テトラサイクリン系抗生物質

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テトラサイクリン系抗生物質英語: Tetracycline antibiotics英語: Tetracyclines, Tetracycline class, 略称:TC系, TCs, TETs)は、一群の広域スペクトラム性抗生物質の総称である。テトラサイクリンという名称は、四つの(tetra-)炭化水素からなる有機環(cycl-)の誘導体(-ine)という意味である。CMT-3 のような抗菌性のない化学修飾されたTC系 (Chemically Modified Tetracyclines : CMTs) の研究も進んでいる。TC系の抗菌スペクトラムは、全ての抗菌薬で最も広い部類に属している。

日本においては、薬機法飼料安全法の定めにより認可され、家畜感染症の治療のために投与することがある[1][2]、また、オキシテトラサイクリン(70ppm)の成長促進(体重増加)作用も示され、抗生物質を飼料に配合し予防的に長期連続使用することもある[2]。ヒトにおいても、ドキシサイクリンが異常な体重増加を示している[3]。動物用医薬品としての2001年の販売量は455.5トンで最も多かった[2]。ヒト用医薬品としては、1998年の全ての抗生物質の販売量は約520トンであった[2]

そのような影響もあり、薬剤耐性の出現によってかなり有用性が低下している[4]。しかし、他の薬剤にない優れた特性を持つため、現在でも一部の状況では処方される。

残留抗菌薬[編集]

飼料に配合されることから畜産産物の牛乳、牛肉、豚肉、鶏肉、養殖魚など幅広く食品に残留している[5]

獣医学によるTC系の大量使用や不適切使用により[6][7]、安全ではない濃度で牛乳などに残留し、公衆衛生に悪影響を及ぼすことがある[8]。規制当局は、動物の乳を絞る前に、適当な休薬期間を設けるよう徹底しなければならない[9]。一般的に、乳牛に使用されている薬剤は牛乳中に残留するため、ヒト用に販売することは禁止されている。それらは廃棄乳と呼ばれ、米国内の酪農場の1/3が離乳前の子牛に廃棄乳(代用乳)を与えている[10]酪農産業は抗生物質が残留した大量の牛乳を廃棄処分しており、土壌や水環境などへの大きな懸念材料である[11]。TC系はカルシウムなど2価の金属イオンキレートを形成するため、厚生労働省通知の動物用医薬品一斉試験法で定量することは困難であった[12]

また、授乳中の母親ラットへテトラサイクリン少量(250, 500ppm)を与えた研究では、その母親ラットの乳を飲んだ仔ラットは成長後に脳重量の減少や異常行動がみられ、テトラサイクリンは少量でも生理的発達や行動に影響を与えることが示唆された[13]

歴史[編集]

  • 1945年 最初に見出されたテトラサイクリン系抗生物質であるクロルテトラサイクリンは、アメリカン・サイアナミッド英語版社(後にレダリー研究所英語版と合併)のベンジャミン・M・ダガーにより放線菌の一種Streptomyces aureofaciens[14]から発見された。
  • 1955年(1953年説も) テトラサイクリンは、ファイザー社に在籍していた Lloyd Conovar によって合成された。その後、様々な誘導体が合成されている。
  • 現在 スペクトラムの若干の違いなどの影響もあって、日本で主に内服薬として使用されているのはドキシサイクリンとミノサイクリンの2剤である。この2剤は天然に存在せず半合成された合成抗菌剤である。

種類[編集]

天然テトラサイクリン[編集]

短時間作用型(半減期:6-8時間)
中時間作用型(半減期:8-12時間)

半合成テトラサイクリン[編集]

中時間作用型(半減期:8-12時間)
長時間作用型(半減期:12時間以上)
非抗菌性テトラサイクリン

作用機序[編集]

タンパク合成阻害作用
TC系はタンパク質合成を阻害する一群の抗生物質(マクロライドクロラムフェニコールアミノグリコシドなど)の一つである。TC系は微生物リボゾームの30Sサブユニットに結合し、リボゾームに対してアミノアシルtRNA(アミノ酸の結合したtRNAの総称)が結合するのを阻害し、蛋白合成初期複合体を形成できなくする。ある程度微生物への選択毒性があるが、マラリアへの抗菌力がある位であるので全く真核細胞リボソームに結合しない訳ではない。TC系とリボゾームの結合は、原則として可逆的である。[要出典]

適応[編集]

ベータラクタム系マクロライド系にアレルギーのある患者に使用されることが多い。ただし耐性の問題と、グラム陽性球菌に対する抗菌力では元々ベータラクタム系などに見劣りするので、こうした状況下ではTC系を用いる頻度は低下している。後に述べるようにTC系は妊婦や授乳している母親、8歳以下の小児には禁忌であるため注意が必要である。[要出典]

テトラサイクリンは、副作用が多いことから通常は使用されないことが多い。デメチルクロルテトラサイクリンは、ADH不適合分泌症候群(SIADH)に処方されることがある。そのため、抗菌薬としてよく用いられるのはドキシサイクリンとミノサイクリンの2種類である。[要出典]

ミノサイクリンは点滴薬があるものの、半減期が短く1日1回投与が不可能である。またドキシサイクリンがカバーしない黄色ブドウ球菌をカバーするためCA-MRSA(市中獲得型MRSA)の皮膚軟部組織感染症治療で用いることができる。そのため使い分けとしてはCA-MRSAを疑う時や点滴が必要な場合はミノサイクリンを用いて、それ以外は経口薬であるドキシサイクリンを用いる。CA-MRSAによる皮膚軟部組織感染症の場合はミノサイクリンを100-200mg1日2回などで改善が認められるまで使用される。[要出典]

そのほか、ドキシサイクリンの適応としては以下の様にまとめられる。1回100mgを1日2回投与の場合が多いが投与期間は疾患によって異なる。

  • ざ瘡(にきび):TC系の米国での主な用途は、ざ瘡(にきび)と酒さの治療である。欧米では徐放剤が一般的で、日本で認可されている標準製剤とは生物学的同等性を有していない。ざ瘡に対し、TC系は概ね同等の効果とされる[20]
  • クラミジア感染症(肺炎、性感染症)
  • リケッチア感染症(ツツガムシ病、日本紅斑熱含む)
  • ライム病
  • ブルセラ症
  • レジオネラ感染症
  • レプトスピラ症
  • 梅毒
  • 旅行者下痢症:広範なスペクトラムを生かして、旅行者下痢症の予防投与に用いることもある。
  • 炭疽菌:炭疽菌に対する予防投薬と治療に用いられ、ペスト菌に対しても有効である。
ドキシサイクリンがよく用いられるケース
  • ざ瘡(にきび):日本皮膚科学会によって強く推奨されている[21]
  • マラリア:TC系は抗生物質としては例外的に原虫類にも効果があり、マラリアの予防や治療にも用いられる。メフロキンの使用が差し控えられているケースではドキシサイクリンがマラリア予防薬の第一選択肢と成り得る。
  • 市中肺炎:市中肺炎の原因菌である肺炎球菌、インフルエンザ菌、モラキセラ・カタラーシス、マイコプラズマ、レジオネラ、クラミジア全てをカバーしているため単剤で治療可能である。ドキシサイクリン100mgを1日2回1-2週間などで治療可能である。あるいはセフジトレン200mg1日3回を併用療法として用いることもある。ペニシリン系とはアンタゴニズムが認められるため併用しない。
  • STD:クラミジアなど、非淋菌性尿道炎、子宮頸炎、直腸炎に用いられる。ドキシサイクリン100mgを1日2回1週間ほど投与される。
  • 梅毒:病期によって投与期間が異なることに注意が必要である。
  • ツツガムシ病
ミノサイクリンがよく用いられるケース
  • リウマチ:ミノサイクリンは免疫修飾作用があり、ACR英語版のガイドラインではミノサイクリンが疾患修飾性抗リウマチ薬として推奨されている[22]
  • ざ瘡(にきび):日本皮膚科学会によって推奨されている[21]
  • マイコプラズマ感染症:マクロライド耐性の状況下ではミノサイクリンが第一選択肢となるケースもある。

副作用[編集]

ミノサイクリンの副作用は、

アレルギーアナフィラキシー、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎、自己免疫性肝炎、重篤な肝機能障害、中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑(薬剤誘発性エリテマトーデス)、剥脱性皮膚炎、光線過敏症、血液障害[23]、また、急性熱性好中球性皮膚症(Sweet病)が起こることがある[24]や、発がん性[25][26]の報告もある。肝障害、腎障害、食道通過障害を有していると副作用が強く出る[23]、経口摂取の不良な患者または非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者では、ビタミンK欠乏症状があらわれることがある[23]

炎症性腸疾患(IBD)やクローン病(CD)との関連が示されている。ドキシサイクリン使用によるIBDのハザード比は 1.63 (95%CI: 1.05 - 2.52)、CDのハザード比は 2.25 (95%CI: 1.27 - 4.00) であった。ミノサイクリンやオキシテトラサイクリン、テトラサイクリンも関連を示している[27]。CD発症の多発年齢とざ瘡の治療年齢が一致している[28][29]

Q熱の治療でドキシサイクリンを投与された患者の23%が異常な体重増加(p=0.001)を示した。健康なボランティアでも体重増加が示されている。発展途上国における栄養失調児の治療として提案されている[3]

相互作用[編集]

いくつかの薬剤との併用により本来の薬理作用を減じたり、あるいは増強する薬物相互作用が報告されている[30]

  • カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄剤、ビスマス塩
  • 抗凝血剤
  • カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシン、バルビツール酸誘導体
  • スルホニル尿素系血糖降下薬

禁忌[編集]

TC系は骨や歯牙形成への有害作用が示唆されているので、妊婦・授乳中の母親、そして8歳未満の小児への投与は可能な限り避けられるべきである[23]

しかし、8歳未満がドキシサイクリンを使用した場合でも、歯牙黄染やエナメル質形成不全、色の違いなどが全く認められなかったとの調査報告もある[31]

なお、組織学(顕微解剖学)、発生学など医学生物学系のいくつかの研究分野では、この色素沈着(青灰色)作用をうまく使って、生きた研究対象動物の骨組織、歯牙組織などの硬組織を着色することがある。着色するに至らない微量の沈着でも、紫外線の照射によって蛍光を発するため、蛍光顕微鏡下で容易に沈着部位を検出することができる。これによって、骨新生や骨の発育やその変化などを実験的に研究することが可能である。水産学の分野では、などの耳石平衡石)をこれで標識することにより成長輪の形成速度を検証し、野外で捕獲された個体の日齢、年齢などの査定を行う基礎データとすることが行われる。

耐性[編集]

出典[編集]

  1. ^ 抗生物質の使用と薬剤耐性菌の発生について 農水省 (PDF)
  2. ^ a b c d 「家畜に使用される抗菌性物質に対する農林水産省のリスク管理 農水省 (PDF)
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  4. ^ 耐性菌の現状と抗菌薬開発の必要性を知っていただくために (PDF) 日本感染症学会
  5. ^ 藤田昌彦、食品および動物飼料への抗生物質使用に関する公衆衛生上の問題について 食品衛生学雑誌 Vol.5 (1964) No.1 P.82-91, doi:10.3358/shokueishi.5.82
  6. ^ オキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン及びテトラサイクリン - 残留農薬データベース 株式会社エフシージー総合研究所(参考:FCGビル) 2016年11月6日閲覧
  7. ^ 途上国の水環境に分布する薬剤耐性菌
  8. ^ Aalipour F, Mirlohi M, Jalali M, Azadbakht L. (2015-11-23). “Dietary exposure to tetracycline residues through milk consumption in Iran.”. w:Journal of Environmental Health Science and Engineering. 13: 80. doi:10.1186/s40201-015-0235-6. PMC 4655496. PMID 26600942. https://jehse.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40201-015-0235-6 2016年10月1日閲覧。. 
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外部リンク[編集]