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「Β-エンドルフィン」の版間の差分

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'''β-エンドルフィン'''(beta-endorphin)は、[[中枢神経系]]と[[末梢神経系]]の両方の[[ニューロン]]で見られる内生[[オピオイド]]の[[神経ペプチド]]である。[[α-エンドルフィン]]、[[γ-エンドルフィン]]、[[α-ネオエンドルフィン]]、[[β-ネオエンドルフィン]]とともに、ヒトで見られる5つの[[エンドルフィン]]のうちの1つである。


'''β-エンドルフィン'''（{{Lang-en-short|beta-endorphin}}）は、[[中枢神経系]]と[[末梢神経系]]の双方の[[神経細胞]]で産生される内因性[[オピオイド]]{{仮リンク|神経ペプチド|en|Neuropeptide}}、[[ペプチドホルモン]]である<ref name="NHM-Beta-endorphin">{{cite book|洋書|vauthors=Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE|editor=Sydor A, Brown RY|title=Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience|year=2009|publisher=McGraw-Hill Medical|location=New York|isbn=9780071481274|pages=184, 190, 192|edition=2nd|chapter=Chapter 7: Neuropeptides|quote=Opioid Peptides<br />β-Endorphin (also a pituitary hormone)&nbsp;...<br />Opioid peptides are encoded by three distinct genes. These precursors include POMC, from which the opioid peptide β-endorphin and several nonopioid peptides are derived, as discussed earlier; proenkephalin, from which met-enkephalin and leu-enkephalin are derived; and prodynorphin, which is the precursor of dynorphin and related peptides. Although they come from different precursors, opioid peptides share significant amino acid sequence identity. Specifically, all of the well-validated endogenous opioids contain the same four N-terminal amino acids (Tyr-Gly-Gly-Phe), followed by either Met or Leu&nbsp;... Among endogenous opioid peptides, β-endorphin binds preferentially to μ receptors.&nbsp;... Shared opioid peptide sequences. Although they vary in length from as few as five amino acids (enkephalins) to as many as 31 (β-endorphin), the endogenous opioid peptides shown here contain a shared N-terminal sequence followed by either Met or Leu.}}</ref>。[[α-エンドルフィン]]、[[γ-エンドルフィン]]とともに、ヒトで産生される3つの[[エンドルフィン]]のうちの1つである<ref name="Endogenous opioid families - 2012 review">{{cite journal|date=February 2012|title=Opioid glycopeptide analgesics derived from endogenous enkephalins and endorphins|journal=Future Medicinal Chemistry|volume=4|issue=2|pages=205–26|doi=10.4155/fmc.11.195|pmid=22300099|pmc=3306179|vauthors=Li Y, Lefever MR, Muthu D, Bidlack JM, Bilsky EJ, Polt R|quote=[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3306179/table/T1/ Table 1: Endogenous opioid peptides]}}</ref>。
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[[アミノ酸配列]]は、[[チロシン|Tyr]]-[[グリシン|Gly]]-Gly-[[フェニルアラニン|Phe]]-[[メチオニン|Met]]-[[トレオニン|Thr]]-[[セリン|Ser]]-[[グルタミン|Glu]]-[[リシン|Lys]]-Ser-[[グルタミン酸|Gln]]-Thr-[[プロリン|Pro]]-[[ロイシン|Leu]]-[[バリン|Val]]-Thr-Leu-Phe-Lys-[[アスパラギン酸|Asn]]-[[アラニン|Ala]]-[[イソロイシン|Ile]]-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gluである<ref>[http://www.genome.ad.jp/dbget-bin/www_bget?compound+C02210+C11684+C16041+C16042+C16043+C15890+C15891+C01574+C16135+C01516+-s DBGET]</ref>。

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β-エンドルフィンの機能は[[食欲|空腹]]、スリル、[[疼痛]]、母性、性行動、[[報酬系]]と関係していることが知られている。最広義では、β-エンドルフィンは主にストレスを低下させ、恒常性を維持するために体内で利用される。行動研究では、β-エンドルフィンはさまざまな刺激、特に新奇刺激に反応して、拡散性伝達（volume transmission）によって{{仮リンク|脳室系|en|Ventricular system}}へ放出されることが示されている<ref name=":1">{{cite journal|date=January 2015|title=The effects of beta-endorphin: state change modification|journal=Fluids and Barriers of the CNS|volume=12|pages=3|doi=10.1186/2045-8118-12-3|pmid=25879522|pmc=4429837|vauthors=Veening JG, Barendregt HP}}</ref>。

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==形成と構造==
β-エンドルフィンは、[[視床下部]]や[[脳下垂体]]の神経細胞に存在する。β-エンドルフィンはβ-[[リポトロピン]]に由来し、β-リポトロピンは脳下垂体において、より大きなペプチド前駆体である[[プロオピオメラノコルチン]]（POMC）から産生される<ref name=":2">{{cite journal|date=May 2016|title=60 YEARS OF POMC: Lipotropin and beta-endorphin: a perspective|journal=Journal of Molecular Endocrinology|volume=56|issue=4|pages=T13-25|doi=10.1530/JME-16-0033|pmid=26903509|vauthors=Smyth DG|doi-access=free}}</ref>。POMCは2つの神経ペプチド、[[副腎皮質刺激ホルモン]]（ACTH）とβ-リポトロピンへと切断される<ref name=":0">{{cite journal|year=1993|title=Physiology of beta-endorphins. A close-up view and a review of the literature|journal=Biomedicine & Pharmacotherapy|volume=47|issue=8|pages=311–20|doi=10.1016/0753-3322(93)90080-5|pmid=7520295|vauthors=Dalayeun JF, Norès JM, Bergal S}}</ref>。その後、β-リポトロピンのC末端領域の切断の結果、31アミノ酸長で[[αヘリックス]]の[[二次構造]]を持つβ-エンドルフィンが形成される。POMCは、{{仮リンク|プロタンパク質コンベルターゼ|en|Proprotein convertase}}と呼ばれる酵素による細胞内でのプロセシングにより、[[メラニン細胞刺激ホルモン]]など他のペプチドホルモンの前駆体にもなる。


β-エンドルフィンと他の内因性オピオイドとの差異となる重要な因子は、{{仮リンク|μ-オピオイド受容体|en|μ-opioid receptor}}に対する高いアフィニティと効果の持続性である<ref name=":2" />。β-エンドルフィンの二次構造によるタンパク質分解酵素に対する抵抗性はその一因となっている<ref name=":2" />。[[File:Beta Endorphin- Gene to Product Formation Diagram.jpg|center|thumb|この模式図ではPOMCからのβ-エンドルフィンの形成が示されている。この遺伝子の2番目と3番目のエクソンがPOMCタンパク質を構成する。このタンパク質のC末端の切断によってβ-リポトロピンが産生され、その後さらに切断されることでβ-エンドルフィンが形成される。POMCタンパク質は副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）など、他の神経ペプチドやホルモンの前駆体でもある。]]
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==形成==
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== 機能と効果 ==
β-エンドルフィンは、31[[アミノ酸]]長のペプチドで、前駆体[[プロオピオメラノコルチン]]の[[プロセッシング]]により生成する（プロオピオメラノコルチンは、[[プロプロテインコンベルターゼ]]の作用により、[[副腎皮質刺激ホルモン]]や[[メラニン細胞刺激ホルモン]]等の他の[[ホルモン]]の前駆体にもなる）。
β-エンドルフィンの機能は、局所的機能と全身機能の2つの主要なカテゴリに分類される。β-エンドルフィンの全身機能は身体のストレスの低下と恒常性の維持に関連しており、疼痛管理、報酬効果、行動の安定などをもたらす。β-エンドルフィンは[[脊髄]]の[[脳脊髄液]]を介して身体のさまざまな部分に拡散するため、β-エンドルフィンの放出は[[末梢神経系]]にも影響を与える。β-エンドルフィンの局所的機能は、[[扁桃体]]や視床下部などのさまざまな脳領域でβ-エンドルフィンの放出をもたらす<ref name=":1" />。β-エンドルフィンが体内で利用される2つの主要な方法は、末梢ホルモン作用<ref name=":6">{{cite journal|date=October 1979|title=beta-Endorphin: analgesic and hormonal effects in humans|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=76|issue=10|pages=5377–81|doi=10.1073/pnas.76.10.5377|pmid=291954|pmc=413146|vauthors=Foley KM, Kourides IA, Inturrisi CE, Kaiko RF, Zaroulis CG, Posner JB, Houde RW, Li CH}}</ref>と神経調節である。β-エンドルフィンや他の[[エンケファリン]]は、ホルモン系の機能の調節のためにACTHとともに放出されることが多い。β-エンドルフィンによる神経調節は他の神経ペプチドの機能の阻害によって行われ、神経ペプチドの放出を直接的な阻害や、神経ペプチドの作用を低下させるシグナル伝達カスケードの誘導が行われる<ref name=":0" />。


=== オピオイドアゴニスト ===
β-エンドルフィンは、[[視床下部]]や[[下垂体]]のニューロンで見られる。
β-エンドルフィンは[[オピオイド受容体]]の[[アゴニスト]]であり、μ-オピオイド受容体に選択的に結合する<ref name="NHM-Beta-endorphin" />。μ-オピオイド受容体の主要な内因性[[リガンド]]であることが示唆されており<ref name="NHM-Beta-endorphin" /><ref name="IUPHAR μ-opioid receptor">{{cite web|date=15 March 2017|title=Opioid receptors: μ receptor|url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=319|access-date=26 May 2017|website=IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology|publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology|quote=Principal endogenous agonists (Human)<br />β-endorphin (POMC, P01189), [Met]enkephalin (PENK, P01210), [Leu]enkephalin (PENK, P01210)&nbsp;...<br />Comments: β-Endorphin is the highest potency endogenous ligand|vauthors=Borsodi A, Caló G, Chavkin C, Christie MJ, Civelli O, Cox BM, Devi LA, Evans C, Henderson G, Höllt V, Kieffer B, Kitchen I, Kreek MJ, Liu-Chen LY, Meunier JC, Portoghese PS, Shippenberg TS, Simon EJ, Toll L, Traynor JR, Ueda H, Wong YH}}</ref>、[[アヘン]]から抽出された化学物質（[[モルヒネ]]など）が[[鎮痛剤|鎮痛]]作用を発揮するのもこの受容体を介してである。β-エンドルフィンはμ-オピオイド受容体に対する内因性オピオイドの中で最も高い結合親和性を示す<ref name="NHM-Beta-endorphin" /><ref name=":2" /><ref name="IUPHAR μ-opioid receptor" />。オピオイド受容体は[[Gタンパク質共役受容体]]の一種であり、β-エンドルフィンや他のオピオイドが結合すると細胞内のシグナル伝達カスケードが誘導される<ref name=":7">{{cite journal|year=2018|title=Allostery at opioid receptors: modulation with small molecule ligands|journal=British Journal of Pharmacology|volume=175|issue=14|pages=2846–2856|doi=10.1111/bph.13823|pmid=28419415|pmc=6016636|vauthors=Livingston KE, Traynor JR}}</ref>。しかし、β-エンドルフィンの[[N末端]]の[[アセチル化]]は神経ペプチドを不活性化し、受容体への結合を妨げる<ref name=":2" />。オピオイド受容体は中枢神経系全体と神経、非神経由来の末梢組織に分布している。{{仮リンク|水道周囲灰白質|en|Periaqueductal gray}}、[[青斑核]]、{{仮リンク|吻側延髄腹内側部|en|Rostral ventromedial medulla}}に高濃度で存在する<ref name=":8">{{cite journal|date=December 2011|title=Molecular mechanisms of opioid receptor-dependent signaling and behavior|journal=Anesthesiology|volume=115|issue=6|pages=1363–81|doi=10.1097/ALN.0b013e318238bba6|pmid=22020140|pmc=3698859|vauthors=Al-Hasani R, Bruchas MR}}</ref>。


[[電位依存性カルシウムチャネル]]（VDCC）は神経細胞の{{仮リンク|脱分極|en|Depolarization|redirect=1}}を媒介する重要な膜タンパク質であり、[[神経伝達物質]]の放出に大きな役割を果たす。エンドルフィン分子がオピオイド受容体に結合すると、[[Gタンパク質]]は活性化されてGαとGβγサブユニットへと解離する。GβγサブユニットはVDCCの2つの膜貫通ヘリックスの間の細胞内ループに結合し、チャネルを阻害して神経細胞への[[カルシウム]]イオンの流入を妨げる。[[細胞膜]]には{{仮リンク|Gタンパク質共役内向き整流カリウムチャネル|en|G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channel}}（GIRK）も埋め込まれており、チャネルの[[C末端]]にGβγまたはGα-[[グアノシン三リン酸|GTP]]が結合することで活性化されて神経細胞から[[カリウム]]イオンが排出される<ref name=":9">{{cite journal|date=December 1998|title=G protein regulation of potassium ion channels|url=http://pharmrev.aspetjournals.org/content/50/4/723|journal=Pharmacological Reviews|volume=50|issue=4|pages=723–60|pmid=9860808|vauthors=Yamada M, Inanobe A, Kurachi Y}}</ref><ref name=":10">{{cite journal|date=July 1994|title=Activation of the Cloned Muscarinic Potassium Channel by G Protein βγ Subunits|journal=Nature|volume=370|issue=6485|pages=143–146|doi=10.1038/370143a0|pmid=8022483|vauthors=Reuveny E, Slesinger PA, Inglese J, Morales JM, Iñiguez-Liuhi JA, Lefkowitz RJ, Bourne HR, Jan YN, Jan LY|s2cid=4345632}}</ref>。カリウムチャネルの活性化とその後のカルシウムチャネルの不活性化によって、細胞膜の{{仮リンク|過分極|en|Hyperpolarization (biology)}}が引き起こされる。神経伝達物質の放出が起こるためにはカルシウムイオンの必要不可欠であるため、カルシウムイオンの減少は神経伝達物質の低下を引き起こす<ref name=":11">{{cite journal|date=July 2002|title=The neurobiology of opioid dependence: implications for treatment|journal=Science & Practice Perspectives|volume=1|issue=1|pages=13–20|doi=10.1151/spp021113|pmid=18567959|pmc=2851054|vauthors=Kosten TR, George TP}}</ref>。このことは、[[グルタミン酸]]や[[サブスタンスP]]などの神経伝達物質を神経細胞のシナプス前終末から放出することができなくなることを意味している。これらの神経伝達物質は痛覚の伝達に重要であり、β-エンドルフィンはこうした物質の放出を減少させることで強い鎮痛作用を示す。
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==機能==
[[オピオイド受容体]]の[[アゴニスト]]であり、[[モルヒネ]]等が作用するのと同じ。内生の[[μ-オピオイド受容体]]リガンドとして作用する（実際に、μ-オピオイドは、最も有名なリガンドであるモルヒネから名付けられた）。


=== 疼痛管理 ===
==歴史==
β-エンドルフィンは主に{{仮リンク|侵害受容|en|Nociception}}（痛みの知覚など）への影響が研究されている。β-エンドルフィンは中枢神経系と末梢神経系の双方で痛覚を調節する。痛みが知覚された際には、痛みの受容体（{{仮リンク|侵害受容器|en|Nociceptor}}）は脊髄の後角にシグナルを送り、シグナルはサブスタンスPと呼ばれる神経ペプチドの放出を介して脳下垂体へ送られる<ref name=":1" /><ref name=":0" /><ref name=":4">{{cite journal|date=March 2010|title=Understanding endorphins and their importance in pain management|journal=Hawaii Medical Journal|volume=69|issue=3|pages=70–1|pmid=20397507|pmc=3104618|vauthors=Sprouse-Blum AS, Smith G, Sugai D, Parsa FD}}</ref><ref name=":5">{{cite journal|date=February 2017|title=Action of β-endorphin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and the possible effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on β-endorphin|journal=Journal of Clinical Anesthesia|volume=37|pages=123–128|language=en|doi=10.1016/j.jclinane.2016.12.016|pmid=28235500|vauthors=Luan YH, Wang D, Yu Q, Chai XQ}}</ref>。末梢神経系では、このシグナルは痛みが知覚された部位へ[[免疫系]]の[[白血球]]細胞である[[T細胞]]をリクルートする<ref name=":5" />。T細胞は局所的にβ-エンドルフィンを放出し、オピオイド受容体への結合を介してサブスタンスPの放出を直接阻害する<ref name=":5" /><ref name=":12">{{cite journal|year=2018|title=Opioids and the immune system – friend or foe|journal=British Journal of Pharmacology|volume=175|issue=14|pages=2717–2725|doi=10.1111/bph.13750|pmid=28213891|pmc=6016673|vauthors=Plein LM, Rittner HL}}</ref>。中枢神経系では、β-エンドルフィンは後角のオピオイド受容体に結合して脊髄でのサブスタンスPの放出を阻害し、脳へ送られる興奮性の痛覚シグナルの数を減少させる<ref name=":4" /><ref name=":5" />。脳下垂体は水道周囲灰白質のネットワークを介してβ-エンドルフィンを放出することで痛覚シグナルに応答し、主に[[ドーパミン]]の放出を阻害する神経伝達物質である[[Γ-アミノ酪酸|GABA]]の放出を阻害する作用を示す<ref name=":0" /><ref name=":4" />。β-エンドルフィンによるGABAの阻害はドーパミンの放出を高め、β-エンドルフィンの鎮痛作用に部分的に寄与する<ref name=":0" /><ref name=":4" />。これらの経路の組み合わせによって痛みの知覚は低下し、身体は送っていた痛み刺激を停止する。
β-エンドルフィンは、[[ラクダ]]の下垂体の抽出物の中から、C・H・リーとデヴィッド・チャンによって発見された<ref>{{cite journal | doi = 10.1073/pnas.73.4.1145 | url = http://www.pnas.org/cgi/content/abstract/73/4/1145 | author = Choh Hao Li and David Chung | title = Isolation and structure of an untriakontapeptide with opiate activity from camel pituitary glands | journal = PNAS | year = 1976 | volume = 73 | issue = 4 | pages = 1145–1148 | pmid = 1063395 | pmc = 430217}}</ref>。


β-エンドルフィンの鎮痛効果はモルヒネのおよそ18倍から33倍であるが<ref name=":13">{{cite journal|date=August 1976|title=beta-endorphin is a potent analgesic agent|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=73|issue=8|pages=2895–8|doi=10.1073/pnas.73.8.2895|pmid=8780|pmc=430793|author-link1=Harold Loh|vauthors=Loh HH, Tseng LF, Wei E, Li CH}}</ref>、そのホルモンとしての効果は種によって異なる<ref name=":6" />。
==効果==
β-エンドルフィンは、無感覚や鈍い痛みに対する[[鎮痛剤]]として用いられる。これは、ヒトが受傷した時、まだ傷が残っているにも関わらず、すぐに痛みが引き始める理由である。痛みが鈍くなる理由は、この物質がオピオイド受容体と結合して、活性化するためである。β-エンドルフィンは、モルヒネと比べて、鎮痛剤としての作用が約6.5倍強い。


===運動===
===運動===
{{main|ランナーズハイ (生体)}}
運動への応答としてβ-エンドルフィンが放出される現象は、少なくとも1980年代から知られ、研究されてきた<ref name="pmid6091217">{{cite journal | author = Harber VJ, Sutton JR. | title = Endorphins and exercise. | journal = Sports Med. | volume = 1 | issue = 2 | pages = 154–71 |date = Mar–Apr 1984 | pmid = 6091217 | url = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6091217 }}</ref>。これにより、[[血清]]中のオピオイド、特にβ-エンドルフィンと[[β-リポトロピン]]の濃度が急な運動の後にもトレーニングの後にも上昇していることが示された<ref name="pmid6091217" />。運動中のβ-エンドルフィンの放出は、「[[ランナーズハイ]]」として知られる<ref>{{cite web |url=http://www.webmd.com/depression/guide/exercise-depression |title=Exercise and Depression |last=Goldberg |first=Joseph |date= February 19, 2014 |website=WebMD |accessdate=14 July 2014}}</ref>。
運動への応答としてβ-エンドルフィンが放出される現象は、遅くとも1980年代から知られ、研究されてきた<ref name="pmid60912172">{{cite journal|author=Harber VJ, Sutton JR.|date=Mar–Apr 1984|title=Endorphins and exercise.|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6091217|journal=Sports Med.|volume=1|issue=2|pages=154–71|pmid=6091217}}</ref>。研究により、[[血清]]中の内因性オピオイド、特にβ-エンドルフィンとβ-リポトロピンの濃度は、急な運動の後にも長期運動の後にも上昇していることが示された<ref name="pmid60912172" />。運動中のβ-エンドルフィンの放出は、一般に「[[ランナーズハイ]]」として知られる現象と関係している<ref>{{cite web|url=http://www.webmd.com/depression/guide/exercise-depression|title=Exercise and Depression|last=Goldberg|first=Joseph|date=February 19, 2014|website=WebMD|accessdate=14 July 2014}}</ref>。


==関連項目==
== 歴史 ==
β-エンドルフィンは、C. H. LiとDavid Chungによって[[ラクダ]]の脳下垂体の抽出物から発見された<ref>{{cite journal|author=Choh Hao Li and David Chung|year=1976|title=Isolation and structure of an untriakontapeptide with opiate activity from camel pituitary glands|url=http://www.pnas.org/cgi/content/abstract/73/4/1145|journal=PNAS|volume=73|issue=4|pages=1145–1148|doi=10.1073/pnas.73.4.1145|pmid=1063395|pmc=430217}}</ref>。β-エンドルフィンの[[一次構造]]はその10年前に、Liらが脳下垂体で産生される他の神経ペプチドであるリポトロピンの配列の解析の際に、そうとは知らず決定されていた。彼らはリポトロピンのC末端領域がいくつかのエンケファリンと類似していることに気付き、これらの神経ペプチドと同様の機能を持っている可能性を示唆した。そして、リポトロピンのC末端の配列はβ-エンドルフィンの配列であることが判明した<ref name=":2" />。
*[[脳内麻薬]]


==出典==
== 出典 ==
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{{reflist|33em}}


==外部リンク==
== 外部リンク ==
* {{PubChem|16132316}} - β-endorphin
* {{PubChem|16132316}} – β-endorphin
* {{PubChem|3081525}} - β-endorphin (1-9)
* {{PubChem|3081525}} – β-endorphin (1-9)
* {{PubChem|133304}} - β-endorphin (2-9)
* {{PubChem|133304}} – β-endorphin (2-9)
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[[Category:脳]]
[[Category:神経伝達物質]]
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2021年7月4日 (日) 04:49時点における版

β-Endorphin
IUPAC名

L-Tyrosylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methionyl-L-threonyl-L-seryl-L-glutaminyl-L-lysyl-L-seryl-L-glutaminyl-L-threonyl-L-prolyl-L-leucyl-L-valyl-L-threonyl-L-leucyl-L-phenylalanyl-L-lysyl-L-asparaginyl-L-alanyl-L-isoleucyl-L-isoleucyl-L-lysyl-L-asparaginyl-L-alanyl-L-tyrosyl-L-lysyl-L-lysylglycyl-L-glutamine

識別情報
CAS登録番号 60617-12-1 チェック
PubChem 16132316
ChemSpider 28184601
UNII 3S51P4W3XQ チェック
ChEBI
1643
特性
化学式 C158H251N39O46S
モル質量 3464.98 g mol−1
特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

β-エンドルフィン（英: beta-endorphin）は、中枢神経系と末梢神経系の双方の神経細胞で産生される内因性オピオイド神経ペプチド（英語版）、ペプチドホルモンである[1]。α-エンドルフィン、γ-エンドルフィンとともに、ヒトで産生される3つのエンドルフィンのうちの1つである[2]。

アミノ酸配列は、Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gluである[1][3]。最初の16アミノ酸はα-エンドルフィンと同一である。β-エンドルフィンは内因性オピオイドであり、エンドルフィンに分類される神経ペプチドである[1]。実証されている内因性オピオイドペプチドは全て同じN末端のアミノ酸配列Tyr-Gly-Gly-Pheを持ち、-Metまたは-Leuのいずれかが続く[1]。

β-エンドルフィンの機能は空腹、スリル、疼痛、母性、性行動、報酬系と関係していることが知られている。最広義では、β-エンドルフィンは主にストレスを低下させ、恒常性を維持するために体内で利用される。行動研究では、β-エンドルフィンはさまざまな刺激、特に新奇刺激に反応して、拡散性伝達（volume transmission）によって脳室系（英語版）へ放出されることが示されている[4]。

形成と構造

β-エンドルフィンは、視床下部や脳下垂体の神経細胞に存在する。β-エンドルフィンはβ-リポトロピンに由来し、β-リポトロピンは脳下垂体において、より大きなペプチド前駆体であるプロオピオメラノコルチン（POMC）から産生される[5]。POMCは2つの神経ペプチド、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）とβ-リポトロピンへと切断される[6]。その後、β-リポトロピンのC末端領域の切断の結果、31アミノ酸長でαヘリックスの二次構造を持つβ-エンドルフィンが形成される。POMCは、プロタンパク質コンベルターゼ（英語版）と呼ばれる酵素による細胞内でのプロセシングにより、メラニン細胞刺激ホルモンなど他のペプチドホルモンの前駆体にもなる。

β-エンドルフィンと他の内因性オピオイドとの差異となる重要な因子は、μ-オピオイド受容体（英語版）に対する高いアフィニティと効果の持続性である[5]。β-エンドルフィンの二次構造によるタンパク質分解酵素に対する抵抗性はその一因となっている[5]。

この模式図ではPOMCからのβ-エンドルフィンの形成が示されている。この遺伝子の2番目と3番目のエクソンがPOMCタンパク質を構成する。このタンパク質のC末端の切断によってβ-リポトロピンが産生され、その後さらに切断されることでβ-エンドルフィンが形成される。POMCタンパク質は副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）など、他の神経ペプチドやホルモンの前駆体でもある。

機能と効果

β-エンドルフィンの機能は、局所的機能と全身機能の2つの主要なカテゴリに分類される。β-エンドルフィンの全身機能は身体のストレスの低下と恒常性の維持に関連しており、疼痛管理、報酬効果、行動の安定などをもたらす。β-エンドルフィンは脊髄の脳脊髄液を介して身体のさまざまな部分に拡散するため、β-エンドルフィンの放出は末梢神経系にも影響を与える。β-エンドルフィンの局所的機能は、扁桃体や視床下部などのさまざまな脳領域でβ-エンドルフィンの放出をもたらす[4]。β-エンドルフィンが体内で利用される2つの主要な方法は、末梢ホルモン作用[7]と神経調節である。β-エンドルフィンや他のエンケファリンは、ホルモン系の機能の調節のためにACTHとともに放出されることが多い。β-エンドルフィンによる神経調節は他の神経ペプチドの機能の阻害によって行われ、神経ペプチドの放出を直接的な阻害や、神経ペプチドの作用を低下させるシグナル伝達カスケードの誘導が行われる[6]。

オピオイドアゴニスト

β-エンドルフィンはオピオイド受容体のアゴニストであり、μ-オピオイド受容体に選択的に結合する[1]。μ-オピオイド受容体の主要な内因性リガンドであることが示唆されており[1][8]、アヘンから抽出された化学物質（モルヒネなど）が鎮痛作用を発揮するのもこの受容体を介してである。β-エンドルフィンはμ-オピオイド受容体に対する内因性オピオイドの中で最も高い結合親和性を示す[1][5][8]。オピオイド受容体はGタンパク質共役受容体の一種であり、β-エンドルフィンや他のオピオイドが結合すると細胞内のシグナル伝達カスケードが誘導される[9]。しかし、β-エンドルフィンのN末端のアセチル化は神経ペプチドを不活性化し、受容体への結合を妨げる[5]。オピオイド受容体は中枢神経系全体と神経、非神経由来の末梢組織に分布している。水道周囲灰白質（英語版）、青斑核、吻側延髄腹内側部（英語版）に高濃度で存在する[10]。

電位依存性カルシウムチャネル（VDCC）は神経細胞の脱分極を媒介する重要な膜タンパク質であり、神経伝達物質の放出に大きな役割を果たす。エンドルフィン分子がオピオイド受容体に結合すると、Gタンパク質は活性化されてGαとGβγサブユニットへと解離する。GβγサブユニットはVDCCの2つの膜貫通ヘリックスの間の細胞内ループに結合し、チャネルを阻害して神経細胞へのカルシウムイオンの流入を妨げる。細胞膜にはGタンパク質共役内向き整流カリウムチャネル（GIRK）も埋め込まれており、チャネルのC末端にGβγまたはGα-GTPが結合することで活性化されて神経細胞からカリウムイオンが排出される[11][12]。カリウムチャネルの活性化とその後のカルシウムチャネルの不活性化によって、細胞膜の過分極が引き起こされる。神経伝達物質の放出が起こるためにはカルシウムイオンの必要不可欠であるため、カルシウムイオンの減少は神経伝達物質の低下を引き起こす[13]。このことは、グルタミン酸やサブスタンスPなどの神経伝達物質を神経細胞のシナプス前終末から放出することができなくなることを意味している。これらの神経伝達物質は痛覚の伝達に重要であり、β-エンドルフィンはこうした物質の放出を減少させることで強い鎮痛作用を示す。

疼痛管理

β-エンドルフィンは主に侵害受容（英語版）（痛みの知覚など）への影響が研究されている。β-エンドルフィンは中枢神経系と末梢神経系の双方で痛覚を調節する。痛みが知覚された際には、痛みの受容体（侵害受容器（英語版））は脊髄の後角にシグナルを送り、シグナルはサブスタンスPと呼ばれる神経ペプチドの放出を介して脳下垂体へ送られる[4][6][14][15]。末梢神経系では、このシグナルは痛みが知覚された部位へ免疫系の白血球細胞であるT細胞をリクルートする[15]。T細胞は局所的にβ-エンドルフィンを放出し、オピオイド受容体への結合を介してサブスタンスPの放出を直接阻害する[15][16]。中枢神経系では、β-エンドルフィンは後角のオピオイド受容体に結合して脊髄でのサブスタンスPの放出を阻害し、脳へ送られる興奮性の痛覚シグナルの数を減少させる[14][15]。脳下垂体は水道周囲灰白質のネットワークを介してβ-エンドルフィンを放出することで痛覚シグナルに応答し、主にドーパミンの放出を阻害する神経伝達物質であるGABAの放出を阻害する作用を示す[6][14]。β-エンドルフィンによるGABAの阻害はドーパミンの放出を高め、β-エンドルフィンの鎮痛作用に部分的に寄与する[6][14]。これらの経路の組み合わせによって痛みの知覚は低下し、身体は送っていた痛み刺激を停止する。

β-エンドルフィンの鎮痛効果はモルヒネのおよそ18倍から33倍であるが[17]、そのホルモンとしての効果は種によって異なる[7]。

運動

→詳細は「ランナーズハイ (生体)」を参照

運動への応答としてβ-エンドルフィンが放出される現象は、遅くとも1980年代から知られ、研究されてきた[18]。研究により、血清中の内因性オピオイド、特にβ-エンドルフィンとβ-リポトロピンの濃度は、急な運動の後にも長期運動の後にも上昇していることが示された[18]。運動中のβ-エンドルフィンの放出は、一般に「ランナーズハイ」として知られる現象と関係している[19]。

歴史

β-エンドルフィンは、C. H. LiとDavid Chungによってラクダの脳下垂体の抽出物から発見された[20]。β-エンドルフィンの一次構造はその10年前に、Liらが脳下垂体で産生される他の神経ペプチドであるリポトロピンの配列の解析の際に、そうとは知らず決定されていた。彼らはリポトロピンのC末端領域がいくつかのエンケファリンと類似していることに気付き、これらの神経ペプチドと同様の機能を持っている可能性を示唆した。そして、リポトロピンのC末端の配列はβ-エンドルフィンの配列であることが判明した[5]。

出典

  1. ^ a b c d e f g Sydor A, Brown RY, ed (2009). “Chapter 7: Neuropeptides”. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. pp. 184, 190, 192. ISBN 9780071481274. "Opioid Peptides
    β-Endorphin (also a pituitary hormone) ...
    Opioid peptides are encoded by three distinct genes. These precursors include POMC, from which the opioid peptide β-endorphin and several nonopioid peptides are derived, as discussed earlier; proenkephalin, from which met-enkephalin and leu-enkephalin are derived; and prodynorphin, which is the precursor of dynorphin and related peptides. Although they come from different precursors, opioid peptides share significant amino acid sequence identity. Specifically, all of the well-validated endogenous opioids contain the same four N-terminal amino acids (Tyr-Gly-Gly-Phe), followed by either Met or Leu ... Among endogenous opioid peptides, β-endorphin binds preferentially to μ receptors. ... Shared opioid peptide sequences. Although they vary in length from as few as five amino acids (enkephalins) to as many as 31 (β-endorphin), the endogenous opioid peptides shown here contain a shared N-terminal sequence followed by either Met or Leu."     
  2. ^ “Opioid glycopeptide analgesics derived from endogenous enkephalins and endorphins”. Future Medicinal Chemistry 4 (2): 205–26. (February 2012). doi:10.4155/fmc.11.195. PMC 3306179. PMID 22300099. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3306179/. "Table 1: Endogenous opioid peptides" 
  3. ^ “KEGG COMPOUND: C02210”. www.genome.jp. 2021年6月19日閲覧。
  4. ^ a b c “The effects of beta-endorphin: state change modification”. Fluids and Barriers of the CNS 12: 3. (January 2015). doi:10.1186/2045-8118-12-3. PMC 4429837. PMID 25879522. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4429837/. 
  5. ^ a b c d e f “60 YEARS OF POMC: Lipotropin and beta-endorphin: a perspective”. Journal of Molecular Endocrinology 56 (4): T13-25. (May 2016). doi:10.1530/JME-16-0033. PMID 26903509. 
  6. ^ a b c d e “Physiology of beta-endorphins. A close-up view and a review of the literature”. Biomedicine & Pharmacotherapy 47 (8): 311–20. (1993). doi:10.1016/0753-3322(93)90080-5. PMID 7520295. 
  7. ^ a b “beta-Endorphin: analgesic and hormonal effects in humans”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 76 (10): 5377–81. (October 1979). doi:10.1073/pnas.76.10.5377. PMC 413146. PMID 291954. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC413146/. 
  8. ^ a b “Opioid receptors: μ receptor”. IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology. International Union of Basic and Clinical Pharmacology (15 March 2017). 26 May 2017閲覧。 “Principal endogenous agonists (Human)
    β-endorphin (POMC, P01189), [Met]enkephalin (PENK, P01210), [Leu]enkephalin (PENK, P01210) ...
    Comments: β-Endorphin is the highest potency endogenous ligand”
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