神経毒

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神経毒(しんけいどく、英語: Neurotoxicity)とは、神経細胞(神経単位、ニューロン)に特異的に作用するのことである。通常、蛋白質イオンチャネルとの相互作用によって効果を及ぼす。一般的な作用は麻痺であり、それは極めて急速に起こる。

神経毒の作用機序[編集]

多くの神経毒は電位依存型イオンチャネルに影響を与えることで作用する。たとえばテトロドトキシンバトラコトキシンナトリウムチャネル (Sodium channelに影響を与え、モーロトキシン (maurotoxinアジトキシン  (agitoxinカリブドトキシン (charybdotoxinマーガトキシン  (margatoxinスロトキシン (slotoxinスキラトキシン (scyllatoxinヘフトキシン (hefutoxinカリウムチャネルに作用する。カルシセプチン (calciseptineタイカトキシン (taicatoxinカルシクルジン (calcicludineカルシウムチャネルに作用する。

バトラコトキシンのような強力な神経毒は興奮性細胞膜のナトリウムイオン透過性の増大による神経および筋繊維の脱分極を引き起こすことにより神経系に影響を与える。

医薬品における神経保護作用の培養試験では、グルタミン酸 (glutamateN-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDAカイニン酸 (kainateが神経毒として用いられることが多い。動物の神経細胞を用いた培養試験では、グルタミン酸(500µM濃度以上)で培養24時間後に神経細胞の大半が死滅する。これを試験薬がどれくらいの濃度で、培養神経細胞を何%生存させたかによって神経保護能を評価することが通例となっている。そのメカニズムはグルタミン酸受容体や、サブユニットを活性化させ、カルシウムイオンの過剰流入によって神経細胞のアポトーシスを誘導すると示唆されている。

神経毒の種類[編集]

内因性毒素[編集]

神経毒性は体内で作られた物質からも生じ、それは内因性神経毒と呼ばれる。脳内で神経毒性を示す最も重要な例はグルタミン酸である。矛盾しているようであるが、グルタミン酸は同時に最も重要な神経伝達物質である。ニューロン周囲のグルタミン酸濃度が危険な濃度にまで達すると、ニューロンはアポトーシスと呼ばれるプロセスによって自己を殺す。このプロセス全体は、グルタミン酸塩が通常は低い濃度においては興奮性の神経伝達物質として作用することから興奮毒性と呼ばれている。

外因性毒素[編集]

外部環境から摂取された毒素は外因性と表現され、外因性毒素には、ガス(たとえば一酸化炭素)、水銀のような金属、液体(エタノール)、そして膨大な種類の固体が含まれている。外因性毒素が摂取された場合、ニューロンへの作用は主として用量依存性である。たとえばエタノール(アルコール)は少量では生物を酩酊させる緩やかな神経毒性を示すだけであるが、長期間にわたりそのような低用量のアルコールに暴露し続けることは神経細胞を緩やかに弱らせ、死滅させる。

エタノール[編集]

慢性エタノール曝露後の中止は脳の興奮毒性を引き起こす。HU-210 (英語版などのカンナビノイド受容体 (CBR作動薬エンドカンナビノイドシステム (ECSを刺激しアルコール離脱に対して保護的である。対照的にリモナバンなどのCBR拮抗薬はECSを遮断し、長期曝露はNMDA神経毒性を増幅し、アルコール離脱時は逆効果である[1]

カンナビノイド類[編集]

カンナビノイド1受容体 (CB1R作動薬であるWIN 55,212-2 (英語版(1, 10µM)を36時間培養させた結果、神経細胞をアポトーシスさせた[2][注 1]

CBR作動性であり大麻の主な有効成分として知られるΔ9-THC(10mg/kg)とWIN 55,212-2 (英語版(1mg/kg)は脳の神経回路を破綻させることが証明された[3][4]

神経保護剤[編集]

ジゾシルピンフェンサイクリジンケタミンなどの神経保護作用を有するNMDA受容体拮抗薬は、オルニーの病変と呼ばれる神経細胞空胞化や壊死を誘導することが知られている。アルツハイマー型認知症治療剤であるメマンチンも神経保護作用を有しながら、オルニーの病変が認められている[5]

神経保護剤として知られているミノサイクリンも神経細胞のアポトーシスを誘導し、神経毒性を示している。

生物由来の神経毒[編集]

ヘビサソリの毒や、その他の生物が脊椎動物に対する防御のために利用する毒の多くは神経毒である。ハチ、サソリ、クモ、およびヘビの毒には何種類もの異なる毒素が含まれていることがある。

神経毒をもつ主な生物[編集]

フグ毒として知られているテトロドトキシンは鎮痛剤として医療で用いられることもある。

クジャクなど、神経毒に耐性がある生物も存在する。

神経保護[編集]

神経毒の多くは神経保護作用を有する。

シアン化ナトリウムの神経毒に対し、テトロドトキシン(1µM以上)リファリジン(1µM以上)ジゾシルピンIC50=19nM)は神経保護[6]

ベラトリジンの神経毒に対し、テトロドトキシン(IC50=30nM)、リファリジン(IC50=400nM)ニトレンジピン(IC50=30 µM)は神経保護[6]

グルタミン酸の神経毒に対し、ジゾシルピン(IC50=14〜100nM)は神経保護[6]

グルタミン酸(500µM)神経毒に対し、ミノサイクリン(IC50=10nM)は神経保護[7]

NMDA(300µM)神経毒に対し、ミノサイクリン(IC50=20nM)は神経保護[8]

NMDA(15µM)神経毒に対し、WIN 55,212-2(20nM)CP 55,940 (英語版(20nM)は有意に神経保護[9][注 2]

スコポラミン (Hyoscineの神経毒に対し、ミノサイクリン(2nM)は有意(p<0.01)に神経保護[10][注 3][11]

関連項目[編集]

脚注[編集]

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注釈[編集]

  1. ^ WIN 55,212-2は神経保護作用を併せ持つ。
  2. ^ 合成カンナビノイド類の多くは神経保護剤であり神経毒である。
  3. ^ この神経保護はPACAP 6-38によって拮抗した。PAC1受容体を活性化(Ki=1.5nM)させるPACAP 1-27を、PACAP 6-38は拮抗(IC50=2nM)させる。

出典[編集]

  1. ^ Rubio M (2011). “Pharmacological activation/inhibition of the cannabinoid system affects alcohol withdrawal-induced neuronal hypersensitivity to excitotoxic insults.”. PLOS ONE. 6 (8): e23690. doi:10.1371/journal.pone.0023690. PMC 3158793. PMID 21886913. http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0023690. 
  2. ^ Pozzoli G (2006-5-01). “Cannabinoid agonist WIN55,212-2 induces apoptosis in cerebellar granule cells via activation of the CB1 receptor and downregulation of bcl-xL gene expression.”. en:Journal of Neuroscience Research. 83 (6): 1058-65. doi:10.1002/jnr.20794. PMID 16609959. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jnr.20794/abstract. 
  3. ^ “Developmental Switch in Spike Timing-Dependent Plasticity and Cannabinoid-Dependent Reorganization of the Thalamocortical Projection in the Barrel Cortex.”. en:The Journal of Neuroscience 36 (26): 7039-54. (2016-6-29). doi:10.1523/JNEUROSCI.4280-15.2016. PMID 27358460. http://www.jneurosci.org/content/36/26/7039.long. 
  4. ^ 世界初!大麻が脳に悪影響を与えることを科学的に証明 大麻の主成分:カンナビノイドが神経回路を破綻(2016年6月30日) - 大阪大学 2016年10月20日閲覧
  5. ^ メマンチン塩酸塩 - 国際共通化資料(CTD)「前臨床安全性試験成績」 (pdf)”. 第一三共株式会社. 2016年5月16日閲覧。
  6. ^ a b c May GR (1995-4). “Neuroprotective profile of lifarizine (RS-87476) in rat cerebrocortical neurones in culture.”. w:British journal of pharmacology. 114 (7): 1365-70. doi:10.1111/j.1476-5381.1995.tb13357.x. PMC 1510289. PMID 7606340. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1476-5381.1995.tb13357.x/abstract. 
  7. ^ Tikka T (2001-4-15). “Minocycline, a tetracycline derivative, is neuroprotective against excitotoxicity by inhibiting activation and proliferation of microglia.”. en:The Journal of Neuroscience. 21 (8): 2580-8. PMID 11306611. http://jneurosci.org/content/21/8/2580.long. 
  8. ^ Tikka T (2001-1-15). “Minocycline provides neuroprotection against N-methyl-D-aspartate neurotoxicity by inhibiting microglia.”. en:The Journal of Immunology. 166 (12): 7527-33. doi:10.4049/​jimmunol.166.12.7527. PMID 11390507. http://www.jimmunol.org/content/166/12/7527.long. 
  9. ^ Zhuang SY (2005-1). “Cannabinoids produce neuroprotection by reducing intracellular calcium release from ryanodine-sensitive stores.”. en:Neuropharmacology. 48 (8): 1086-96. doi:10.1016/j.neuropharm.2005.01.005. PMID 15910885. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028390805000316. 
  10. ^ Yu R (2016-4). “Doxycycline exerted neuroprotective activity by enhancing the activation of neuropeptide GPCR PAC1”. en:Neuropharmacology 103: 1-15. doi:10.1016/j.neuropharm.2015.11.032. PMID 26700245. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028390815301969. 
  11. ^ PACAP 6-38 Tocris Bioscience - 2016年10月25日閲覧

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