分子標的治療

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分子標的治療(ぶんしひょうてきちりょう、: targeted therapy)とは、ある特定の分子を標的として、その機能を制御することにより治療する療法。

正常な体と病気の体の違いあるいは癌細胞と正常細胞の違いをゲノムレベル・分子レベルで解明し、がんの増殖や転移に必要な分子を特異的に抑えたり関節リウマチなどの炎症性疾患で炎症に関わる分子を特異的に抑えたりすることで治療する。従来の多くの薬剤もその作用機序を探ると何らかの標的分子を持つが、分子標的治療は創薬や治療法設計の段階から分子レベルの標的を定めている点で異なる。また、この分子標的治療に使用する医薬品分子標的治療薬と呼ぶ。

以下この項目では、分子標的薬の多くががん治療薬であることから、 狭義の分子標的治療であるがん治療への分子標的治療薬を中心に記述する。(自己免疫疾患についても触れる。)

歴史[編集]

がん(その他、自己免疫疾患、臓器移植など)治療で、特有あるいは過剰に発現している、特定の標的(分子)を狙い撃ちにしてその機能を抑える薬剤により治療する方法が、いわゆる「分子標的治療」である。

この呼称はモノクローナル抗体の開発が始まった1980年代初頭より使用され始めた。1980年代にCEAなどの腫瘍関連抗原に対する抗体療法がマウスモノクローナル抗体で試みられたが成功しなかった。そこで、マウス抗体の定常領域をヒト由来のものに置き換えたキメラ抗体が開発され、1997年にリツキシマブとして、抗体医薬品が初めて承認された。しかし、その後ヒト抗キメラ抗体の出現や重篤なアレルギー反応が報告されたため、あらたにヒト化抗体が開発された。その後1990年代後半には完全ヒト化抗体が作成された。

「分子標的治療」が一般的に使われ出したのは、メシル酸イマチニブゲフィチニブなどの低分子化合物が臨床使用され始めた1990年代末からとされる。特に2001年に承認されイマチニブは、慢性骨髄性白血病(CML)にたいして大きな効果を発揮し、分子標的薬の評価を飛躍的に高めた。また創薬期間は、イマニチブでは標的分子発見後40年を経て薬剤が承認されたが、BRAF 阻害薬では標的分子発見が約10年で承認され、クリゾチニブでは承認までの時間が4年など、コンピューターとゲノム医学の進歩により標的分子発見後の創薬期間が短縮化される傾向にある。

なお、分子標的薬はその効果を高めるため、抗体と細胞毒性物質のみならず放射性同位元素などを結合させた融合抗体(抱合薬)などを出現させ、その形を広げつつある。病態形成の本質たる原因分子標的が明らかになることによって、今後目覚ましい治療効果が得られる[1]とされる。

特徴[編集]

従来の抗癌剤(殺細胞性抗癌剤)が細胞傷害を狙うのに対し、分子標的治療薬は多くが細胞増殖に関わる分子を阻害する。そのため臨床応用される以前は分子標的治療は腫瘍を縮小させず、増大を抑えるのみであると考えられていた。癌細胞特異的に効果を示す(ことが期待できる)ため至適投与量は最大耐用量ではなく、最小有効量でありまた最大耐容量と最小有効量の差が大きい可能性があり、そのため毒性のプロファイルが異なることが期待される。

しかし、実際に分子標的治療が広く行われるようになると分子標的治療薬は腫瘍縮小効果を示し、それもゲフィチニブの標的分子である変異EGFRのように当初想定していなかった未知の分子が標的となり臨床効果を示す可能性がでてきた。毒性に関しても間質性肺炎のように想定していなかった致死的毒性が出る可能性があり、一概に毒性が少ないとは言えないことが判明した。

自己免疫疾患、臓器移植については、細胞間シグナル伝達や細胞内シグナル伝達を阻害することにより、炎症シグナル伝達を途絶させ、免疫反応・症状を軽減させることができる。細胞間シグナルとしてはTNF-αインターロイキン6、細胞内シグナルとしてはヤヌスキナーゼmTORなどを標的とした薬剤が実用化されている。

種類[編集]

分子標的治療薬には以下の2つがある

  • 低分子医薬(低分子医薬品…主に低分子化合物/Small molecule)
  • 抗体医薬(抗体医薬品…主にモノクローナル抗体/Monoclonal antibody)

低分子医薬品[編集]

低分子医薬品には以下の種類がある。主な特徴として以下がある。

分子量300から500と小さく、血液脳関門も通ることができ、さらに細胞膜の中やにまで入り込むことができる。標的となるタンパク質に結合して働きが止まることで薬の効果が発揮される。

チロシンキナーゼ阻害剤[編集]

Bcr-AblチロシンキナーゼおよびKITチロシンキナーゼ阻害剤であり、慢性骨髄性白血病フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)、消化管間質腫瘍(GIST)の治療に使用される。
上皮成長因子受容体(EGFR) チロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)であり、非小細胞肺癌の治療に使用される。
ゲフィチニブと同様EGFR-TKIであり、非小細胞肺癌の治療に使用される。
上記のEGFR-TKIと同様の作用機序であるが、EGFRのチロシンキナーゼドメインのATP結合部位に共有結合して不可逆的に阻害する。
Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤でありイマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病、再発又は難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)の治療に使用される。
血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)と上皮成長因子受容体(EGFR)の両者を阻害する。非小細胞肺癌に対し、臨床試験が進行中である。
血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)キナーゼ、血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)キナーゼ、KITキナーゼを阻害する。GISTや腎細胞癌の治療に使用される。
VEGFR-1、2、3、PDGFR-α、βおよびc-Kitに対して阻害作用を示す経口のマルチキナーゼ阻害薬である。腎細胞癌と悪性軟部腫瘍(軟部肉腫)に用いられる。
上皮成長因子受容体(EGFR)とHer2/neuの双方を阻害する二重チロシンキナーゼ阻害剤であり、HER2過剰発現乳癌に対し使用される。
Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤でありイマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病(CML)の治療に使用される。
退形成性リンパ腫キナーゼ(ALK)の阻害剤である。リンパ腫や肺がんの非小細胞癌に効く可能性が示唆されている。特にALKの転座を持ったものに著効し、第二のグリベックとも呼ばれる。
未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害薬であり、非小細胞肺癌を対象として開発が進められている。
  • ルキソリチニブ(Ruxolitinib Jakavi® ジャカビ)
JAK2チロシンキナーゼ阻害薬で、骨髄増殖性腫瘍真性赤血球増加症本態性血小板血症原発性骨髄線維症)に対して用いられる。

Rafキナーゼ阻害薬[編集]

Rafキナーゼ、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)キナーゼ、血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)キナーゼ、KITキナーゼを阻害する。複数のキナーゼを阻害するためマルチキナーゼ阻害薬とも呼ばれる。腎細胞癌肝細胞癌に対し保険適応があり、乳癌に対しても臨床試験中。

プロテアソーム阻害剤[編集]

選択的かつ可逆的なプロテアソーム阻害剤であり、多発性骨髄腫の治療に使用される。

 抗体医薬品[編集]

血清療法(1901年にベーリング らがウサギから取り出した破傷風菌の抗体の発見から、感染症の治療に抗毒素を含む血清を用いることを提唱した=血清療法)に起源をもち、その後抗体医薬とよばれる血清中から抗体のみ分離した免疫グロブリン製剤(第一世代抗体医薬品)が開発された。この製剤は免疫学的なメカニズムでがんを治療するところは血清療法と同じで、抗体の結合数が少ないと効果が薄かった。

その後に、ハイブリドーマ技術の開発によりモノクローナル抗体を血清を使わずに簡単に製造が可能となり(第二世代抗体医薬品)ようやく、抗体にアイソトープをつけてがんの治療効果高める事に成功したが、副作用が重く、しかも製薬のコスト面にも大きな問題がある。[2]

分子量50万~70万のタンパク質であり細胞膜表面の受容体の細胞外に出ている突起などに作用する(細胞内には入れない)。ADCC活性(抗原抗体反応+NK細胞で標的化)、CDC活性(抗原抗体反応+補体の活性化でがん細胞のアポトーシスを促す)。ほとんどが、生体防御に寄与するタンパク質の免疫グロブリン(immunoglobulin)によるADCCの活性化[3]

モノクローナル抗体[編集]

免疫グロブリン製剤で、抗原抗体反応を利用して特定の分子の機能を阻害する。また、ADCC(抗体依存性細胞介在性障害作用)やCDC(補体依存性細胞障害作用)が治療効果に関与しているものもある。

マウス抗体(語尾が〜omabと表記)[編集]

1980年代に臨床試験が行われたが、Fc部分がマウス由来であるため効果が不十分であり、また免疫原性があるためショック症状を引き起こすなどの副作用があるため使用されなくなった。

キメラ抗体(語尾が〜ximabと表記)[編集]

可変領域はマウス由来であるが、その他の定常領域をヒト由来の免疫グロブリンに置換したもの。

CD20抗体であり、B細胞非ホジキンリンパ腫、B細胞性慢性リンパ性白血病B細胞前リンパ球性白血病関節リウマチ多発血管炎性肉芽腫症などの自己免疫疾患の治療に使用される。
上皮成長因子受容体(EGFR)抗体であり、大腸癌頭頸部癌に使用される。
TNF-α抗体であり、エタネルセプト同様関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療や、クローン病の治療に用いられる。
IL-2レセプターα鎖(CD25)抗体であり、IL-2とIL-2レセプターの結合を阻害し、腎移植において急性拒絶反応抑制効果を示す。
抗CD30抗体と微小管阻害作用を持つ低分子薬剤(モノメチルアウリスタチンE)とを結合させた抗体薬物複合体。悪性リンパ腫の治療に用いられる。

ヒト化抗体(語尾が〜zumabと表記)[編集]

可変領域のうち相補性決定領域(complementarity-determining region:CDR)がマウス由来で、その他のフレームワーク領域(framework region:FR)をヒト由来としたもの。免疫原性はキメラ抗体よりもさらに低減する。

抗ヒトIL-6レセプター抗体製剤で関節リウマチキャッスルマン病に用いられる。
HER2抗体であり、乳癌の治療に使用される。
血管内皮細胞増殖因子(VEGF)抗体であり、大腸癌、非小細胞肺癌、乳癌の治療に使用される。
新生血管を阻害するため加齢黄斑変性への応用が期待されている。
ヒト化抗ヒトIgEモノクローナル抗体であり、既存の治療でコントロール困難な気管支喘息の治療に使用される。
IL-5モノクローナル抗体で、特発性好酸球増加症候群の治療薬として開発中。
CD33抗体であり、CD33陽性急性骨髄性白血病の治療に使用される。
モノクローナル抗体ゲムツズマブに抗腫瘍抗生物質カリケアマイシン誘導体のオゾガマイシンが結合している。
RSウイルス抗体であり、新生児や乳児でのRSウイルス感染の予防に使用される。
血管内皮細胞増殖因子(VEGF)抗体であり、加齢黄斑変性の治療に使用される。
PEG化 抗ヒトTNF-α抗体であり、クローン病の治療に用いられる。
ヒト化抗CD20受容体抗体で、関節リウマチの治療薬として開発されたが中断となった。
抗CCR4抗体であり、成人T細胞白血病治療薬として用いられる。
ヒト化抗CD5抗体で発作性夜間血色素尿症の治療に使用される。
HER2抗体であり、HER2陽性の手術不能又は再発乳癌に用いられる。
抗CD52抗体で、慢性リンパ性白血病の治療に用いられる。
抗CD22抗体で、慢性リンパ性白血病の治療に用いられる。

ヒト抗体(語尾が〜mumabと表記)[編集]

ヒト抗体遺伝子を導入したトランスジェニックマウスを用いて、完全なヒト型抗体の産生が試みられている。

ヒト型抗上皮成長因子受容体(EGFR)モノクローナル抗体で、大腸癌直腸癌の治療に用いられる。
ヒト化抗CD20抗体で、B細胞慢性リンパ性白血病の治療に用いられる。
抗ヒトTNF-α抗体で、関節リウマチの治療に用いられる。
CTLA-4(細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4、CD152)ヒト化抗体で、悪性黒色腫の治療に用いられる。
ヒト型抗ヒトTNFαモノクローナル抗体で、関節リウマチ尋常性乾癬強直性脊椎炎クローン病等の治療に用いられる。

 第三世代抗体薬 [編集]

強い効果、少ない副作用、開発製造コストの大幅削減を主眼にして現在開発が進む抗体薬とされるが、大規模な抗体改変産物を設計して製剤化する困難がある。現在、抗体改変で有望視されるものの一つにscFv(single chain Fv)がある[4]


広義の分子標的薬[編集]

mTOR阻害剤 [編集]

mTOR(哺乳類ラパマイシン標的蛋白質)阻害剤では、腎細胞がんの治療薬として、経口薬のエベロリムスアフィニトール)や、ラパマイシン誘導体静注薬のテムシロリムストーリセル)などがある。mTOR阻害薬は免疫抑制剤や血管内皮増殖抑制薬としても用いられている。タクロリムスサイクロスポリンといったカルシニューリン阻害薬も分子標的薬であるが、これらは免疫抑制剤としてしか用いられていない。

  • シロリムス(別称: ラパマイシン, 商品名: ラパミューン、日本では上市されていない)
  • テムシロリムス(商品名:トーリセル®点滴静注液25mg、腎臓癌治療薬)
  • エベロリムス(商品名: 免疫抑制剤としてサーティカン、乳癌・腎臓癌治療薬としてアフィニトール)

自己免疫疾患治療薬[編集]

  • 生物学的製剤…関節リウマチなど自己免疫疾患治療薬としての分子標的薬は、通常は生物学的製剤と呼ばれる。細胞表面機能分子を標的とするものと、炎症性サイトカインやその受容体を標的とする薬剤とに大きく分けられる。

TNF阻害薬[編集]

適応…強直性脊椎炎ベーチェット病クローン病潰瘍性大腸炎尋常性乾癬
マウスとのキメラ抗体であるため、薬剤に対する抗体を形成することがある。
可溶性TNF-α受容体であり、関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療に使用される。薬剤に対する抗体を生成しないため、レミケード®と異なり、メソトレキセートの服用を必須としない。
ヒト型抗ヒトTNF-αモノクローナル抗体で、関節リウマチと乾癬とクローン病の治療に用いられる。

インターロイキン(IL)阻害薬[編集]

IL-1レセプター 抗体で、関節リウマチの治療に使用される。感音性難聴の改善に資するとの研究[5]がある。
関節リウマチ治療薬。

T細胞阻害薬[編集]

CTLA-4(細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4、CD152)の細胞外領域とIgGのFc領域の融合蛋白で、抗原提示細胞上の共刺激分子(CD80/86)に結合する。T細胞上のCD28とCD80/86との結合を競合的に阻害することでT細胞活性を抑制する。関節リウマチSLEへの臨床試験中。

抗RANKL抗体[編集]

RANKL(receptor activator of nuclear factor κB ligand)に対するモノクローナル抗体が関節リウマチ治療薬として開発中。

ヤヌスキナーゼ阻害薬[編集]

炎症性サイトカインの細胞内へのシグナル伝達を担う細胞膜上にあるヤーヌスキナーゼを阻害し、関節リウマチの治療に用いられる。クローン病に対する治験も進んでいる。[7]

関連[編集]

参照文献・引用[編集]

  1. ^ 田中良哉/編 『免疫・アレルギー疾患の分子標的と治療薬事典』 p.14 羊土社 2013年 ISBN 978-4-7581-2041-8
  2. ^ 協和発酵キリン株式会社ホームページ「抗体物語」抗体物語>3抗体の応用・抗体医療>其の14「抗体医薬、発展の歴史」より[1]
  3. ^ 国立医薬品食品衛生研究所ホーム・ページ 生物薬品部「抗体医薬品に関する情報」[2] より
  4. ^ 次世代計算科学研究開発プログラム事務局ホームページ 次世代計算科学研究開発プログラム>次世代生命体統合シミュレーションソフトウェアの研究開発>第3回バイオスーパーコンピューティングシンポジウム>進行がんにたいする人工抗体のスーパーコンピューターを用いた分子設計 「進行がんにたいする人工抗体のスーパーコンピューターを用いた分子設計」児玉 龍彦 [3]より
  5. ^ Hasegawa M, Kawasaki A, Yang K, Fujimoto Y, Masumoto J, Breukink E, 他.: "A role of lipophilic peptidoglycan-related molecules in induction of Nodl-mediated immune responses" Journal of Biological Chemistry 282巻・16号. 11757-11764 (2007), 1
  6. ^ http://pfizerpro.jp/cs/sv/xeljanz/index.html
  7. ^ http://www.pfizer.co.jp/pfizer/development/clinical_development/announcement/boshu/medicine.html