フィブラート

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フィブラートとは、両親媒性カルボン酸誘導体の内、脂質降下薬として脂質異常症の治療に用いられる化合物の総称である。

効能・効果[編集]

フィブラート系薬剤は、通常、スタチンと組み合わせて、高脂血症の多くの病態の治療に使用される[1]。臨床試験では、単剤での成績が検討されている。フィブラートは非致死的な狭心症を減少させるが、全死亡は改善せず、従って、(原則として)スタチンに不忍容の場合にのみ使用が承認されている[2][3]

HDL英語版増加効果およびトリグリセリド減少効果によるLDL英語版およびトリグリセリド低下作用は弱いが、脂質異常症が他のメタボリックシンドロームの症状(高血圧および2型糖尿病)を伴っている場合、インスリン抵抗性を改善する[4]。そのため多くの高脂血症に用いられている。フィブラートは血中HDL濃度の低い患者には適さない。米国FDAがフェノフィブラートの添付文書に記載を命じた様に、フィブラート投与開始後数ヶ月は、血中HDLコレステロール(HDL-C)濃度を測定すべきである。HDL-Cが著しく低下した場合には、フィブラートを中止してHDL-Cが元に戻るまで観察を継続すべきである。フィブラート投与は再開すべきでない。(Medwatch

作用機序[編集]

1930年代に臨床応用[5]されたフィブラートであったが、1990年代にPPAR(peroxisome proliferator-activated receptors)(特にPPARα)を活性化することが発見されるまでは、その作用機序は永らく不明のままであった。PPARは炭水化物代謝および脂質代謝ならびに脂肪細胞分化を制御する細胞内受容体である。PPARが活性化されると多くの遺伝子が転写されて脂質代謝が活発化する。

齧歯類およびヒトでの研究の結果、フィブラートには主に5つの作用があると考えられている[6]

  1. リポ蛋白質の脂肪分解の誘導:トリグリセリドに富むリポ蛋白質(TRL)が増加すると、内因性リポ蛋白質リパーゼ(LPL)活性が変化し、又TRLのアポC-III英語版含量減少により低下していたLPLの脂肪分解がTRLとの接触機会増加により活性化される。
  2. 肝臓での脂肪酸(FA)取り込み誘導およびトリグリセリド産生減少:齧歯類においては、フィブラートは、脂肪酸輸送体蛋白質およびアシル-CoAシンテターゼ英語版活性の誘導により、肝臓での脂肪酸取り込みならびにアシル-CoAへの変換を増加させる。β酸化経路の亢進と脂肪酸合成の減少が同時に起こる事で、トリグリセリド合成に用いることができる脂肪酸が減少し、フィブラートが脂肪組織におけるホルモン感受性リパーゼを阻害する事で増幅される。
  3. 血中からのLDL除去:フィブラートによりLDL受容体に高親和性のLDLが生成し、速やかに代謝分解される。
  4. VLDL-HDL間の中性脂肪(コレステリルエステルおよびトリグリセリド)交換の低下:血中TRLを減少させる。
  5. HDL生成の増加ならびにコレステロール逆転送の促進:フィブラートは肝臓でのアポA-IおよびアポA-IIの生成を増加させて血中HDL増加に寄与し、コレステロールの逆転送を促進する。

フィブラートは構造的・薬理学的には経口血糖降下薬チアゾリジンジオン系薬剤(PPARの内、特にPPARγを活性化させる)に類似している。

フィブラートの多くはCYP3A4の基質である[7]

フィブラートは回虫C. elegans の寿命を延ばす事が知られている[8]

副作用[編集]

多くのフィブラートは軽度の胃部不快感およびミオパチーCPK上昇を伴う筋痛)を発現する。フィブラートが胆管中のコレステロールを増加させるため、胆石のリスクが増加する。

スタチン系薬剤との併用で、横紋筋融解症(特異的な組織の破壊と続発性腎不全)のリスクが上昇する。ストロングスタチンの一つ、セリバスタチン英語版はこの副作用のために2001年に市場から撤退した[9][10]。より低親油性スタチンは横紋筋融解症の発現が少ない傾向にある。

用量規制因子の確認時、半数致死量の死因には急性腎不全が含まれていた[11]

フィブラート系薬剤[編集]

フィブラート系薬剤の例

関連項目[編集]

出典[編集]

  1. ^ Steiner G (December 2007). “Atherosclerosis in type 2 diabetes: a role for fibrate therapy?”. Diab Vasc Dis Res 4 (4): 368–74. doi:10.3132/dvdr.2007.067. PMID 18158710. 
  2. ^ Abourbih S, Filion KB, Joseph L, Schiffrin EL, Rinfret S, Poirier P, Pilote L, Genest J, Eisenberg MJ (2009). “Effect of fibrates on lipid profiles and cardiovascular outcomes: a systematic review”. Am J Med 122 (10): 962.e1–962.e8. doi:10.1016/j.amjmed.2009.03.030. PMID 19698935. 
  3. ^ Jun M, Foote C, Lv J, et al. (2010). “Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis”. Lancet 375 (9729): 1875–1884. doi:10.1016/S0140-6736(10)60656-3. 
  4. ^ Wysocki J1, Belowski D, Kalina M, Kochanski L, Okopien B, Kalina Z (2004). “Effects of micronized fenofibrate on insulin resistance in patients with metabolic syndrome”. INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS 42 (4): 212-217. PMID 15124979. 
  5. ^ Pharmaceutical composition and method for treatment of digestive disorders - Patent 4976970”. 2008年12月20日閲覧。
  6. ^ http://circ.ahajournals.org/content/98/19/2088.full
  7. ^ http://www.stacommunications.com/journals/cardiology/2004/June/Pdf/034.pdf
  8. ^ http://www.impactaging.com/papers/v5/n4/full/100548.html
  9. ^ BAYER VOLUNTARILY WITHDRAWS BAYCOL”. FDA (2001年8月8日). 2015年4月12日閲覧。
  10. ^ セリバスタチンナトリウム製剤バイコール錠、セルタ錠の自主的な販売中止および回収に関するお知らせ”. バイエル薬品・武田薬品工業 (2001年8月). 2015年4月12日閲覧。
  11. ^ Zhao YY, Weir MA, Manno M, Cordy P, Gomes T, Hackam DG et al. (2012). “New fibrate use and acute renal outcomes in elderly adults: a population-based study.”. Ann Intern Med 156 (8): 560–9. doi:10.1059/0003-4819-156-8-201204170-00003. PMID 22508733. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&tool=sumsearch.org/cite&retmode=ref&cmd=prlinks&id=22508733.