与は、抗生物質は化学療法剤とは異なるものの、臨床医学的にはまとめて化学療法と呼ばれている。

その他、ポリエンマクロライド系抗生物質は真菌の治療に使用される。また、癌治療にはマイトマイシンCやブレオマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシンなどの抗生物質が使用される。またシクロスポリン、タクロリムス、エベロリムスも抗生物質であり、免疫抑制剤として膠原病、自己免疫疾患、移植医療の現場で活躍している。

抗生物質による治療

ある症状が感染に起因することが疑われ、かつそれを起因する病原体が明らかでない場合は経験的治療を行うことがある[70]。経験的治療においては結果が出るのに数日かかる培養検査の結果を待たずに、症状に基づいて広域スペクトル抗生物質が投与される[71][70]。厳密に感染起因菌を特定するためには培養などによる検査が必要だが、症状から病原体の推定が可能なこともある。例えば、蜂巣炎の病原体はレンサ球菌やブドウ球菌が尤もらしいと推定できるため、培養で陽性が得られなくとも抗菌薬による治療を開始できる[70]。一方、病原微生物が予めわかっていたり、検査により特定された場合には、抗菌スペクトルの狭い抗生物質が投与される。抗生物質投与の費用と毒性を抑え、かつ耐性菌の出現を抑制するためには、病原体の特定が重要となる[70]。

培養によって病原体が特定された場合、次に薬剤感受性試験を行い、病原体が特定の抗菌薬の存在下で発育可能か試験する。薬剤感受性試験で得られた最小発育阻止濃度の値を基に、病原体が各薬剤に対し、感受性か、耐性か、あるいは中間かを決定する。感受性の場合は通常投与される抗菌薬の量で感染を治療できることを意味する。通常、この過程を経ることで有効な抗菌薬を絞り込むことが可能となる[70]。

抗生物質が予防的に用いられることもあるが、予防的な投与は免疫抑制薬を服薬中の者、がん患者、手術を受けた患者のような免疫系の弱った者への投与に限定され、特にヒト免疫不全ウイルス感染者における肺炎の防止のために投与される[71]。外科手術における抗生物質の投与は切開部位の感染を防止する。予防的な抗生物質の投与は口腔外科的な手術で重要な役割を担い、菌血症やそれに続く感染性心内膜炎を防止する。また、好中球減少症における感染防止にも使用され、これは特に化学療法によるがん治療を受けるものに対して行われる[72][73][74]。ただし、薬剤耐性菌の問題が大きくなってからは、それ以前に比べて予防投与の効果が低減している可能性もある[75]。

投与経路

抗生物質は様々な投与経路を持つ。通常は経口投与されることが多いが、全身感染症の場合などで点滴や注射によって投与されることもある[70]。感染部位が露出しているような場合は抗生物質が局所投与されることもあり、例えば結膜炎の際には結膜に対して目薬として、急性の外耳炎の場合には点耳薬として投与される。また、ニキビや蜂巣炎のような皮膚疾患の治療には外用薬として抗生物質が用いられることがある[76]。局所投与の利点は抗生物質の投与部位における濃度を高く、長く保つことができる点などにある。これにより全身的な吸収や毒性を抑え、抗生物質の投与量を減少し、それゆえに乱用の恐れを減ずることができる[77]。手術創に対する抗生物質の局所投与は、術創感染のリスクを軽減すると報告されてきた[78]。しかしながら、抗生物質の局所投与に対しては一般的に懸念材料が存在する。抗生物質が吸収されて全身へ移行する可能性もあり、その場合には抗生物質の投与量の正確な調節が困難となる。また、局所性の過敏反応や、接触性皮膚炎を生じる可能性もある[77]。

併用療法

結核などの感染症の治療においては数種類の抗生物質を同時に使用する併用療法が行われることがある[79]。併用療法は経験的治療における抗菌スペクトラムの拡大、相乗効果による治療効果の増大、耐性菌出現の抑制などを目的として行われる[80]。急性の細菌感染においては、治療効果の向上のために、単剤よりも効果の大きい複数の抗生物質の組み合わせが相乗効果を狙って投与され[81][82]、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌の感染ではフシジン酸とリファンピシンの併用により治療が行われる[81]。グラム陰性菌感染に対して併用療法による治療を行う場合はβラクタム系にアミノ配糖体かフルオロキノロンが組み合わされる[80]。また、抗生物質の組み合わせが単剤投与の場合よりも低下する場合もあり、これを拮抗作用と呼ぶ[81]。一般的には静菌作用を持つ抗生物質と殺菌作用を持つ抗生物質の組み合わせは拮抗的である[81][82]。ただし、併用療法の有効性は実験的条件下においてのみ実証されている場合があり、例えばグラム陰性菌に対する併用療法の臨床における効果については疑問視する意見もある[80]。

抗生物質と他の抗生物質の組み合わせに加え、抗生物質が抗生物質への耐性を抑える薬剤と共に用いられることもある。例えば、β-ラクタマーゼを持つ細菌に感染した患者に対しては、βラクタム系の抗生物質がクラブラン酸やスルバクタムのようなβ-ラクタマーゼ阻害薬と併用されることがある[83]。

動植物に対する使用

抗生物質はヒトの医療においてのみならず、動物や植物に対しても使用される[84][85]。中にはヒトのみに使用されるもの、動物に対してのみ使用されるものも存在するが、多くの抗生物質はヒトとその他の動物の両者に使用される。抗生物質が投与され得る動物としてヒト以外の哺乳類、鳥類、魚類、昆虫などが例示される。また、テトラサイクリン系やストレプトマイシンなど一部の抗生物質は果樹に対しても使用される[84][86]。1997年の統計によると、ヨーロッパではヒトの医療用途で5,460,000 kgの抗生物質が使用された一方、動物への使用量も5,040,000 kgに上り、世界的に見ておよそ50%の抗生物質が動物に対して使用されると推定される[85]。また、アメリカ食品医薬品局によると、2019年の一年間でアメリカ合衆国内において動物用に販売された、医療用にも使用される抗菌薬の量は6,189,260 kgに上り、その内67%をテトラサイクリン系抗生物質が占めていた。なお、動物に対する抗菌薬の使用量は2015年の9,702,943 kgが最大となっており、それと比べると36％減少している。また、動物の種別では牛と豚に対する抗菌薬の使用がそれぞれ2,529,281 kgと2,582,399 kgに及び、これは動物に対する抗菌薬の使用量のそれぞれ41%と42％を占めている[87]。

動物に対する使用

上述の通り、ヒトに対して抗菌薬を用いる場合、抗菌薬の投与は原則的に治療を目的とする。一方、ヒト以外の動物に対して用いる場合は事情が異なる。動物の中でも犬や猫のようなペットに対して抗菌薬を用いる場合、使用方針はヒトと同様であり、原則的に感染の治療を目的として個々の動物に対して抗菌薬が用いられる。例外的に予防的投与が行われることもあるが、これは手術後など特定の条件に限られる。一方、食肉を目的として飼育される動物の場合、群の一部の個体が症状を示していて、大多数の個体が無症状でも、餌や水を通して抗菌薬が群全体に投与されることがある。このような集団単位での抗菌薬の使用がヒトに対して行われるのは稀であり、その場合も濃厚接触がある個人など特定の個人にしか用いられない[84]。

最も議論を招いているのは成長促進を目的とした経済動物に対する長期の低容量の抗菌薬の使用である。これは動物の治療を目指すものではなく、経済的利点から抗生物質が使用される。畜産における抗生物質の使用は1950年代から始まった。1950年代から、アメリカ合衆国の農家で薬用量に満たない低用量の抗菌薬の家畜への投与が、家畜の体重増加を大幅に早めるために利用されてきた。肥育目的で用いられた抗生物質に分類される抗菌薬としては、例えば、ペニシリン、オキシテトラサイクリン、エリスロマイシン、スピラマイシン、タイロシンなど多岐にわたる[88]。実験動物のマウスへの抗生物質の低用量投与でも体重増加を示した。生後6か月のヒトの幼児でも抗生物質の投与と体重増加が関連を示していた[89]。

低容量の抗菌薬の長期にわたる使用は耐性菌を生じやすく、また耐性菌は動物の間のみならず食事や環境を通してヒトにも伝播しうる[84]。例えば、バンコマイシンに類似した抗生物質であるアボパルシンはグラム陽性菌に効果を示す抗生物質として家禽やブタの成長促進用途で使用されるが、アボパルシンを使用した農場ではバンコマイシン耐性腸球菌が検出されやすくなる。バンコマイシン耐性腸球菌はイギリス、ドイツ、デンマークの家畜から検出さており、この耐性菌が欧米の医療施設で急速に拡散したと考えられている[90]。加えて抗菌薬の使用による経済的な利得もないか、あっても耐性の出現に比して小さいものである[84]。一方、ヨーロッパでは2006年から成長促進を目的とした抗菌薬の使用を全面的に禁止している[91]。デンマークでの研究では家畜の成長促進を目的としたアボパルシンの使用禁止のみではバンコマイシン耐性腸球菌の検出率は下がらなかったが、さらにマクロライド系抗菌薬の使用も禁止したところ、バンコマイシン耐性腸球菌の検出率が減少した。これはバンコマイシン耐性遺伝子vanAとマクロライド耐性遺伝子ermBが連鎖して伝播することによって説明されている[90]。

植物に対する使用

畜産における抗生物質の使用は1950年代から始まっているが、植物に対してもペニシリン、ストレプトマイシン、クロルテトラサイクリン、クロラムフェニコール、オキシテトラサイクリンなどが病気から植物を守るために使用できないか1940年代後半から検討されてきた。しかしながら低容量では効果がない、高容量では毒性が問題となる、他の防除法と比して費用がかかるといった点から、実際にはストレプトマイシンとオキシテトラサイクリンが特定の病気に使用される様になったのみである。ストレプトマイシンは植物の疾患制御に使われる主要な抗生物質で、リンゴやナシの火傷病を引き起こすErwinia amylovoraや、リンゴやナシの花弁・果実に感染するPseudomonas syringae、トマトなどの斑点細菌病の原因菌であるXanthomonas campestrisなどの病原体に対して使用される。またモモなどの斑点細菌病に対してはオキシテトラサイクリンが用いられる[86]。

耐性と乱用

薬剤耐性

「抗微生物薬耐性」も参照
自然選択による抗生物質耐性の増強を説明する模式図

細菌学において抗菌薬が効かないことを耐性といい、耐性を持つ細菌のことを耐性菌と呼ぶ。2009年現在において使用されてきたすべての抗生物質のいずれに対しても耐性菌が報告されており、これは合成抗菌薬についても同様である[14]。例えば1940年代には事実上すべてのグラム陽性菌がペニシリンに感受性だったが[92]、1991年までに病院で検査される黄色ブドウ球菌の38%がペニシリンより強力なβラクタム系抗生物質であるメチシリンに対して耐性を示すようになった[92][93]。

耐性獲得機構

細菌の持つ抗生物質への耐性は、その細菌が生来持つものと、新たに獲得されるものとがある。前者の例としては緑膿菌の細胞外膜の透過性が低いことによる、多くの抗生物質への自然発生的な耐性があげられる。後者の耐性獲得に関わる機構としては、プラスミドやトランスポゾンといった外来性遺伝子の取り込むによるものに加え、染色体上の変異によって発生することもある[13]。

外来遺伝子の取り込みは遺伝子の水平伝播とも呼ばれ、細菌の進化に重要な役割を果たすが、これによってしばしば耐性遺伝子が伝達される。抗生物質は土壌などの環境中に存在する微生物に由来するが、生態学的ニッチを共有する微生物はその抗生物質に対する耐性遺伝子を持っており、その様な遺伝子が医療現場で検出される病原体の耐性遺伝子の元となる可能性が高い。また、変異により耐性を獲得する場合、感受性を持つ細菌集団の中から抗生物質の活性に影響を及ぼす遺伝子変異を起こす細胞が出現し、その細胞が抗生物質に耐えて生き残る。生き残った細胞は抗生物質の存在下では選択圧により感受性を持つ細菌を駆逐して優先となるが、耐性遺伝子は一般にコストが大きいため、抗生物質が存在しないと維持されない[94]。

耐性のメカニズム

薬剤耐性のメカニズムは大きく(1)抗菌薬の取り込み低下や排出促進による抗菌薬の蓄積防止、(2)抗菌薬の分解や修飾による不活化、(3)抗菌薬の標的分子の変異や修飾による親和性の低下や過剰生産による抗菌薬の量的無効化に分類される[13][41]。

抗菌薬の取り込み低下や排出促進による抗菌薬の蓄積防止による耐性機構の一例として緑膿菌の自然耐性がある。全ての抗生物質は細菌の外膜を通過し、菌体内で蓄積することで機能を発揮するが、緑膿菌の外膜は抗生物質の透過性が低く、一般に抗生物質が効きにくい。また、細胞内へ透過したβラクタム系抗生物質やキノロン系抗菌薬を排出することでも耐性を持つ[13][95]。

抗菌薬の分解や修飾による不活化は、βラクタム系のような天然の抗生物質に対する耐性の主要なメカニズムである。典型的な例としてβラクタマーゼによるβラクタム系抗生物質に対する耐性機構が知られており、βラクタマーゼはベータラクタム環構造を加水分解することで、ペニシリンをはじめとしたβラクタム系抗生物質とPBPの結合を阻害し、細菌に耐性をもたらす[13]。これまでに数百種類のラクタマーゼが発見されており、一般的にはA、B、C、Dの4種類のクラスに分類される[14][41][96]。特にニューデリー・メタロβラクタマーゼ-1 (NDM-1) と呼ばれるβラクタマーゼは他のラクタマーゼと異なり特定の菌種のみならず多数の菌種に共有される、NDM-1の遺伝子を持つプラスミドが他の系統の耐性遺伝子も持つためにプラスミドを保持する細菌が多剤耐性となる、子どもの下痢の原因となる大腸菌にも伝播しうるために環境中に広がりやすいといった特徴を持ち、世界的に保健衛生上の脅威として認識されている[97][98]。

天然物に由来する抗生物質と異なり、サルファ剤やキノロン系などの合成抗菌薬を分解・修飾する酵素は発見されていない。このような抗菌薬に対する耐性は、抗菌薬の標的分子の変異や修飾による親和性の低下や過剰生産による抗菌薬の量的無効化によって獲得される[13]。例えばキノロン系抗菌薬への耐性はDNAジャイレースやDNAトポイソメラーゼのような酵素をコードする遺伝子に変異が生じることで発生する[41]。合成抗菌薬のみならず、天然物に由来する抗生物質に対する耐性も同様の機構で獲得されることがある。例えばテトラサイクリンは16SリボソームRNAと結合することでタンパク質合成を阻害する抗生物質であるが、アクネ菌やヘリコバクター・ピロリで16SリボソームRNA遺伝子の変異による耐性獲得が報告されている[96]。

多剤耐性菌

近年においてはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌や多剤耐性結核菌のように、複数の抗菌薬に対し耐性を示す細菌が出現している。複数の抗菌薬に対し耐性を示すことを多剤耐性 (multidrug-resistant; MDR) と呼び、また多剤耐性を持つ細菌を多剤耐性菌と呼ぶ。加えて多剤耐性菌よりもさらに耐性の多い細菌を超多剤耐性 (extensively drug-resistant; XDR) 菌、全ての抗生物質に対し耐性を示す細菌を汎耐性 (pandrug-resistant; PDR) 菌と呼び、公衆衛生上の脅威となっている[99][100]。例えば、アメリカ疾病予防管理センターはアメリカ合衆国内で年間23,000人以上が多剤耐性を示す細菌の感染によって死亡していると推定している[94]。結核菌をはじめとした多数の細菌において多剤耐性の菌株が出現しており、治療用の抗生物質への耐性のために罹患率と死亡率の増加した微生物はスーパーバグと呼ばれることもある[9]。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌や頭文字を取ってESKAPEと呼ばれる一群の細菌種（Enterococcus faecium、Staphylococcus aureus、Klebsiella pneumoniae、Acinetobacter baumannii、Pseudomonas aeruginosa、およびエンテロバクター属菌）がこれに含まれ、多剤耐性を示す院内感染起因菌として問題視される[98][101]。

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[脚注の使い方]
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参考文献

関連項目

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外部リンク

消化器/代謝（A）
血液、血液生成器官（B）
循環器系（C）
皮膚（D）
泌尿生殖器系（G）
内分泌器（H）
感染（J、P、QI）
悪性腫瘍（L01-L02）
免疫系（L03-L04）
筋肉、骨、関節（M）
脳、神経（N）
呼吸器（R）
感覚器（S）
その他ATC（V）
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