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[[Image:Mikroglej 1.jpg|thumb|250px|小膠細胞]] |
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'''小膠細胞'''（しょうこうさいぼう |
'''小膠細胞'''（しょうこうさいぼう）または'''ミクログリア'''({{lang-en-short|Microglia}})は、[[脳脊髄液|脳脊髄中]]に存在する[[グリア細胞]]の一種。[[中枢神経系]]における細胞の約5〜20%を占めている<ref name="pmid24852223">{{cite journal |author=Yasui M, Yoshimura T, Takeuchi S, Tokizane K, Tsuda M, Inoue K, Kiyama H. |title=A chronic fatigue syndrome model demonstrates mechanical allodynia and muscular hyperalgesia via spinal microglial activation. |journal=[[:en:Glia_(journal)|Glia]]. |volume=62 |issue=9 |page=1407-17 |date=2014-9 |url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/glia.22687/abstract |doi=10.1002/glia.22687 |pmid=24852223 |accessdate=2016-09-11}}</ref>。Hortega細胞とも呼ばれる。他のグリア細胞は[[胚葉#外胚葉|外胚葉]]由来であるのに対し、ミクログリアは[[胚葉#中胚葉|中胚葉]]由来であり、[[神経幹細胞]]から[[細胞分化|分化]]する。 |
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[[マクロファージ]]様の |
[[マクロファージ]]様の神経食現象を有し、神経組織が[[炎症]]や[[変性#変性（医学用語）|変性]]などの傷害を受けるとミクログリアが活性化し、病変の修復に関与する。[[Fc受容体]]・[[補体|補体受容体]]・[[主要組織適合遺伝子複合体|MHC]]の発現、[[IL-1]]の分泌を行い、[[神経系#中枢神経系|中枢神経系]]の[[免疫]]細胞としての役割を有する可能性が示唆されている。 |
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[[インターフェロン]](IFN-α)の副作用の一つである[[うつ病]]の原因は、IFN-αが脳内のミクログリアを活性化し、[[海馬]]の[[神経新生]]を阻止する為との報告がある<ref name="takimoto">[http://k-sawamoto.com/2015/01/15/%E3%82%A4%E3%83%B3%E3%82%BF%E3%83%BC%E3%83%95%E3%82%A7%E3%83%AD%E3%83%B3%E3%81%AB%E3%82%88%E3%82%8B%E3%81%86%E3%81%A4%E7%97%85%E3%81%AE%E3%83%A1%E3%82%AB%E3%83%8B%E3%82%BA%E3%83%A0%E3%81%A8%E5%AF%BE/ インターフェロンによるうつ病のメカニズムと対策]、[[澤本和延]]研究室、[[名古屋市立大学]]（2015年1月15日）、2016年9月22日閲覧</ref><ref name="pmid25674053">{{cite journal |authors=Zheng LS, Kaneko N, Sawamoto K. |title=Minocycline treatment ameliorates interferon-alpha- induced neurogenic defects and depression-like behaviors in mice. |journal=[[:w:Frontiers in Cellular Neuroscience]]. |volume=9 |issue=5 |page= |date=2015-01-28 |url=http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fncel.2015.00005/full |doi=10.3389/fncel.2015.00005 |pmc=4309184 |pmid=25674053}}</ref>。[[HPVワクチン]]（[[ガーダシル]]）を注射したマウスの[[免疫染色|免疫組織化学]]分析では、[[海馬_(脳)|海馬]]のCA1領域においてミクログリアの活性化が明らかとなった。それは、[[アジュバント]]の[[アルミニウム]]によるものと示唆された<ref name="pmid27421722">{{cite journal |authors=Rotem Inbar, et al. |title=Behavioral abnormalities in female mice following administration of aluminum adjuvants and the human papillomavirus (HPV) vaccine Gardasil. |journal=[[:en:Immunobiology_(journal)|Immunobiology]]. |publisher=Springer US. |volume= |issue= |pages=1-14 |date=2016-7-16 |url=https://link.springer.com/article/10.1007/s12026-016-8826-6 |doi=10.1007/s12026-016-8826-6 |issn=0257-277X |pmid=27421722}}</ref>。HPVワクチンの[[副反応]]とされる[[ヒトパピローマウイルスワクチン#HANSの提唱|HANS]]の[[病態生理学|病態]]は、アジュバントが原因で起こるミクログリアの活性化と示唆された<ref name="blogos_140544">[http://blogos.com/article/140544/ 子宮頸がんワクチン薬害説にサイエンスはあるか 日本発「薬害騒動」の真相（中篇） - 村中璃子]（2015年10月22日 12:55）</ref>。 |
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ミクログリアが正常な機能を失うことで[[精神疾患]]を発症するとする報告がある<ref name="KAKEN-12J02038" />。 |
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== 検査 == |
== 検査 == |
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; PET検査 |
; PET検査 |
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[[ポジトロン断層法|PET検査]]により{{仮リンク|神経炎症|en|Neuroinflammation}}が確認された[[慢性疲労症候群]](CFS)患者の頭部[[CT検査]]や[[MRI検査]]は、明らかな異常所見がなかったとの報告がある。[[保険診療]]で認められている検査では神経炎症を判別することは困難とされ、ミクログリアの活性化を評価できるPET検査が必要であることが示された<ref name="jst_cfs_2016">{{cite web |title=慢性疲労症候群の病態機序とその治療 |url=https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsnt/33/1/33_40/_pdf |date=2016 |accessdate=2016-9-16}}</ref>。 |
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== 細胞数 == |
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== ミクログリアの活性化 == |
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ヒトやマウスの脳内ミクログリアは、[[細胞分裂]]や[[アポトーシス]]により生涯一定の数で維持され、生涯で数回は完全に入れ替わる<ref name="pmid28076784">{{cite journal |authors=Katharine Askew, et al. |title=Coupled Proliferation and Apoptosis Maintain the Rapid Turnover of Microglia in the Adult Brain. |journal=Cell Rep. |volume=18 |issue=2 |pages=391-405 |date=2017-01-10 |url=https://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.12.041 |doi=10.1016/j.celrep.2016.12.041 |pmc=5263237 |pmid=28076784}}</ref>。 |
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; インターフェロン誘発のうつ病の原因 |
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: [[インターフェロン]](IFN-α)の副作用の一つである[[うつ病]]の原因は、IFN-αが脳内のミクログリアを活性化し、[[海馬]]の[[ニューロン]]新生を阻害するためだという報告がある<ref name="takimoto">[http://k-sawamoto.com/2015/01/15/%E3%82%A4%E3%83%B3%E3%82%BF%E3%83%BC%E3%83%95%E3%82%A7%E3%83%AD%E3%83%B3%E3%81%AB%E3%82%88%E3%82%8B%E3%81%86%E3%81%A4%E7%97%85%E3%81%AE%E3%83%A1%E3%82%AB%E3%83%8B%E3%82%BA%E3%83%A0%E3%81%A8%E5%AF%BE/ インターフェロンによるうつ病のメカニズムと対策]、[[澤本和延]]研究室、[[名古屋市立大学]]（2015年1月15日）、2016年9月22日閲覧</ref><ref name="pmid25674053">{{cite journal |authers=Zheng LS, Kaneko N, Sawamoto K. |title=Minocycline treatment ameliorates interferon-alpha- induced neurogenic defects and depression-like behaviors in mice. |journal=[[:w:Frontiers in Cellular Neuroscience]]. |volume=9 |issue=5 |page= |date=2015-01-28 |url=http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fncel.2015.00005/full |doi=10.3389/fncel.2015.00005 |pmc=4309184 |pmid=25674053}}</ref>。 |
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41の研究を[[メタ解析]]した結果、[[陰性対照|対照]]（762人）と比較し[[統合失調症]]患者（783人）は、死後脳ミクログリアの密度が有意に増加していた。[[アストロサイト]]および[[オリゴデンドロサイト]]の密度は[[有意#有意差|有意差]]がなかった<ref name="pmid28350400">{{cite journal |vauthors=van Kesteren CF, Gremmels H, de Witte LD, et al. |title=Immune involvement in the pathogenesis of schizophrenia: a meta-analysis on postmortem brain studies |journal=Transl Psychiatry |volume=7 |issue=3 |pages=e1075 |year=2017 |pmid=28350400 |doi=10.1038/tp.2017.4 |url=}}</ref>。 |
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; HANSの病態 |
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: HPVワクチン（[[ガーダシル]]）を注射したマウスの[[免疫染色|免疫組織化学]]分析では、[[海馬_(脳)|海馬]]のCA1領域においてミクログリアの活性化が明らかとなった。[[アジュバント]]の[[アルミニウム]]によるものと示唆された<ref name="pmid27421722">{{cite journal |auther=Inbar R, Weiss R, Tomljenovic L, Arango MT, Deri Y, Shaw CA, Chapman J, Blank M, Shoenfeld Y. |title=Behavioral abnormalities in female mice following administration of aluminum adjuvants and the human papillomavirus (HPV) vaccine Gardasil. |journal=[[:en:Immunobiology_(journal)|Immunobiology]]. |publisher=Springer US. |volume= |issue= |pages=1-14 |date=2016-07-16 |url=https://link.springer.com/article/10.1007/s12026-016-8826-6 |doi=10.1007/s12026-016-8826-6 |issn=0257-277X |pmid=27421722}}</ref>。 |
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[[アルコール]]はグリアの機能を変更することにより脳を損傷させる。対照的に、[[フィジカルトレーニング|運動]]はグリアの[[可塑性]]と健康を促進させる。ラットを[[エタノール]]で[[強制飼養]]し、グリアに対するその後の運動の効果を検証した。対照ラットは運動により[[前頭前皮質|内前頭前野]]のミクログリア数が増加したが、エタノール過剰摂取ラットはミクログリア数が有意に少なかった<ref name="pmid27932309">{{cite journal |vauthors=Barton EA, Lu Y, Megjhani M, et al. |title=Binge alcohol alters exercise-driven neuroplasticity |journal=Neuroscience |volume=343 |issue= |pages=165–173 |year=2017 |pmid=27932309 |doi=10.1016/j.neuroscience.2016.11.041 |url=}}</ref>。 |
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: [[HPVワクチン]]の副反応とされる[[HANS]]（子宮頸がんワクチン関連神経免疫異常症候群）の[[病態生理学|病態]]は、アジュバントが原因のミクログリアの活性化と示唆された<ref name="blogos_140544">[http://blogos.com/article/140544/ 子宮頸がんワクチン薬害説にサイエンスはあるか 日本発「薬害騒動」の真相（中篇） - 村中璃子]（2015年10月22日 12:55）</ref>。 |
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=== 増減させる薬剤 === |
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; CSF1R阻害剤 |
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{{仮リンク|コロニー刺激因子1受容体|en|Colony_stimulating_factor_1_receptor}}(CSF1R)[[阻害剤]]である{{仮リンク|PLX3397|en|Pexidartinib}}は、[[成体]]マウスの脳内ミクログリアを99%枯渇させる。そのマウスは行動や認知異常を示さなかった。阻害剤の投与中止から1週間以内に新しいミクログリアが完全に再増殖した。[[中枢神経系]](CNS)のミクログリア再増殖は、[[ネスチン]]陽性細胞（[[神経幹細胞]]）の[[細胞分裂|増殖]]を介し、ミクログリアに[[細胞分化|分化]]する<ref name="pmid24742461">{{cite journal |vauthors=Elmore MR, Najafi AR, Koike MA, et al. |title=Colony-stimulating factor 1 receptor signaling is necessary for microglia viability, unmasking a microglia progenitor cell in the adult brain |journal=Neuron |volume=82 |issue=2 |pages=380–97 |year=2014 |pmid=24742461 |pmc=4161285 |doi=10.1016/j.neuron.2014.02.040 |url=}}</ref>。 |
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成体[[C57BL/6|マウス]]へPLX3397を投与し長期間ミクログリアを枯渇させたところ、[[樹状突起スパイン]]の密度が増加した。脳発達後もミクログリアが[[シナプス形成]]する証拠が示された<ref name="pmid26156998">{{cite journal |vauthors=Rice RA, Spangenberg EE, Yamate-Morgan H, et al. |title=Elimination of Microglia Improves Functional Outcomes Following Extensive Neuronal Loss in the Hippocampus |journal=J. Neurosci. |volume=35 |issue=27 |pages=9977–89 |year=2015 |pmid=26156998 |pmc=4495246 |doi=10.1523/JNEUROSCI.0336-15.2015 |url=}}</ref>。 |
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; テトラサイクリン系 |
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成体[[C57BL/6|マウス]]へ4週間[[ドキシサイクリン]]40[[ppm]]<ref group="注">成体マウス(C57BL/6)へ1週間ドキシサイクリン50ppm飲料水を与えたとき、1日18mg/kgを摂取し、最高血中濃度は約56.6ng/mLであった。</ref><ref name="pmc4128569">{{cite journal |author=James O Marx, et al. |title=Antibiotic Administration in the Drinking Water of Mice. |journal=J Am Assoc Lab Anim Sci. |volume=53 |issue=3 |pages=301-6 |date=2014-5 |pmc=4128569}}</ref>混餌投与した結果、ミクログリアの数が有意に激減し、樹状突起スパインの密度が有意に増加した<ref name="pmid23898238">{{cite journal |author=Sebastien Sultan, et al. |title=Doxycycline increases neurogenesis and reduces microglia in the adult hippocampus. |journal=Frontiers in Neuroscience. |volume=7 |issue= |page=131 |date=2013-7-25 |doi=10.3389/fnins.2013.00131 |pmc=3722480 |pmid=23898238}}</ref>。 |
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[[胎児]]期18日目から出生後1日目まで[[C57BL/6|マウス]]へミノサイクリン(45mg/kg, [[投与経路#注射器または注入ポンプによる非経口投与|ip]])を投与し、最終投与から8時間後に検査したところ、検査した脳組織の全領域で[[細胞毒性#細胞死|細胞死]]（[[アポトーシス]]）が10倍以上に増加していた。殆どの領域でミクログリア[[バイオマーカー (薬学)|マーカー]]（[[:en:AIF1|<small>英:</small>IBA1]]）が増加していた。生後3-5日齢への投与においても類似の作用がみられた<ref name="pmid27706925">{{cite journal |authors=J. Alex Strahan, et al. |title=Minocycline Causes Widespread Cell Death and Increases Microglial Labeling in the Neonatal Mouse Brain. |journal=Developmental Neurobiology. |date=2016-10-05 |url=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22457/full |doi=10.1002/dneu.22457 |pmid=27706925}}</ref>。 |
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; テトラヒドロカンナビノール |
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[[青年期]]の雌性ラットへ[[テトラヒドロカンナビノール|Δ<sup>9</sup>-THC]](2.5 - 10mg/kg)や[[メチレンジオキシメタンフェタミン|MDMA]](10mg/kg, [[投与経路#注射器または注入ポンプによる非経口投与|sc]])の慢性投与はミクログリアマーカー(IBA1)の割合を減少させた。雄性ラットにおいては増加させた<ref name="pmid24236988">{{cite journal |vauthors=Lopez-Rodriguez AB, Llorente-Berzal A, Garcia-Segura LM, Viveros MP |title=Sex-dependent long-term effects of adolescent exposure to THC and/or MDMA on neuroinflammation and serotoninergic and cannabinoid systems in rats |journal=Br. J. Pharmacol. |volume=171 |issue=6 |pages=1435–47 |year=2014 |pmid=24236988 |pmc=3954483 |doi=10.1111/bph.12519 |url=}}</ref>。[[思春期]]に[[大麻]]を長期[[薬物乱用|乱用]]すると脳の成熟が損なわれ[[神経発達症|神経発達障害]]の傾向になりやすいと示されているが、この関連の基礎をなす[[神経科学|神経生物学]]的な[[メカニズム]]の大部分は不明であった。思春期の雌性ラットへΔ<sup>9</sup>-THC(2.5 - 10mg/kg)慢性投与で誘導される長期間の[[認知障害]]とミクログリア活性化の[[決定論|因果関係]]を示す証拠が提示された。ミクログリアの活性化を阻止することで青年期の[[短期記憶障害]]を有意に減弱させ、ミクログリア上の[[カンナビノイド2受容体]](CB2R)の増加を防止できた<ref name="pmid26499171">{{cite journal |vauthors=Zamberletti E, Gabaglio M, Prini P, Rubino T, Parolaro D |title=Cortical neuroinflammation contributes to long-term cognitive dysfunctions following adolescent delta-9-tetrahydrocannabinol treatment in female rats |journal=Eur Neuropsychopharmacol |volume=25 |issue=12 |pages=2404–15 |year=2015 |pmid=26499171 |doi=10.1016/j.euroneuro.2015.09.021 |url=}}</ref>。多くの[[神経変性疾患]]はCB2Rの増加が見出されている<ref name="pmid28210207">{{cite journal |vauthors=Cassano T, Calcagnini S, Pace L, De Marco F, Romano A, Gaetani S |title=Cannabinoid Receptor 2 Signaling in Neurodegenerative Disorders: From Pathogenesis to a Promising Therapeutic Target |journal=Front Neurosci |volume=11 |issue= |pages=30 |year=2017 |pmid=28210207 |pmc=5288380 |doi=10.3389/fnins.2017.00030 |url=}}</ref>。{{仮リンク|大麻乱用|en|Cannabis use disorder}}と関連する有害作用にミクログリアおよび[[アストロサイト]]の変化が寄与し得ることを示唆する最近の[[前臨床試験|前臨床]]的な証拠がある<ref name="pmid28373077">{{cite journal |vauthors=Melis M, Frau R, Kalivas PW, et al. |title=New vistas on cannabis use disorder |journal=Neuropharmacology |volume= |issue= |pages= |year=2017 |pmid=28373077 |doi=10.1016/j.neuropharm.2017.03.033 |url=}}</ref>。 |
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== 活性化 == |
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=== 神経食現象 === |
=== 神経食現象 === |
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神経食現象{{enlink|Microglia#Functions|英語版}}とは、[[壊死]]した[[神経細胞]]を除去する目的で細胞周囲および細胞内にグリア細胞が集合する現象。[[ウイルス感染]]や[[中毒]]などで認められる<ref>日本獣医病理学会編集 『動物病理学各論』 文永堂出版 2001年 ISBN 483003162X</ref><ref>板倉智敏、後藤直彰編 『獣医病理組織カラーアトラス 改版増補』 文永堂出版 1998年 ISBN 4830030852</ref>。[[α酸|イソ-α酸]]はミクログリアを活性化させ、[[アルツハイマー病]]の原因物質とされる[[アミロイド|アミロイドβタンパク質]]の蓄積を抑え、脳内の炎症を抑制する<ref name="YO-2016-11-27">[http://www.yomiuri.co.jp/science/20161127-OYT1T50148.html YOMIURI ONLINE - ビールの苦味、認知症予防…蓄積たんぱく質除去 2016年11月28日] 2016年12月6日閲覧</ref><ref name="KIRIN-2016-11-28">[http://www.kirin.co.jp/company/news/2016/1128_03.html KIRIN - ホップ由来のビール苦味成分であるイソα酸のアルツハイマー病予防に関する作用機序を解明～世界で初めてビール苦味成分の予防効果を確認～] 2061年12月6日閲覧</ref>。 |
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; 神経細胞を除去 |
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: 神経食現象{{enlink|Microglia#Functions|英語版}}とは、[[壊死]]した[[神経細胞]]を除去する目的で細胞周囲および細胞内にグリア細胞が集合する現象。[[ウイルス感染]]や[[中毒]]などで認められる<ref>日本獣医病理学会編集 『動物病理学各論』 文永堂出版 2001年 ISBN 483003162X</ref><ref>板倉智敏、後藤直彰編 『獣医病理組織カラーアトラス 改版増補』 文永堂出版 1998年 ISBN 4830030852</ref>。 |
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; アルツハイマー病の予防 |
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: [[α酸|イソ-α酸]]はミクログリアを活性化させ、[[アルツハイマー病]]の原因物質とされる[[アミロイド]]βの蓄積を抑え、脳内の炎症を抑制する<ref name="YO-2016-11-27">[http://www.yomiuri.co.jp/science/20161127-OYT1T50148.html YOMIURI ONLINE - ビールの苦味、認知症予防…蓄積たんぱく質除去 2016年11月28日] 2016年12月6日閲覧</ref><ref name="KIRIN-2016-11-28">[http://www.kirin.co.jp/company/news/2016/1128_03.html KIRIN - ホップ由来のビール苦味成分であるイソα酸のアルツハイマー病予防に関する作用機序を解明～世界で初めてビール苦味成分の予防効果を確認～] 2061年12月6日閲覧</ref>。 |
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=== 神経炎症 === |
=== 神経炎症 === |
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ミクログリアの活性化は炎症性[[サイトカイン]]を放出し[[細胞傷害]]を惹起する。それは脳内の炎症であり、[[神経変性]]や[[中枢神経系]]の[[炎症応答]]を引き起こす<ref name="pmid16169595">{{cite journal |auther=Inoue K. |title=The function of microglia through purinergic receptors: neuropathic pain and cytokine release. |journal=[[:en:Pharmacology & Therapeutics]]. |volume=109 |issue=1-2 |pages=210-26 |year=2006 |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725805001567 |doi=10.1016/j.pharmthera.2005.07.001 |pmid=16169595}}</ref>。重症の[[慢性疲労症候群]](CFS)では、脳内ミクログリアの活性化による神経炎症が起こっていた<ref name="jst_cfs_2016" />。[[神経因性疼痛#神経因性疼痛の病態生理学的所見|神経因性疼痛の病態]]としてミクログリアの活性化が引き起こされる。 |
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; 神経変性を引起 |
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: ミクログリアの活性化は炎症性[[サイトカイン]]を放出し[[細胞傷害]]を惹起する。それは脳内の炎症であり、[[神経変性]]や[[中枢神経系]]の[[炎症応答]]を引き起こす<ref name="pmid16169595">{{cite journal |auther=Inoue K. |title=The function of microglia through purinergic receptors: neuropathic pain and cytokine release. |journal=[[:en:Pharmacology & Therapeutics]]. |volume=109 |issue=1-2 |pages=210-26 |year=2006 |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725805001567 |doi=10.1016/j.pharmthera.2005.07.001 |pmid=16169595}}</ref>。 |
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; 神経因性疼痛の病態 |
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: [[神経因性疼痛#神経因性疼痛の病態生理学的所見|神経因性疼痛の病態]]としてミクログリアの活性化が引き起こされる。 |
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; 慢性疲労症候群 |
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: 重症の[[慢性疲労症候群]](CFS)では、脳内ミクログリアの活性化による神経炎症が起こっていた<ref name="jst_cfs_2016" />。 |
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=== シナプス新生の促進 === |
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; 脳の神経回路形成 |
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: ミクログリアが[[神経細胞]]に接触することによって[[シナプス]]の新生であるフィロポディアを促し、[[大脳皮質]]の脳回路を形成している<ref name="amed_20160825-02">[http://www.amed.go.jp/news/release_20160825-02.html 免疫細胞が発達期の脳回路を造る。―発達期の脳内免疫状態の重要性を提唱―（2016年8月25日）] - [[生理学研究所]](NIPS)、[[山梨大学]]、[[日本医療研究開発機構]](AMRD)</ref><ref name="pmid27558646">{{cite journal |author=Miyamoto A, ''et al''. |title=Microglia contact induces synapse formation in developing somatosensory cortex. |journal=[[:en:Nature Communications]]. |volume=7 |issue= |page=12540 |date=2016-08-25 |url=http://www.nature.com/articles/ncomms12540 |doi=10.1038/ncomms12540 |pmid=27558646}}</ref>。 |
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[[トレーサー]]として{{仮リンク|トランスロケータータンパク質|label=TSPO|en|Translocator_protein}}の[[放射性リガンド]]である[[同位体#同位体標識化合物|[<sup>11</sup>C]]]{{仮リンク|DAA-1106|en|DAA-1106}}を用いた[[ポジトロン断層法|PET検査]]の結果、[[喫煙者]]は[[非喫煙者]]よりも[<sup>11</sup>C]DAA-1106結合が全体的に少なく、ミクログリアの活性化が少ないことが示された。それは、非喫煙者と比較して喫煙者は炎症機能が損なわれていることを示す先行研究と一致していた<ref name="pmid28262740">{{cite journal |vauthors=Brody AL, Hubert R, Enoki R, et al. |title=Effect of Cigarette Smoking on a Marker for Neuroinflammation: A [(11)C]DAA1106 Positron Emission Tomography Study |journal=Neuropsychopharmacology |volume= |issue= |pages= |year=2017 |pmid=28262740 |doi=10.1038/npp.2017.48 |url=}}</ref>。TSPOの放射性リガンドである[<sup>11</sup>C]PBR28を用いたPET検査の結果、[[アルコール依存症]]の個体は脳内のミクログリア活性が低く、対照と比較して鈍い炎症応答を示した<ref name="pmid28242869">{{cite journal |vauthors=Hillmer AT, Sandiego CM, Hannestad J, et al. |title=In vivo imaging of translocator protein, a marker of activated microglia, in alcohol dependence |journal=Mol. Psychiatry |volume= |issue= |pages= |year=2017 |pmid=28242869 |doi=10.1038/mp.2017.10 |url=}}</ref>。 |
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== ミクログリアの抑制 == |
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; 慢性疲労症候群の改善 |
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== 抑制化 == |
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: ミクログリアの活性化を抑える薬剤は慢性疲労症候群の[[特効薬]]として開発が始まっている<ref name="jst_cfs_2016" />。 |
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ミクログリアは[[カンナビノイド1受容体]](CB1R)と[[カンナビノイド2受容体]](CB2R)を発現し<ref name="pmid16204639">{{cite journal |vauthors=Cabral GA, Marciano-Cabral F |title=Cannabinoid receptors in microglia of the central nervous system: immune functional relevance |journal=J. Leukoc. Biol. |volume=78 |issue=6 |pages=1192–7 |year=2005 |pmid=16204639 |doi=10.1189/jlb.0405216 |url=}}</ref>、CB2Rの刺激はミクログリアの活性化を抑制させる<ref name="pmid16343349">{{cite journal |vauthors=Ehrhart J, Obregon D, Mori T, et al. |title=Stimulation of cannabinoid receptor 2 (CB2) suppresses microglial activation |journal=J Neuroinflammation |volume=2 |issue= |pages=29 |year=2005 |pmid=16343349 |pmc=1352348 |doi=10.1186/1742-2094-2-29 |url=}}</ref>。 |
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; インターフェロン(IFN-α)誘発のうつ病を改善 |
|||
: 上記のうつ病に対しては、ミクログリアの活性化を抑制する薬剤を投与することで改善できるという<ref name="takimoto" />。動物実験（マウス）では、IFN-α誘発性の抑うつ行動がミノサイクリン処置で抑制された。ミノサイクリンは、IFN-α誘発性のうつ病患者の治療に有望な薬剤と示唆された<ref name="pmid25674053" />。 |
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=== 神経保護 === |
=== 神経保護 === |
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一般的に神経保護とは、 |
一般的に神経保護とは、神経細胞の傷害や死滅を抑えることを指しており、[[髄鞘|髄鞘（ミエリン鞘）]]の形成を指してはいない。 |
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マウスへTHC(5 or 20mg/kg, [[投与経路#注射器または注入ポンプによる非経口投与|ip]])を亜慢性投与すると[[小脳]]のミクログリアが活性化した。投与中止後5日目に小脳のCB1Rの発現が減少し、CB2Rの発現が増加していた。そのときミノサイクリン(40mg/kg, [[投与経路#注射器または注入ポンプによる非経口投与|ip]])を投与するとミクログリアの活性化が阻止され、CB2Rの発現が増強された。THCはミクログリア上のCB2R[[アゴニスト]]として作用し、ミクログリアの活性化を抑制する可能性がある<ref name="pmid23934130">{{cite journal |authors=Laura Cutando, et al. |title=Microglial activation underlies cerebellar deficits produced by repeated cannabis exposure. |journal=J Clin Invest. |volume=123 |issue=7 |pages=2816-31 |date=2013-7 |url=https://www.jci.org/articles/view/67569 |doi=10.1172/JCI67569 |pmc=3696568 |pmid=23934130}}</ref>。 |
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ミノサイクリンの神経保護作用は、CB1R[[アンタゴニスト]]([[:en:AM251|<small>英:</small>AM-251]])やCB2Rアンタゴニスト([[:en:AM-630|<small>英:</small>AM-630]])によって阻止された。ミノサイクリンによるミクログリア活性化の抑制は、[[エンドカンナビノイドシステム]](ECS)の関与が実証された<ref name="pmid23960212">{{cite journal |vauthors=Lopez-Rodriguez AB, Siopi E, Finn DP, et al. |title=CB1 and CB2 cannabinoid receptor antagonists prevent minocycline-induced neuroprotection following traumatic brain injury in mice |journal=Cereb. Cortex |volume=25 |issue=1 |pages=35–45 |year=2015 |pmid=23960212 |doi=10.1093/cercor/bht202 |url=}}</ref><ref name="pmid25833102">{{cite journal |vauthors=Tang J, Chen Q, Guo J, et al. |title=Minocycline Attenuates Neonatal Germinal-Matrix-Hemorrhage-Induced Neuroinflammation and Brain Edema by Activating Cannabinoid Receptor 2 |journal=Mol. Neurobiol. |volume=53 |issue=3 |pages=1935–48 |year=2016 |pmid=25833102 |doi=10.1007/s12035-015-9154-x |url=}}</ref><ref name="pmid26085115">{{cite journal |vauthors=Parvathy SS, Masocha W |title=Coadministration of indomethacin and minocycline attenuates established paclitaxel-induced neuropathic thermal hyperalgesia: Involvement of cannabinoid CB1 receptors |journal=Sci Rep |volume=5 |issue= |pages=10541 |year=2015 |pmid=26085115 |pmc=4471734 |doi=10.1038/srep10541 |url=}}</ref>。 |
|||
[[合成カンナビノイド]]である {{仮リンク|WIN 55,212-2|en|WIN 55,212-2}}・{{仮リンク|HU-210|en|HU-210}}・{{仮リンク|JWH-133|en|JWH-133}} は[[アミロイド|アミロイドβタンパク質]]によるミクログリアの活性化を抑制し神経毒性から保護する<ref name="pmid15728830">{{cite journal |authors=Belén G. Ramírez, et al. |title=Prevention of Alzheimer's disease pathology by cannabinoids: neuroprotection mediated by blockade of microglial activation. |journal=J Neurosci. |volume=25 |issue=8 |pages=1904-13 |date=2005-02-23 |url=https://www.jneurosci.org/content/25/8/1904.full |doi=110.1523/JNEUROSCI.4540-04.2005 |pmid=15728830}}</ref>。 |
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==== 治療薬として ==== |
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ミクログリアは[[統合失調症]]や[[不安]]および[[ストレス_(生体)#ストレス障害|ストレス関連障害]]などの[[精神障害]]に影響する。[[うつ病]]がミクログリア病であり得ることを示唆する根拠が示され、うつ病治療の標的はミクログリアに発現しているCB2Rと指し示された<ref name="pmid26858686">{{cite journal |authors=Sabrina F. Lisboa, et al. |title=Microglial Cells as a Link between Cannabinoids and the Immune Hypothesis of Psychiatric Disorders. |journal=Front Neurol. |volume=7 |issue= |page=5 |date=2016-01-28 |url=http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fneur.2016.00005/full |doi=10.3389/fneur.2016.00005 |pmc=4729885 |pmid=26858686}}</ref>。 |
|||
IFN-α誘発性の抑うつは、ミクログリアの活性化を抑制する薬剤で改善できるかもしれない<ref name="takimoto" />。マウスの実験では、IFN-α誘発性の抑うつ行動がミノサイクリン処置で抑制された。ミノサイクリンはIFN-α誘発性うつ病患者の治療に有望な薬剤と示唆された<ref name="pmid25674053" />。ミクログリアの活性化を抑える薬剤は慢性疲労症候群(CFS)の[[特効薬]]として開発が始まっている<ref name="jst_cfs_2016" />。ミクログリアの活性化を抑制する薬剤として知られているミノサイクリンの[[鎮痛]]効果を検証する[[治験#第III相試験（フェーズ III）|第III相の臨床試験]]が行われている<ref name="R000007619">{{cite web |title=侵害受容性・炎症性疼痛および神経障害性疼痛患者に対するミノサイクリンの鎮痛効果に関するOpen label探索試験 |url=https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr.cgi?recptno=R000007619 |publisher=[[東京大学]] |date=2014-02-01 |accessdate=2017-3-28}}</ref>。 |
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; ミノサイクリンの臨床試験 |
|||
: ミクログリアの活性化を抑制する薬剤として知られているミノサイクリンの[[鎮痛]]効果を検証する第III相の臨床試験が[[東京大学医学部附属病院]]で[[2012年]]から行われている<ref name="r000007619">{{cite web |title=侵害受容性・炎症性疼痛および神経障害性疼痛患者に対するミノサイクリンの鎮痛効果に関するOpen label探索試験 |url=https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr.cgi?function=brows&action=brows&type=summary&recptno=R000007619 |work=upload.umin.ac.jp |publisher=[[東京大学]] |date=2014-02-01 |accessdate=2016-09-11}}</ref>。 |
|||
=== 神経毒性 === |
=== 神経毒性 === |
||
[[塩化アルミニウム]]は[[神経毒]]として確立されている。ミクログリアの活性化を抑制する作用、[[血液脳関門]](BBB)における膜機能の変化などが示唆されている<ref name="pmid2671833">{{cite journal |authors=Banks WA, Kastin AJ. |title=Aluminum-induced neurotoxicity: alterations in membrane function at the blood–brain barrier. |journal=[[:en:Neuroscience & Biobehavioral Reviews]]. |volume=13 |issue=1 |pages=47-53 |date=1989-4 |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S014976348980051X |doi=10.1016/S0149-7634(89)80051-X |pmid=2671833}}</ref><ref name="pmid2790490">{{cite journal |authors=Zubenko GS, Hanin I. |title=Cholinergic and noradrenergic toxicity of intraventricular aluminum chloride in the rat hippocampus. |journal=[[:en:Brain Research]]. |volume=498 |issue=2 |pages=381-4 |date=1989-10 |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0006899389911219 |doi=10.1016/0006-8993(89)91121-9 |pmid=2790490}}</ref><ref name="pmid1388451">{{cite journal |authors=Peng JH, Xu ZC, Xu ZX. |title=Aluminum-induced acute cholinergic neurotoxicity in rat. |journal=[[:en:Molecular and chemical neuropathology]]. |volume=17 |issue=1 |pages=79-89 |date=1992-8 |url=https://link.springer.com/article/10.1007/BF03159983 |doi=10.1007/BF03159983 |pmid=1388451}}</ref><ref name="pmid10697247">{{cite journal |authors=He BP, Strong MJ. |title=A morphological analysis of the motor neuron degeneration and microglial reaction in acute and chronic in vivo aluminum chloride neurotoxicity. |journal=[[:en:Journal of Chemical Neuroanatomy]]. |volume=17 |issue=4 |pages=207-15 |date=2000-1 |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0891061899000381 |doi=10.1016/S0891-0618(99)00038-1 |pmid=10697247}}</ref>。{{see also|en:Aluminium chloride#Safety|en:Neurotoxin#Aluminium}} |
|||
; アポトーシスを誘導 |
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: ミノサイクリン<small>（40mg/kg）</small>投与後、幼若マウスの[[脳細胞]]の[[アポトーシス]]と神経変性が誘導された<ref name="pmid26482736">{{cite journal |author=Inta I |title=Minocycline exacerbates apoptotic neurodegeneration induced by the NMDA receptor antagonist MK-801 in the early postnatal mouse brain. |journal=[[:en:European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience]]. |volume= |issue= |pages=1-5 |date=2015-10-19 |url=https://link.springer.com/article/10.1007/s00406-015-0649-2 |doi=10.1007/s00406-015-0649-2 |pmid=26482736}}</ref>。 |
|||
: ミノサイクリン<small>（45mg/kg）</small>数日投与は、新生児マウスの脳で広範なニューロン死を引き起こし、ミクログリア[[バイオマーカー (薬学)|標識]]{{enlink|AIF1|IBA1}}を増加させた。ミクログリア抑制剤として最も一般的なミノサイクリンは、予想に反してミクログリアを増加させた<ref name="doi=10.1002/dneu.22457">{{cite journal |last=J |first=Alex Strahan |title=Minocycline Causes Widespread Cell Death and Increases Microglial Labeling in the Neonatal Mouse Brain. |journal=[[:en:Developmental Neurobiology]]. |date=2016-10-05 |url=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22457/full |doi=10.1002/dneu.22457}}</ref>。 |
|||
; 塩化アルミニウム |
|||
: [[塩化アルミニウム]]は[[神経毒]]として確立されている。ミクログリアの活性化を抑制する作用、[[血液脳関門]]（BBB）における膜機能の変化などが示唆されている<ref name="pmid2671833">{{cite journal |authors=Banks WA, Kastin AJ. |title=Aluminum-induced neurotoxicity: alterations in membrane function at the blood–brain barrier. |journal=[[:en:Neuroscience & Biobehavioral Reviews]]. |volume=13 |issue=1 |pages=47-53 |date=1989-4 |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S014976348980051X |doi=10.1016/S0149-7634(89)80051-X |pmid=2671833}}</ref><ref name="pmid2790490">{{cite journal |authors=Zubenko GS, Hanin I. |title=Cholinergic and noradrenergic toxicity of intraventricular aluminum chloride in the rat hippocampus. |journal=[[:en:Brain Research]]. |volume=498 |issue=2 |pages=381-4 |date=1989-10 |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0006899389911219 |doi=10.1016/0006-8993(89)91121-9 |pmid=2790490}}</ref><ref name="pmid1388451">{{cite journal |authors=Peng JH, Xu ZC, Xu ZX. |title=Aluminum-induced acute cholinergic neurotoxicity in rat. |journal=[[:en:Molecular and chemical neuropathology]]. |volume=17 |issue=1 |pages=79-89 |date=1992-8 |url=https://link.springer.com/article/10.1007/BF03159983 |doi=10.1007/BF03159983 |pmid=1388451}}</ref><ref name="pmid10697247">{{cite journal |authors=He BP, Strong MJ. |title=A morphological analysis of the motor neuron degeneration and microglial reaction in acute and chronic in vivo aluminum chloride neurotoxicity. |journal=[[:en:Journal of Chemical Neuroanatomy]]. |volume=17 |issue=4 |pages=207-15 |date=2000-1 |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0891061899000381 |doi=10.1016/S0891-0618(99)00038-1 |pmid=10697247}}</ref>。 |
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{{see also|en:Aluminium chloride#Safety|en:Neurotoxin#Aluminium}} |
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=== 神経発達への影響 === |
==== 神経発達への影響 ==== |
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{{see also|[[神経発達症|神経発達障害]]|[[自閉症#原因]]}} |
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; スパイン密度の減少 |
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: ミノサイクリンを腹腔内投与したマウスは、ミクログリアを選択的に除去したマウスと同様に、[[スパイン]]密度の有意な減少がみられた。幼若期にミクログリアが活性化していたことから、発達期のスパイン形成にミクログリアの活性化が重要と考えられた。ミクログリアが正常な機能を失うことで[[精神疾患]]を発症する報告もある<ref name="KAKEN-12J02038">[https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-12J02038/ 生後発達期におけるミクログリアの神経回路再編に対する役割の解明（2012-2013）] [[総合研究大学院大学]]（[[科学研究費助成事業]]）</ref>。 |
|||
: 遺伝子除去によるミクログリアの抑制は、その後のスパイン密度（興奮性シナプス）を減少させた。また、発達期におけるミクログリアの活性化を[[ミノサイクリン]]で抑制させたところ、[[シナプス形成]]が減少したことから、ミクログリアの数だけでなく状態もシナプス形成に重要であることが明らかとなった<ref name="amed_20160825-02" /><ref name="pmid27558646" />。 |
|||
== 薬剤の影響 == |
== 薬剤の影響 == |
||
=== 活性化させる薬剤 === |
=== 活性化させる薬剤 === |
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ミクログリアの活性化 |
ミクログリアの活性化を促進させる可能性がある薬剤<ref name="pmid27073741">{{cite journal |author=Edward C Lauterbach. |title=Repurposing psychiatric medicines to target activated microglia in anxious mild cognitive impairment and early Parkinson's disease. |journal=[[:en:American Journal of Neurodegenerative Disease]]. (AJND) |volume=5 |issue=1 |pages=29-51 |date=2016-03-01 |url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/glia.22687/abstract |doi=10.1002/glia.22687 |pmc=4788730 |pmid=27073741 |accessdate=2016-09-19}}</ref>。 |
||
; ドーパミン受容体作動薬 |
|||
{| class="wikitable" style="text-align:center" |
|||
: [[プラミペキソール]] |
|||
! 主な作用 !! 代表的な薬剤 |
|||
; 精神刺激薬 |
|||
|- |
|||
: [[メチルフェニデート]] |
|||
| ドーパミン受容体作動薬 || [[プラミペキソール]] |
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|- |
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| 精神刺激薬 || [[メチルフェニデート]] |
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|- |
|||
| サイトカイン類 || [[インターフェロン]]<ref name="takimoto" /><ref name="pmid25674053" /> |
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|- |
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| ワクチン || [[HPVワクチン]]（[[ガーダシル]]）<ref name="pmid27421722" /><ref name="blogos_140544" /> |
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|- |
|||
| 抗生物質 ||[[ミノサイクリン]]（低用量）<ref name="pmid27706925">{{cite journal |author=Strahan JA, ''et al''. |title=Minocycline causes widespread cell death and increases microglial labeling in the neonatal mouse brain. |journal=[[:en:Developmental Neurobiology]]. |volume= |issue= |page= |date=2016-10-05 |url=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22457/abstract |doi=10.1002/dneu.22457 |pmid=27706925}}</ref> |
|||
|- |
|||
| α酸 ||[[α酸|イソ-α酸]]<ref name="YO-2016-11-27" /><ref name="KIRIN-2016-11-28" /> |
|||
|} |
|||
=== 抑制させる薬剤 === |
=== 抑制化させる薬剤 === |
||
潜在的にミクログリアの活性化 |
潜在的にミクログリアの活性化を抑制させる薬剤<ref name="pmid27073741" />。 |
||
; 神経弛緩薬 |
|||
{| class="wikitable" style="text-align:center" |
|||
: [[クロルプロマジン]]、[[チオリダジン]]{{enlink|Thioridazine|英語版}}<ref group="注">[[フェノチアジン]]の[[誘導体]]であり、[[抗精神病薬#フェノチアジン系|フェノチアジン系抗精神病薬]]として知られるチオリダジンは、日本国内において2005年12月に販売が中止された。</ref><ref>[http://www.nihs.go.jp/dig/sireport/weekly4/23061116.pdf 医薬品安全性情報 Vol.4 No.23(2006/11/16)] - [[国立医薬品食品衛生研究所]]（安全情報部）</ref>、[[ロキサピン]]{{enlink|Loxapine|英語版}}<ref group="注">ロキサピンの[[活性代謝物]]{{enlink|Active metabolite|英語版}}が[[アモキサピン]]である。</ref> |
|||
! 薬剤分類 !! 代表例 |
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; 非定型抗精神病薬 |
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|- |
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: [[アリピプラゾール]]、[[オランザピン]]、[[クエチアピン]]、[[リスペリドン]]、[[ジプラシドン]] |
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| 抗生物質 || [[ミノサイクリン]]（高用量）<ref name="pmid27558646" /> |
|||
; 気分安定薬 |
|||
|- |
|||
: [[カルバマゼピン]]、[[バルプロ酸]]、[[リチウム]] |
|||
| アルミニウム化合物 || [[塩化アルミニウム]]<ref name="pmid10697247" /> |
|||
; 三環系 |
|||
|- |
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: [[アミトリプチリン]]、[[クロミプラミン]]、[[イミプラミン]]、[[ノルトリプチリン]] |
|||
| 経口血糖降下薬（糖尿病治療薬）|| [[ピオグリタゾン]]<ref name="pmid27716270">{{cite journal |author=Zhao Q |title=The antidepressant-like effects of pioglitazone in a chronic mild stress mouse model are associated with PPARγ-mediated alteration of microglial activation phenotypes. |journal=[[:en:Journal of Neuroinflammation]]. |volume=13 |issue=1 |page=259 |date=2016-10-04 |url=http://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-016-0728-y |doi=10.1186/s12974-016-0728-y |pmc=5051050 |pmid=27716270}}</ref><ref>[https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02284906 AD-4833/TOMM40_303 Extension Study of the Safety and Efficacy of Pioglitazone to Slow Cognitive Decline in Participants With Mild Cognitive Impairment Due to Alzheimer Disease] - ClinicalTrials.gov 2016年10月17日閲覧</ref><ref>[https://www.takeda.co.jp/news/2016/20160210_7297.html TOMMORROW試験の患者登録完了について] - 武田薬品工業株式会社 2016年10月17日閲覧</ref> |
|||
; SSRI |
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|- |
|||
: [[シタロプラム]]、[[エスシタロプラム]]、[[フルオキセチン]]、[[フルボキサミン]]、[[パロキセチン]]、[[セルトラリン]] |
|||
| 麻酔薬 || [[ケタミン]]<ref name="pmid19343193">{{cite journal |author=Chang Y |title=Inhibitory effects of ketamine on lipopolysaccharide-induced microglial activation. |journal=[[:en:Mediators of Inflammation]]. |volume= |issue=705379 |page=7 |year=2009 |url=https://www.hindawi.com/journals/mi/2009/705379/ |doi=10.1155/2009/705379 |pmc=2662525 |pmid=19343193}}</ref><ref name="pmid22131399">{{cite journal |author=Hayashi Y |title=Microglial Ca(2+)-activated K(+) channels are possible molecular targets for the analgesic effects of S-ketamine on neuropathic pain. |journal=[[:en:The Journal of Neuroscience]]. |volume=31 |issue=48 |pages=17370-82 |date=2011-11-30 |url=http://www.jneurosci.org/content/31/48/17370.long |doi=10.1523/JNEUROSCI.4152-11.2011 |pmid=22131399}}</ref><ref group="注">神経因性疼痛に対するケタミンの鎮痛作用はNMDA受容体拮抗作用では説明がつかない。</ref>、[[プロポフォール]]<ref name="pmid26016627">{{cite journal |author=Wang W |title=Inhibition of microglial activation contributes to propofol-induced protection against post-cardiac arrest brain injury in rats. |journal=[[:w:Journal of Neurochemistry]]. |volume=134 |issue=5 |pages=892-903 |date=2015-9 |url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.13179/abstract |doi=10.1111/jnc.13179 |pmid=26016627}}</ref><ref name="pmid24349350">{{cite journal |author=Zhou R |title=Propofol Protects Against Focal Cerebral Ischemia via Inhibition of Microglia-Mediated Proinflammatory Cytokines in a Rat Model of Experimental Stroke. |journal=[[:w:PLOS ONE]]. |volume=8 |issue=12 |page=e82729 |date=2013 |url=http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0082729 |doi=10.1371/journal.pone.0082729 |pmc=3857282 |pmid=24349350}}</ref><ref name="pmid22588329">{{cite journal |author=Gui B |title=Neuroprotective effects of pretreatment with propofol in LPS-induced BV-2 microglia cells: role of TLR4 and GSK-3β. |journal=[[:w:Journal of Inflammation]]. |volume=35 |issue=5 |pages=1632-40 |date=2012-10 |url=http://link.springer.com/article/10.1007/s10753-012-9478-x |doi=10.1007/s10753-012-9478-x |pmid=22588329}}</ref> |
|||
; 抗うつ薬 |
|||
|- |
|||
: [[ベンラファキシン]]、[[ブプロピオン]] |
|||
; ベンゾジアゼピン系抗不安薬 |
|||
|- |
|||
: [[クロナゼパム]]、[[ジアゼパム]] |
|||
| 非定型抗精神病薬 || [[アリピプラゾール]]、[[クロザピン]]<ref name="pmid21870076">{{cite journal |authors=Hu X, Zhou H, Zhang D, Yang S, Qian L, Wu HM, Chen PS, Wilson B, Gao HM, Lu RB, Hong JS. |title=Clozapine protects dopaminergic neurons from inflammation-induced damage by inhibiting microglial overactivation. |journal=[[:en:Journal of Neuroimmune Pharmacology]]. |volume=7 |issue=1 |pages=187-201 |date=2011-08-26 |url=http://link.springer.com/article/10.1007/s11481-011-9309-0 |doi=10.1007/s11481-011-9309-0 |pmc=3633602 |pmid=21870076}}</ref>、<br />[[オランザピン]]、[[クエチアピン]]、<br />[[リスペリドン]]、[[ジプラシドン]] |
|||
; 認知増強剤 |
|||
|- |
|||
: [[ドネペジル]]、[[ガランタミン]]、[[メマンチン]] |
|||
; 他の薬物 |
|||
|- |
|||
: [[デキストロメトルファン]]、[[キニジン]]、[[アマンタジン]]、[[アセチルシステイン|N-アセチルシステイン]]、[[非ステロイド性抗炎症薬]]、[[ナタリズマブ]] |
|||
| 三環系 || [[アミトリプチリン]]、[[クロミプラミン]]、<br />[[イミプラミン]]、[[ノルトリプチリン]] |
|||
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2017年4月30日 (日) 05:53時点における版
小膠細胞（しょうこうさいぼう）またはミクログリア(英: Microglia)は、脳脊髄中に存在するグリア細胞の一種。中枢神経系における細胞の約5〜20%を占めている[1]。Hortega細胞とも呼ばれる。他のグリア細胞は外胚葉由来であるのに対し、ミクログリアは中胚葉由来であり、神経幹細胞から分化する。
マクロファージ様の神経食現象を有し、神経組織が炎症や変性などの傷害を受けるとミクログリアが活性化し、病変の修復に関与する。Fc受容体・補体受容体・MHCの発現、IL-1の分泌を行い、中枢神経系の免疫細胞としての役割を有する可能性が示唆されている。
インターフェロン(IFN-α)の副作用の一つであるうつ病の原因は、IFN-αが脳内のミクログリアを活性化し、海馬の神経新生を阻止する為との報告がある[2][3]。HPVワクチン（ガーダシル）を注射したマウスの免疫組織化学分析では、海馬のCA1領域においてミクログリアの活性化が明らかとなった。それは、アジュバントのアルミニウムによるものと示唆された[4]。HPVワクチンの副反応とされるHANSの病態は、アジュバントが原因で起こるミクログリアの活性化と示唆された[5]。
検査
- PET検査
PET検査により神経炎症が確認された慢性疲労症候群(CFS)患者の頭部CT検査やMRI検査は、明らかな異常所見がなかったとの報告がある。保険診療で認められている検査では神経炎症を判別することは困難とされ、ミクログリアの活性化を評価できるPET検査が必要であることが示された[6]。
細胞数
ヒトやマウスの脳内ミクログリアは、細胞分裂やアポトーシスにより生涯一定の数で維持され、生涯で数回は完全に入れ替わる[7]。
41の研究をメタ解析した結果、対照（762人）と比較し統合失調症患者（783人）は、死後脳ミクログリアの密度が有意に増加していた。アストロサイトおよびオリゴデンドロサイトの密度は有意差がなかった[8]。
アルコールはグリアの機能を変更することにより脳を損傷させる。対照的に、運動はグリアの可塑性と健康を促進させる。ラットをエタノールで強制飼養し、グリアに対するその後の運動の効果を検証した。対照ラットは運動により内前頭前野のミクログリア数が増加したが、エタノール過剰摂取ラットはミクログリア数が有意に少なかった[9]。
増減させる薬剤
- CSF1R阻害剤
コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)阻害剤であるPLX3397は、成体マウスの脳内ミクログリアを99%枯渇させる。そのマウスは行動や認知異常を示さなかった。阻害剤の投与中止から1週間以内に新しいミクログリアが完全に再増殖した。中枢神経系(CNS)のミクログリア再増殖は、ネスチン陽性細胞（神経幹細胞）の増殖を介し、ミクログリアに分化する[10]。
成体マウスへPLX3397を投与し長期間ミクログリアを枯渇させたところ、樹状突起スパインの密度が増加した。脳発達後もミクログリアがシナプス形成する証拠が示された[11]。
- テトラサイクリン系
成体マウスへ4週間ドキシサイクリン40ppm[注 1][12]混餌投与した結果、ミクログリアの数が有意に激減し、樹状突起スパインの密度が有意に増加した[13]。
胎児期18日目から出生後1日目までマウスへミノサイクリン(45mg/kg, ip)を投与し、最終投与から8時間後に検査したところ、検査した脳組織の全領域で細胞死（アポトーシス）が10倍以上に増加していた。殆どの領域でミクログリアマーカー（英:IBA1）が増加していた。生後3-5日齢への投与においても類似の作用がみられた[14]。
- テトラヒドロカンナビノール
青年期の雌性ラットへΔ9-THC(2.5 - 10mg/kg)やMDMA(10mg/kg, sc)の慢性投与はミクログリアマーカー(IBA1)の割合を減少させた。雄性ラットにおいては増加させた[15]。思春期に大麻を長期乱用すると脳の成熟が損なわれ神経発達障害の傾向になりやすいと示されているが、この関連の基礎をなす神経生物学的なメカニズムの大部分は不明であった。思春期の雌性ラットへΔ9-THC(2.5 - 10mg/kg)慢性投与で誘導される長期間の認知障害とミクログリア活性化の因果関係を示す証拠が提示された。ミクログリアの活性化を阻止することで青年期の短期記憶障害を有意に減弱させ、ミクログリア上のカンナビノイド2受容体(CB2R)の増加を防止できた[16]。多くの神経変性疾患はCB2Rの増加が見出されている[17]。大麻乱用と関連する有害作用にミクログリアおよびアストロサイトの変化が寄与し得ることを示唆する最近の前臨床的な証拠がある[18]。
活性化
神経食現象
神経食現象 (英語版) とは、壊死した神経細胞を除去する目的で細胞周囲および細胞内にグリア細胞が集合する現象。ウイルス感染や中毒などで認められる[19][20]。イソ-α酸はミクログリアを活性化させ、アルツハイマー病の原因物質とされるアミロイドβタンパク質の蓄積を抑え、脳内の炎症を抑制する[21][22]。
神経炎症
ミクログリアの活性化は炎症性サイトカインを放出し細胞傷害を惹起する。それは脳内の炎症であり、神経変性や中枢神経系の炎症応答を引き起こす[23]。重症の慢性疲労症候群(CFS)では、脳内ミクログリアの活性化による神経炎症が起こっていた[6]。神経因性疼痛の病態としてミクログリアの活性化が引き起こされる。
トレーサーとしてTSPOの放射性リガンドである[11C]DAA-1106を用いたPET検査の結果、喫煙者は非喫煙者よりも[11C]DAA-1106結合が全体的に少なく、ミクログリアの活性化が少ないことが示された。それは、非喫煙者と比較して喫煙者は炎症機能が損なわれていることを示す先行研究と一致していた[24]。TSPOの放射性リガンドである[11C]PBR28を用いたPET検査の結果、アルコール依存症の個体は脳内のミクログリア活性が低く、対照と比較して鈍い炎症応答を示した[25]。
抑制化
ミクログリアはカンナビノイド1受容体(CB1R)とカンナビノイド2受容体(CB2R)を発現し[26]、CB2Rの刺激はミクログリアの活性化を抑制させる[27]。
神経保護
一般的に神経保護とは、神経細胞の傷害や死滅を抑えることを指しており、髄鞘（ミエリン鞘）の形成を指してはいない。
マウスへTHC(5 or 20mg/kg, ip)を亜慢性投与すると小脳のミクログリアが活性化した。投与中止後5日目に小脳のCB1Rの発現が減少し、CB2Rの発現が増加していた。そのときミノサイクリン(40mg/kg, ip)を投与するとミクログリアの活性化が阻止され、CB2Rの発現が増強された。THCはミクログリア上のCB2Rアゴニストとして作用し、ミクログリアの活性化を抑制する可能性がある[28]。
ミノサイクリンの神経保護作用は、CB1Rアンタゴニスト(英:AM-251)やCB2Rアンタゴニスト(英:AM-630)によって阻止された。ミノサイクリンによるミクログリア活性化の抑制は、エンドカンナビノイドシステム(ECS)の関与が実証された[29][30][31]。
合成カンナビノイドである WIN 55,212-2・HU-210・JWH-133 はアミロイドβタンパク質によるミクログリアの活性化を抑制し神経毒性から保護する[32]。
治療薬として
ミクログリアは統合失調症や不安およびストレス関連障害などの精神障害に影響する。うつ病がミクログリア病であり得ることを示唆する根拠が示され、うつ病治療の標的はミクログリアに発現しているCB2Rと指し示された[33]。
IFN-α誘発性の抑うつは、ミクログリアの活性化を抑制する薬剤で改善できるかもしれない[2]。マウスの実験では、IFN-α誘発性の抑うつ行動がミノサイクリン処置で抑制された。ミノサイクリンはIFN-α誘発性うつ病患者の治療に有望な薬剤と示唆された[3]。ミクログリアの活性化を抑える薬剤は慢性疲労症候群(CFS)の特効薬として開発が始まっている[6]。ミクログリアの活性化を抑制する薬剤として知られているミノサイクリンの鎮痛効果を検証する第III相の臨床試験が行われている[34]。
神経毒性
塩化アルミニウムは神経毒として確立されている。ミクログリアの活性化を抑制する作用、血液脳関門(BBB)における膜機能の変化などが示唆されている[35][36][37][38]。
神経発達への影響
薬剤の影響
活性化させる薬剤
ミクログリアの活性化を促進させる可能性がある薬剤[39]。
抑制化させる薬剤
潜在的にミクログリアの活性化を抑制させる薬剤[39]。
- 神経弛緩薬
- クロルプロマジン、チオリダジン (英語版) [注 2][40]、ロキサピン (英語版) [注 3]
- 非定型抗精神病薬
- アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン
- 気分安定薬
- カルバマゼピン、バルプロ酸、リチウム
- 三環系
- アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン
- SSRI
- シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン
- 抗うつ薬
- ベンラファキシン、ブプロピオン
- ベンゾジアゼピン系抗不安薬
- クロナゼパム、ジアゼパム
- 認知増強剤
- ドネペジル、ガランタミン、メマンチン
- 他の薬物
- デキストロメトルファン、キニジン、アマンタジン、N-アセチルシステイン、非ステロイド性抗炎症薬、ナタリズマブ
関連項目
脚注
注釈
出典
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参考文献
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外部リンク
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