分子標的治療
分子標的治療（ぶんしひょうてきちりょう、英: targeted therapy）とは体内の特定の分子を狙い撃ちしてその機能を抑えることにより病気を治療する治療法。
正常な体と病気の体の違いあるいは癌細胞と正常細胞の違いをゲノムレベル・分子レベルで解明し、癌の増殖や転移に必要な分子を特異的に抑えたり関節リウマチなどの炎症性疾患で炎症に関わる分子を特異的に抑えたりすることで治療する。従来の多くの薬剤もその作用機序を探ると何らかの標的分子を持つが、分子標的治療は創薬や治療法設計の段階から分子レベルの標的を定めている点で異なる。また、この分子標的治療に使用する医薬品を分子標的治療薬と呼ぶ。
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[編集] 歴史
「分子標的治療」という言葉は主に癌に対する治療を指して用いられることが多く、この言葉はモノクローナル抗体の開発が始まった1980年代初頭より使用され始め、メシル酸イマチニブやゲフィチニブなどの小分子化合物（後述）が臨床使用され始めた1990年代末から一般的に使われるようになった。
[編集] 特徴
従来の抗癌剤（殺細胞性抗癌剤）が細胞傷害を狙うのに対し、分子標的治療薬は多くが細胞増殖に関わる分子を阻害する。そのため臨床応用される以前は分子標的治療は腫瘍を縮小させず、増大を抑えるのみであると考えられていた。癌細胞特異的に効果を示す（ことが期待できる）ため至適投与量は最大耐用量ではなく、最小有効量でありまた最大耐容量と最小有効量の差が大きい可能性があり、そのため毒性のプロファイルが異なることが期待される。
しかし、実際に分子標的治療が広く行われるようになると分子標的治療薬は腫瘍縮小効果を示し、それもゲフィチニブの標的分子である変異EGFRのように当初想定していなかった未知の分子が標的となり臨床効果を示す可能性がでてきた。毒性に関しても間質性肺炎のように想定していなかった致死的毒性が出る可能性があり、一概に毒性が少ないとは言えないことが判明した。
[編集] 種類
分子標的治療薬には以下の2つがある
- 低分子化合物（Small molecule）
- モノクローナル抗体（Monoclonal antibody）
[編集] 低分子化合物
低分子化合物には以下の種類がある。
[編集] チロシンキナーゼ阻害剤
- イマチニブ（グリベック）
- Bcr-AblチロシンキナーゼおよびKITチロシンキナーゼ阻害剤であり、慢性骨髄性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ph+ALL）、消化管間質腫瘍（GIST）の治療に使用される。
- ゲフィチニブ（イレッサ）
- 上皮成長因子受容体（EGFR) チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）であり、非小細胞肺癌の治療に使用される。
- エルロチニブ（タルセバ）
- ゲフィチニブと同様EGFR-TKIであり、非小細胞肺癌の治療に使用される。
- ダサチニブ（スプリセル）
- Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤でありイマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病、再発又は難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ph+ALL）の治療に使用される。
- バンデタニブ（ZD6474、ザクティマ）
- 血管内皮細胞増殖因子受容体（VEGFR）と上皮成長因子受容体（EGFR）の両者を阻害する。非小細胞肺癌に対し、臨床試験が進行中である。
- スニチニブ（SU11248、スーテント）
- 血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）キナーゼ、血管内皮細胞増殖因子受容体（VEGFR）キナーゼ、KITキナーゼを阻害する。GISTや腎癌の治療に使用される。
- ラパチニブ（GW572016、タイケルブ）
- 上皮成長因子受容体(EGFR)とHer2/neuの双方を阻害する二重チロシンキナーゼ阻害剤であり、HER2過剰発現乳癌に対し使用される。
- ニロチニブ（タシグナ）
- Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤でありイマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病（CML）の治療に使用される。
[編集] Rafキナーゼ阻害薬
- ソラフェニブ（BAY 43-9006、ネクサバール）
- Rafキナーゼ、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）キナーゼ、血管内皮細胞増殖因子受容体（VEGFR）キナーゼ、KITキナーゼを阻害する。複数のキナーゼを阻害するためマルチキナーゼ阻害薬とも呼ばれる。腎癌や肝細胞癌に対し保険適応があり、乳癌に対しても臨床試験中。
[編集] TNF-α阻害剤
- エタネルセプト（エンブレル）
- 可溶性TNF-α受容体であり、関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療に使用される。薬剤に対する抗体を生成しないため、レミケード®と異なり、メソトレキセートの服用を必須としない。
[編集] プロテアソーム阻害剤
[編集] モノクローナル抗体
免疫グロブリン製剤で、抗原抗体反応を利用して特定の分子の機能を阻害する。また、ADCC（抗体依存性細胞介在性障害作用）やCDC（補体依存性細胞障害作用）が治療効果に関与しているものもある。
[編集] マウス抗体（語尾が〜omab）
1980年代に臨床試験が行われたが、Fc部分がマウス由来であるため効果が不十分であり、また免疫原性があるためショック症状を引き起こすなどの副作用があるため使用されなくなった。
[編集] キメラ抗体（語尾が〜ximab）
可変領域はマウス由来であるが、その他の定常領域をヒト由来の免疫グロブリンに置換したもの。
- リツキシマブ（リツキサン）
- 抗CD20抗体であり、B細胞性非ホジキンリンパ腫やB細胞性白血病、関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療に使用される。
- セツキシマブ（アービタックス）
- 抗上皮成長因子受容体（EGFR）抗体であり、大腸癌、頭頸部癌に使用される。
- インフリキシマブ（レミケード）
- 抗TNF-α抗体であり、エタネルセプト同様関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療や、クローン病の治療に用いられる。
- バシリキシマブ（シムレクト小児用静注用）
- 抗IL-2レセプターα鎖（CD25）抗体であり、IL-2とIL-2レセプターの結合を阻害し、腎移植において急性拒絶反応抑制効果を示す。
[編集] ヒト化抗体（語尾が〜zumab）
可変領域のうち相補性決定領域（complementarity-determining region：CDR）がマウス由来で、その他のフレームワーク領域（framework region：FR）をヒト由来としたもの。免疫原性はキメラ抗体よりもさらに低減する。
- トシリズマブ（アクテムラ）
- 抗ヒトインターロイキン6 レセプター抗体製剤で関節リウマチ、キャッスルマン病に用いられる。
- トラスツズマブ（ハーセプチン）
- 抗HER2抗体であり、乳癌の治療に使用される。
- ベバシズマブ（アバスチン）
- 抗血管内皮細胞増殖因子（VEGF）抗体であり、大腸癌、非小細胞肺癌、乳癌の治療に使用される。
- 新生血管を阻害するため加齢黄斑変性への応用が期待されている。
- オマリズマブ（ゾレア）
- ヒト化抗ヒトIgE モノクローナル抗体であり、既存の治療でコントロール困難な気管支喘息の治療に使用される。
- メポリズマブ（ボサトリア）
- 抗IL-5 モノクローナル抗体で、特発性好酸球増加症候群の治療薬として開発中。
- アナキンラ（キネレット）
- 抗IL-1受容体 抗体で、関節リウマチの治療に使用される。
- ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）
- 抗CD33抗体であり、CD33陽性急性骨髄性白血病の治療に使用される。
- モノクローナル抗体ゲムツズマブに抗腫瘍抗生物質カリケアマイシン誘導体のオゾガマイシンが結合している。
- パリビズマブ（シナジス）
- 抗RSウイルス抗体であり、新生児や乳児でのRSウイルス感染の予防に使用される。
- ラニビズマブ（ルセンティス）
- 抗血管内皮細胞増殖因子（VEGF）抗体であり、加齢黄斑変性の治療に使用される。
- セルトリズマブ（シムジア）
- PEG化 抗ヒトTNFα抗体であり、クローン病の治療に用いられる。
- オクレリズマブ
- ヒト化抗CD20受容体抗体で、関節リウマチの治療薬として開発されたが中断となった。
- アバタセプト（オレンシア）
- 抗CTLA-4(CD152)抗体で、CD28抑制しT細胞活性を抑制する。関節リウマチやSLEへの臨床試験中。
- モガムリズマブ（ポテリジオ）
- 抗CCR4抗体であり、成人T細胞白血病治療薬としての開発中。
[編集] ヒト抗体（語尾が〜mumab）
ヒト抗体遺伝子を導入したトランスジェニックマウスを用いて、完全なヒト型抗体の産生が試みられている。
- アダリムマブ（ヒュミラ）
- ヒト型抗ヒトTNF-αモノクローナル抗体で、関節リウマチと乾癬とクローン病の治療に用いられる。
- パニツムマブ（ベクティビックス）
- ヒト型抗EGFRモノクローナル抗体で、大腸癌・直腸癌の治療に用いられる。
- オファツムマブ（アルゼラ）
- ヒト化抗CD20抗体で、B細胞性慢性リンパ性白血病の治療に用いられる。
- ゴリムマブ（シンポニ）
- 抗ヒトTNFα抗体で、関節リウマチの治療に用いられる。
- イピリムマブ（ヤーボイ）
- CTLA-4（細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4）ヒト化抗体で、黒色腫の治療に用いられる。
