テトラサイクリン系抗生物質

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テトラサイクリン系抗生物質(以下テトラサイクリン)は一群の広域スペクトラム抗生物質の総称であるが、薬剤耐性の出現によってかなりその有用性が低下している。しかし、他の薬剤に無い優れた特性を持つため、現在でも一部の状況では処方として選択される。テトラサイクリンの抗菌スペクトラムは、全ての抗菌薬で最も広い部類に属し、抗菌薬で特に安価な一群でもある。

ちなみに、テトラサイクリンは安価かつスペクトラムが広いので感染症の予防のため、家畜の飼料にしばしば混入されており、この有用な抗生物質の耐性菌が蔓延する原因の一つになっている。日本でも、幾つかのテトラサイクリン系抗生物質がこの用途に対して認可されている。

日本におけるテトラサイクリン系の年間消費量は約400トンである。おそらく最も多く使用されている医薬品である。家畜への医薬品としての使用は大半が成長促進剤としての用途であり、感染症などの病気と無関係の使用である。Gタンパク質共役受容体 (GPCR)への作用があるにも関わらず、残留農薬としては細菌への選択毒性として評価されている。牛乳・牛肉・豚肉・鶏肉・養殖魚 など幅広く食品に含有している可能性がある。

テトラサイクリンドキシサイクリンミノサイクリンは、アミロイドプリオン病への影響が示されている[1][2][3][4][5]

抗菌薬としての最小発育阻止濃度(MIC)と、動物細胞に対する作用濃度がほぼ同等である。テトラサイクリンの主要な細菌株へのMICは 0.8 µg/mL 程度であるが、動物の摘出心臓の抑制作用は 1 µg/mL である[6]

テトラサイクリンという名称は、4つの(tetra-)炭化水素からなる有機環(cycl-)の誘導体(-ine)という意味である。tetracycline-3 (CMT-3)のような抗菌性のないテトラサイクリン系の研究・開発が進んでいる。酒さニキビなどの皮膚科領域で非抗菌性テトラサイクリン系の優位性が示されている[7]

米国では近年、価格が高騰している。

歴史[編集]

最初に見出されたテトラサイクリン系抗生物質であるクロルテトラサイクリンは、当時のアメリカン・サイアナミッド社(レダリー・ラボラトリーズ社を合併)のベンジャミン・M・ダガーにより放線菌の一種Streptomyces aureofaciens[8]から1945年に発見された。 テトラサイクリンは、ファイザー社に在籍していたLloyd Conovarによって1955年(資料によっては1953年)に合成された。その後、さまざまな誘導体が合成されている。スペクトラムの若干の違いなどの影響もあって、日本で現在主に内服薬として用いられているのはドキシサイクリン(ビブラマイシン®)とミノサイクリン(ミノマイシン®)の2剤である。

作用機序[編集]

Gタンパク質共役受容体 (GPCR)への作用と考えられる[9][10][11]

カエル・ウサギの摘出心臓細胞に対して 1 µg/mL で抑制を示し、ウサギに対し 0.05 mg/mL で心電図は徐波を示す。ウサギの摘出腸管細胞に対して 100 µg/mL で亢進を示す。ウサギの血管灌流は 10 µg/mL で収縮を示す。ウサギに対し 0.5 mg/kg で血圧低下と呼吸増加を示す。ウサギに対し 0.1 mg/kg で中枢神経が痙攣を示す[12]

テトラサイクリンはタンパク質合成を阻害する一群の抗生物質(マクロライドクロラムフェニコールアミノグリコシドなど)の一つである。テトラサイクリンは微生物のリボゾームの30Sサブユニットに結合し、リボゾームに対してアミノアシルtRNA(アミノ酸の結合したtRNAの総称)が結合するのを阻害し、蛋白合成初期複合体を形成できなくする。ある程度微生物への選択毒性があるが、マラリアへの抗菌力がある位であるので全く真核細胞リボソームに結合しない訳ではない。テトラサイクリンとリボゾームの結合は、原則として可逆的である。

テトラサイクリンは静菌的な薬剤で、微生物の増殖を阻止して殺菌は宿主の免疫系に任せる薬剤であるので、古典的には殺菌的な代替薬(例えばペニシリン)のある状況で、敗血症や重症感染症に用いるのは勧められていない。ただし、この区分は臨床的にそれほど重要で無い、と考える識者も存在する。テトラサイクリンの臨床的な「切れ味」は必ずしも悪くない(抗生物質マクロライドの項も参照)。

ミノサイクリンはマクロファージなどの免疫機能を抑制することが確認されている[13]カンナビノイド受容体への作用が示唆されている[14][15][9]

適応[編集]

ベータラクタム系とマクロライドにアレルギーのある患者で用いられることがある。ただし耐性の問題と、グラム陽性球菌に対する抗菌力ではもともとベータラクタム系などに見劣りすることによって、こうした状況でテトラサイクリンを用いる頻度は低下している。後に述べるようにテトラサイクリン系抗菌薬は妊婦、授乳している母親、8歳以下の小児には禁忌であるため注意が必要である。 テトラサイクリン系抗生物質にはテトラサイクリン(アクロマイシン®)、デメチルクロルテトラサイクリン(レダマイシン®)、ドキシサイクリン(ビブラマイシン®)、ミノサイクリン(ミノマイシン®)、チゲサイクリン(グリシルサイクリン系抗生物質)といったものが知られている。テトラサイクリン(アクロマイシン®)は副作用が多いことから通常は用いられていない。デメチルクロルテトラサイクリン(レダマイシン®)はADH不適合分泌症候群(SIADH)に処方されることがある。そのため、抗菌薬としてよく用いられるのはドキシサイクリン(ビブラマイシン®)、ミノサイクリン(ミノマイシン®)の2種類である。ミノサイクリンは点滴薬があるものの、半減期が短く1日1回投与が不可能である。またドキシサイクリンがカバーしない黄色ブドウ球菌をカバーするためCA-MRSA(市中獲得型MRSA)の皮膚軟部組織感染症治療で用いることができる。そのため使い分けとしてはCA-MRSAを疑う時や点滴が必要な場合はミノサイクリンを用いて、それ以外は経口薬であるドキシサイクリンを用いる。CA-MRSAによる皮膚軟部組織感染症の場合はミノサイクリン(ミノマイシン®)を100~200mg分2などで改善が認められるまで用いられる。その他の用途として、ミノサイクリンには免疫修飾作用があり、関節リウマチの治療にも用いられる(米国ガイドライン参照)。その他ドキシサイクリンの適応としては以下のようにまとめられる。1回100mgを1日2回投与がされる場合が多いが投与期間は疾患によって異なる。

  • リケッチア感染症(ツツガムシ病、日本紅斑熱含む)
  • クラミジア感染症(肺炎、性感染症)
  • ライム病
  • ブルセラ症
  • マラリア
テトラサイクリンは抗生物質としては例外的に原虫類にも効果があり、マラリアの予防や治療にも用いられる。
  • 座瘡(ニキビ)
テトラサイクリン系の米国での主な用途は、座瘡(ニキビ)と酒さの治療である。
  • レジオネラ感染症
  • レプトスピラ症
  • マイコプラズマ感染症
  • 梅毒
  • 旅行者下痢症
広範なスペクトラムを生かして、旅行者下痢症の予防投与に用いることもある。
  • 炭疽菌
炭疽菌に対する予防投薬と治療に用いられ、ペスト菌に対しても有効である。

ドキシサイクリンがよく用いられる場合は以下の場合である。

市中肺炎

市中肺炎の原因菌である肺炎球菌、インフルエンザ菌、モラキセラ・カタラーシス、マイコプラズマ、レジオネラ、クラミジア全てをカバーしているため単剤で治療可能である。ドキシサイクリン100mgを1日2回1~2週間などで治療可能である。あるいはセフジトレン200mg1日3回を併用療法として用いることもある。ペニシリン系とはアンタゴニズムが認められるため併用しない。

STD

クラミジアなど、非淋菌性尿道炎、子宮頸炎、直腸炎に用いられる。ドキシサイクリン100mgを1日2回1週間ほど投与される。

ツツガムシ病
梅毒

病期によって投与期間が異なることに注意が必要である。

薬物動態[編集]

経口摂取する場合、空腹時にコップ1杯の水とともに飲むことが推奨される。この理由の一つは、テトラサイクリンがマグネシウム・アルミニウム・鉄・カルシウムなどと容易に結合して、吸収率が低下するためである(これらの物質は、市販の制酸薬などにも含まれる)。従って、鉄を含有する食物や製剤は、テトラサイクリンの摂取直後には摂取しないことが勧められる。

使用上の注意[編集]

テトラサイクリンを使用する場合、肝障害と腎障害の悪化(ただし、ドキシサイクリンではあまり問題とならない)に注意するべきである。重症筋無力症の筋力低下を悪化させたり、全身性エリテマトーデス (SLE) を悪化させる可能性がある。先述のように、制酸薬(そして牛乳)はテトラサイクリンの吸収を悪化させる可能性がある。多くの抗生物質と同じように、経口避妊薬(ピル)の効果を減弱させる。テトラサイクリンの処方箋や製剤の管理には注意が必要である。

副作用[編集]

テトラサイクリンの副作用は必ずしも頻度の高いものではないが、特に注意すべきなのは光過敏性のアレルギー反応である。この場合、太陽やそれ以外の線源による紫外線 (UV) 照射によって、日光皮膚炎(日焼け)をするリスクが増大してしまう。この注意事項は、マラリアに対する予防投与で長期間のドキシサイクリンを服用する場合に、とくに重要である。そのほか、胃腸の不快感やアレルギー反応を呈することもある。重症の頭痛や視覚の障害は、重大な頭蓋内圧亢進の症状であることがあり注意が必要である。また、長期間の投与によりビタミンKビタミンB群欠乏のおそれがある。

ミノサイクリンのみに、めまい(平衡感覚障害)がみられることがある(他のテトラサイクリン系の薬剤ではまれ)。

テトラサイクリン系と炎症性腸疾患(IBD)の関連が示されている。ドキシサイクリン使用によるIBDのハザード比は 1.63 (1.05-2.52) 、クローン病(CD)のハザード比は 2.25 (1.27-4.00) であった。ミノサイクリンやオキシテトラサイクリン、テトラサイクリンも関連を示している[16]

ニキビ治療の年齢層は、潰瘍性大腸炎(UC)やクローン病(CD)の発症多発年齢とも一致している。

相互作用[編集]

カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどとの相互作用があり薬効作用が低下する。ペニシリン系、セフェム系などの殺菌性抗菌薬との併用は避ける。

禁忌[編集]

テトラサイクリンは骨や歯牙形成への有害作用(ことに色素沈着=歯牙黄染)があるので、妊婦・授乳中の母親、そして8歳未満の小児への投与は可能な限り避けられるべきである。ただし、重症感染症で、かつテトラサイクリンが選択される状況では、利益と有害作用の兼ね合いで、妊婦・小児などでも使用されることがありうる。この場合、ドキシサイクリンが比較的副作用が軽い、という理由で好まれる。

 : 従来、乳幼児・小児期には歯牙黄染をきたすため禁忌とされていたが、研究の結果、歯牙黄染がみられなかったため[17]、この添付文書記載を見直す提言がなされている。

なお、組織学(顕微解剖学)、発生学など医学生物学系のいくつかの研究分野では、この色素沈着作用をうまく使って、生きた研究対象動物の骨組織、歯牙組織などの硬組織を着色することがある。着色するに至らない微量の沈着でも、紫外線の照射によって蛍光を発するため、蛍光顕微鏡下で容易に沈着部位を検出することができる。これによって、骨新生や骨の発育やその変化などを実験的に研究することが可能である。水産学の分野では、などの耳石平衡石)をこれで標識することにより成長輪の形成速度を検証し、野外で捕獲された個体の日齢、年齢などの査定を行う基礎データとすることがよく行われる。

関節リウマチでは、その骨代謝への影響からか、治療薬として用いられている(アメリカ合衆国ではガイドラインとして推奨)。カルシウム代謝の副作用のひとつとして、爪甲離床症がある。

耐性[編集]

だが、テトラサイクリンは比較的耐性を獲得されやすい抗生物質である。微生物がテトラサイクリン耐性を獲得するメカニズムには、少なくとも細胞内からの汲み出し (efflux) と、リボゾームの保護 (ribosomal protection) の2つが存在する。前者では耐性遺伝子が、細胞内からテトラサイクリンを能動輸送によって汲み出す膜タンパクをコードしていて、この遺伝子はプラスミド (pBR322) によってコードされている。一方リボゾームの保護では耐性遺伝子が、リボゾームに結合してテトラサイクリンのリボゾームへの結合を阻害するタンパクをコードしている。

種類[編集]

以下、カッコ内は商品名である。

  • テトラサイクリン(アクロマイシン)
  • ドキシサイクリン(ビブラマイシン)
  • ミノサイクリン(ミノマイシン)
  • オキシテトラサイクリン(テラマイシン、日本では軟膏剤のみ)
  • デメクロサイクリン(レダマイシン)
  • クロルテトラサイクリン(オーレオマイシン)

価格[編集]

  • 2013〜2015年にかけて、米国でテトラサイクリンのジェネリックの価格が50倍以上に急騰した[18]

脚注[編集]

  1. ^ De Luigi A, Colombo L, Diomede L, Capobianco R, Mangieri M, Miccolo C, Limido L, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M. (2008-3-26). “The efficacy of tetracyclines in peripheral and intracerebral prion infection.”. PLOS ONE. 3 (3): e1888. doi:10.1371/journal.pone.0001888. PMC 2268013. PMID 18365024. http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0001888 2016年5月16日閲覧。. 
  2. ^ Forloni G, Iussich S, Awan T, Colombo L, Angeretti N, Girola L, Bertani I, Poli G, Caramelli M, Grazia Bruzzone M, Farina L, Limido L, Rossi G, Giaccone G, Ironside JW, Bugiani O, Salmona M, Tagliavini F. (2002-8-26). “Tetracyclines affect prion infectivity.”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. (PNAS) 99 (16): 10849-54. doi:10.1073/pnas.162195499. PMC 125061. PMID 12149459. http://www.pnas.org/content/99/16/10849 2016年5月16日閲覧。. 
  3. ^ Stoilova T, Colombo L, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M. (2013-8-8). “A new face for old antibiotics: tetracyclines in treatment of amyloidoses.”. Journal of Medicinal Chemistry. 56 (15): 5987-6006. doi:10.1021/jm400161p. PMID 23611039. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm400161p 2016年5月16日閲覧。. 
  4. ^ Forloni G, Salmona M, Marcon G, Tagliavini F. (February 2009). “Tetracyclines and prion infectivity.”. Infectious disorders drug targets. 9 (1): 23-30. doi:10.2174/1871526510909010023. PMID 19200012. http://www.eurekaselect.com/83844/article 2016年5月16日閲覧。. 
  5. ^ Tagliavini F1, Forloni G, Colombo L, Rossi G, Girola L, Canciani B, Angeretti N, Giampaolo L, Peressini E, Awan T, De Gioia L, Ragg E, Bugiani O, Salmona M. (2000-7-28). “Tetracycline affects abnormal properties of synthetic PrP peptides and PrP(Sc) in vitro.”. Journal of molecular biology. 300 (5): 1309-22. doi:10.1006/jmbi.2000.3840. PMID 10903871. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283600938403 2016年5月16日閲覧。. 
  6. ^ テトラサイクリン塩酸塩 アクロマイシン末 インタビューフォーム”. www.info.pmda.go.jp. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. 2016年3月11日閲覧。
  7. ^ Monk E, Shalita A, Siegel DM. (2011-2). “Clinical applications of non-antimicrobial tetracyclines in dermatology.”. Pharmacol Res. 63 (2): 130-145. doi:10.1016/j.phrs.2010.10.007. PMID 20937386. 
  8. ^ The Pharmaceutical Century
  9. ^ a b Yu R, Zheng L, Cui Y, Zhang H, Ye H. (April 2016). “Doxycycline exerted neuroprotective activity by enhancing the activation of neuropeptide GPCR PAC1.”. Neuropharmacology. 103: 1-15. doi:10.1016/j.neuropharm.2015.11.032. PMID 26700245. 
  10. ^ Li M, Yu R, Zhong J, Cui Z, Yang Y, Zhang H. (2014-4). “[Construction of controlled expression system of class B G-protein coupled receptor PAC1].”. Sheng Wu Gong Cheng Xue Bao. 30 (4): 636-643. PMID 25195253. 
  11. ^ Hsiao EC, Nguyen TD, Ng JK, Scott MJ, Chang WC, Zahed H, Conklin BR. (2011-3-4). “Constitutive Gs activation using a single-construct tetracycline-inducible expression system in embryonic stem cells and mice.”. Stem Cell Res Ther. 2 (2): 11. PMC 3226282. PMID 21375737. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3226282. 
  12. ^ テトラサイクリン塩酸塩 アクロマイシン末 インタビューフォーム”. www.info.pmda.go.jp. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. 2016年3月11日閲覧。
  13. ^ Hanlon LA, Huh JW, Raghupathi R. (2016-1-29). “Minocycline Transiently Reduces Microglia/Macrophage Activation but Exacerbates Cognitive Deficits Following Repetitive Traumatic Brain Injury in the Neonatal Rat.”. J Neuropathol Exp Neurol.. doi:10.1093/jnen/nlv021. PMID 26825312. 
  14. ^ Lopez-Rodriguez AB, Siopi E, Finn DP, Marchand-Leroux C, Garcia-Segura LM, Jafarian-Tehrani M, Viveros MP. (Augsut 2013). “CB1 and CB2 cannabinoid receptor antagonists prevent minocycline-induced neuroprotection following traumatic brain injury in mice.”. Neurology 25 (1): 35-45. doi:10.1093/cercor/bht202. PMID 23960212. 
  15. ^ Tang J, Chen Q, Guo J, Yang L, Tao Y, Li L, Miao H, Feng H, Chen Z, Zhu G.. “Minocycline Attenuates Neonatal Germinal-Matrix-Hemorrhage-Induced Neuroinflammation and Brain Edema by Activating Cannabinoid Receptor 2.”. Mol Neurobiol.: 1-14. doi:10.1007/s12035-015-9154-x. PMID 25833102. 
  16. ^ Margolis DJ, Fanelli M, Hoffstad O, Lewis JD (December 2010). “Potential association between the oral tetracycline class of antimicrobials used to treat acne and inflammatory bowel disease”. en:The American journal of gastroenterology 105 (12): 2610-6. doi:10.1038/ajg.2010.303. PMID 20700115. http://www.nature.com/ajg/journal/v105/n12/full/ajg2010303a.html. 
  17. ^ Suzanne R, et al. No Visible Dental Staining in Children Treated with Doxycycline for Suspected Rocky Mountain Spotted Fever. The Journal of pediatrics DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2015.02.015
  18. ^ As competition wanes, prices for generics skyrocket - Boston Globe

外部リンク[編集]

参考文献[編集]

  • 薬剤一般についての参考文献
    • 今日の治療薬(南江堂)…製剤集成。隔年改訂なので、できれば最新版を用いること。
    • 薬の処方ハンドブック(羊土社)…類似の処方集に「今日の処方」(南江堂)などがある。なるたけ新しい版(少なくとも5年以内)を用いるべきである。
    • カッツング薬理学(丸善)、グッドマン=ギルマンの薬理書(廣川書店)前者については、可能ならば原著を用いることを勧める。薬理学的な内容についての検索は、医薬系の大学図書館などで後者にあたると良い。
    • 小児の薬の選び方・使い方(南山堂)小児科領域の処方に関する丁寧な概説書。
    • Harriet Lane Handbook 16ed.(Mosby) 最近17版が出た。小児科領域の代表的なハンディガイドであるが、頻用薬の欄に米国における胎児危険度分類・授乳危険度分類・腎機能低下時の用量変更の必要性が3つ組で記載してあり便利である。
  • 感染症の薬剤についての参考文献
    • レジデントのための感染症診療マニュアル(医学書院)この分野の優れた教科書。
    • 抗菌薬の考え方,使い方(中外医学社)モダンな内容が平易な言葉で書かれた入門書。
    • 抗菌薬マスター講座 ISBN 9784524264711
    • サンフォード感染症診療ガイド(ライフサイエンス出版)状況別の抗菌薬処方集。抗生物質版「今日の処方」と言ってもよい。毎年改訂なので、できれば最新版を用いること。
  • その他
    • 標準組織学総論(医学書院)日本を代表する優れた組織学の教科書であるが、支持組織の項にはテトラサイクリンで美しく染め出された骨組織の写真が収載されている。