気管支喘息

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気管支喘息のデータ
ICD-10 J45.9
統計
世界の患者数 約3億人
(2004年)[1]
世界の死亡者数 255,000人
(2005年)[2]
日本の患者数 235万人
(1996年)[3]
日本の死亡者数 3,198人
男性1,565人
女性1,633人
(2005年)[4]
学会・関連機関
日本 日本呼吸器学会
日本アレルギー学会
世界 GINA
世界アレルギー機構
米国胸部疾患学会
欧州呼吸器学会
この記事はプロジェクト:病気雛形を用いています。

喘息(ぜんそく、Asthma)は、慢性の気道炎症(好酸球性炎症が典型的であるが、好酸球以外の炎症性細胞が主体のフェノタイプも存在する)、気流制限(典型例では、通常、可逆性あり)、気道過敏性の亢進を病態の基盤に有し、発作性に、呼吸困難、喘鳴、咳などの呼吸器症状をきたす症候群である。喘息の病態に関連する因子は、アレルギー反応や細菌ウイルス感染など多岐に亘って存在し、関与の仕方も多様である。重症の急性増悪[喘息大発作]においては、呼吸器症状が特に激しく発現し、死(喘息死)に至ることもある。近年では、気管支喘息Bronchial Asthmaの呼称よりも、喘息Asthmaの呼称が頻用される傾向にある。東洋医学では哮喘(哮は発作性の喘鳴を伴う呼吸疾患で、喘は保迫するが喘鳴は伴わない呼吸疾患である。双方は同時に見られることが多い為、はっきりと区別する事は難しい。虚証・実証に区別はされるが、気機(昇降出入)の失調で起こる)。

なお、うっ血性心不全により喘鳴、呼吸困難といった喘息類似の症状がみられることがあるが、喘息とは異なる病態である。

喘息をはじめとするアレルギーが関与する疾患の治療に関して、欧米の医師と日本の医師との認識の違いの大きさを指摘し、改善可能な点が多々残されていると主張する医師もいる[5]

歴史[編集]

喘息を指す英単語 asthma はギリシャ語の「aazein」という"鋭い咳"を意味する言葉に由来する[6]。 この言葉は紀元前8世紀イリアスに登場するのが最初とされている。そして紀元前4世紀ヒポクラテスはこの病気が仕立て屋、漁師、金細工師に多いこと、気候と関係していること、遺伝的要因がある可能性があることを記載した。2世紀にはガレノスは喘息が気管支の狭窄・閉塞によるものであることを記し、基本病態についての考察が始まった。

その後喘息についてさまざまな考察、文献が発表されたが、このころまで喘息という言葉は今日でいう喘息のみならず呼吸困難をきたすさまざまな病気が含まれていた。今日でいう喘息についての病態にせまるには17世紀まで待たねばならない。17世紀イタリアの「産業医学の父」ベルナルディーノ・ラマツィーニは喘息と有機塵との関連を指摘し、またイギリスの医師ジョン・フロイヤー1698年A Treatise of the Asthmaにおいて気道閉塞の可逆性について記載した。1860年にはイギリスのソルターは著書On asthma: its pathology and treatmentの中で気道閉塞の可逆性と気道過敏性について述べ、またその後19世紀末から20世紀初頭にはエピネフリンエフェドリンが開発され、気管支拡張薬が喘息の治療として使用されるようになった。この頃まで喘息の基本病態は可逆性のある気管支収縮であると考えられていた。

1960年代に入り喘息の基本病態が気道の慢性炎症であることが指摘され始め、1990年にイギリス胸部疾患学会(BTS)の発表した喘息ガイドライン、および1991年アメリカ国立衛生研究所(NIH)の発表した喘息ガイドラインにおいて「喘息は慢性の気道炎症である」ことにコンセンサスが得られた。これによりステロイド吸入により気道の炎症を抑え、発作を予防するという現在[いつ?]の喘息の治療戦略が完成し、治療成績は劇的に改善した。しかし、吸入ステロイドの普及率は、国・地域によって差があり、殊に、日本は欧米先進諸国に比し、吸入ステロイドの普及率は低い。

病因[編集]

喘息の病態は極めて複雑であり、解明されていない部分も多い。近年、IgE型の免疫不全症とする考え方もある。

分類[編集]

分類法も複数存在するが、代表的なものの一つに、幼児期に発症することの多いアトピー型と40歳以上の成人発症に多くみられる非アトピー型の2型のフェノタイプに分類する方法がある。

喘息はIgE型の免疫不全症であるため、アトピー性皮膚炎などと合併[7]してくることが多くみられる。

病態生理学[編集]

臨床医にとっては、幾つかの呼吸器症状が喘息と診断するための情報となるが、これらの臨床症状は必ずしも喘息のみに特異的ではない。発作性の喘鳴、息切れ、胸部の圧迫感(時間により程度が変化し、気管支拡張薬にて改善する)などが喘息を疑う所見としている。病理学者は組織学的に定義を行っており、好酸球の浸潤や気道壁の肥厚、リモデリングによって特徴づけられる持続性の炎症と喘鳴としている。一方、生理学者は機序によって定義を行っており、多くの異なる刺激に反応して、過剰な気管支平滑筋収縮を引き起こす気道過敏性の状態を気管支喘息と定めている。生理学的な定義のうち特に重要なのが、運動誘発性喘息吸入アレルゲンによる喘息アスピリン喘息である。上記、歴史の項に述べられているようにいずれの定義でも再発性の気道過敏性と慢性炎症といった病態生理学に統合されると考えられている。慢性気道炎症によって気道過敏症となり、増悪因子により気道狭窄がおこり喘息症状が起こるとされている。 喘息患者にβ1受容体選択性の高くないβブロッカーを用いる場合、重篤な気管支収縮が起こる可能性がある。やむをえずβブロッカーを用いる必要がある場合は呼吸機能改善率の測定などを行い、気道過敏性が存在しないことを確認してから行うべきである。

疫学[編集]

2004年の試算で全世界に3億人の喘息患者がおり、年間255,000人が喘息で死亡している[8]。また喘息死の80%以上は低〜中低所得国で発生しており、今後10年間で喘息死はさらに20%増えるだろうと予測されている[2]。喘息の有症率は1〜18%程度と国によって報告にばらつきがあるが、多少強引にまとめると先進国で5〜10%程度、発展途上国では1〜4%程度である。

日本では1996年の統計で喘息の累積有症率(現症と既往の合計)は乳幼児5.1%、小児6.4%、成人3.0%(16〜30歳では6.2%)である[9]。1960年代は小児、成人とも有症率は1%程度であったものが近年増加の傾向にあり、10年の経過で1.5〜2倍程度増加している[10]。日本における喘息による死亡者数と人口10万人あたりの死亡率は1995年には7,253人(5.8)、2000年には4,473人(3.6)、2001年には4,014人(3.2)、2002年には3,771人(3.0)、2003年には3,701人(2.9)、2004年には3,283人(2.6)と、年々低下傾向にある(厚生労働省人口動態統計より)。死亡者の約半数は、重度の発作を軽発作だと思い適切な治療が遅れたあるいはされなかった事が原因であるといわれている。

症状[編集]

自動車、タバコ、工場の煙等の環境刺激因子(アレルゲン)、寒気、運動、ストレスなどの種々の刺激が引き金となり、これらに対する過敏反応として気管支平滑筋、気道粘膜のむくみ気道分泌亢進などにより気道の狭窄・閉塞が起こる。気道狭窄によって、喘鳴(ぜんめい:喉のヒューヒューという高い音) 、息切れ、咳、痰(たん)などの症状を認める。喘息発作時にはこれらの症状が激しく発現し、呼吸困難や過呼吸、酸欠、体力の激しい消耗などを伴い、時には死に至ることもある。気道感染が喘息急性増悪の誘発因子となることが多い。

アトピー型の喘息患者が発作を引き起こすのはI型アレルギーにより化学伝達物質が発生するためである。その誘因は細菌ウイルス感染、過労ハウスダストダニ花粉カビなど)・食物薬物などのアレルゲン運動タバコアルコール気圧変化などさまざまである。

一方、非アトピー型の喘息の病態生理はまだはっきりしていない。

検査[編集]

理学所見
特に、急性増悪時には、胸部聴診にて、呼気時優位に狭窄音が聴取される。狭窄音には、笛声音(wheeze「ウィーズ」, piping rale)、rhonchi等がある。急性増悪時には、呼気延長を認め、さらに、進行すると、陥没呼吸等、努力呼吸を呈するようになり、呼吸数増多(英 tachypnea)やチアノーゼ(英 cyanosis)を伴うこともある。最重症の急性増悪においては、意識障害や、呼吸音が減弱して、喘鳴が聴取されなくなるsilent chestに至ることがあるが、極めて危険で緊急の処置を要する状態である。理学所見は気候や時間帯による影響も受ける。
気道可逆性試験
気道閉塞の可逆性は、喘息に特異性が高いため、有用な検査であるが、近年では、従来、気道閉塞の可逆性はないと考えられていた慢性閉塞性肺疾患(COPD)においても気道閉塞の可逆性が存在する症例があることが示されている。米国胸部疾患学会の基準では、β2刺激薬吸入前後、1秒量が200ml以上かつ12%以上改善した場合、気道可逆性ありと診断する。あるいは2-3週間のステロイド内服・吸入前後で評価することも可能である。ただし検査時に喘息発作が起きていない場合、気道の可逆性を証明できないこともあるため自宅にピークフローメーターを持って帰ってもらい、ピークフロー値に20%以上の日内変動がみられた場合も気道可逆性ありと診断できる。
スパイロメトリー
スパイロメーターを用いた呼吸機能検査。喘息では気道の狭窄により呼気の排出速度が低下する。(FEV1.0<75%)
血液ガス分析
非発作時には異常を認めないことが多い。喘息発作時には酸素分圧は正常ないし低下、人体の防御反応として呼吸回数上昇による低酸素状態からの回復が図られるため、過呼吸を反映して二酸化炭素分圧が低下することがある。また、その反対に、気管支狭窄・閉塞が高度な場合、肺胞低換気を反映して二酸化炭素分圧はむしろ上昇する。この場合、低酸素状態を伴う場合が多い。
胸部X線写真
特に、喘息急性増悪時に肺過膨張を認めることはあるが、それ以外は、異常を認めないことが多い。喘鳴や気道狭窄を来す他の疾患(腫瘍や肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)など)やうっ血性心不全の除外、無気肺、気胸、縦隔気腫等の併発に留意することが重要である。
血液検査
末梢血中好酸球の増加や血清中の非特異的IgE値の上昇がみられれば、本疾患の補助診断となりうる。また、アレルゲンを調べるために、血清中のアレルゲン特異的IgE抗体の測定や、皮膚テスト(プリックテスト等)が行われる。
病理学的所見
気管支壁に好酸球浸潤と平滑筋肥大が認められる。
アスピリン喘息では鼻茸等、特異的鼻粘膜所見を確認することが、有力な診断の補助となる。
専門的検査(専門的医療機関以外では施行されていない)
呼気中の一酸化窒素(NO)濃度は、気道炎症と相関し、非侵襲的かつ簡便に測定することが可能である。2013年より、一部の測定機器による呼気中NO濃度測定の保険適応が認められるようになった。喘息の診断、病状評価において、極めて有用な検査である。ただし、呼気中NO濃度は、鼻炎、気道感染、喫煙等、喘息の気道炎症以外の要因によっても影響を受けることに留意すべきである。その他、気道炎症を評価する手法として、極めて限られたごく一部の専門施設において、呼気凝縮液中の種々のバイオマーカーの測定が施行されている。呼気凝縮液は、非侵襲的に、かつ比較的簡便に採取することが可能である。
気道過敏性の亢進は、喘息の病態の根幹を成し、その評価は極めて重要である。いくつかの評価方法があるが、いずれも、被験者に気道を刺激する物質を低濃度より吸入負荷し徐々に負荷量を漸増して喘息の病態を生じさせ、1秒量や呼吸抵抗等の指標が有意に変化するまでに要した負荷総量により、気道過敏性を評価する。負荷物質として、メサコリンが選択されることが多い。日本では、主に標準法とアストグラフ法が施行されており、評価のために用いる指標等が異なる。いずれの方法も、侵襲的で被験者に負担を強いる検査であり、慎重に適応が判断されなければならない。

長期管理のマネジメント[編集]

喘息のガイドラインとして、国際的に最も信頼されているのは、WHOによるThe Global Initiative for Asthma (GINA)である。Evidence-levelの高い優れた最新の文献を基に、数年毎にアップデートされている。世界中の国・地域において、各々のローカルな喘息ガイドラインが存在するが、多くは、このGINAを参考に作成されている。他に、国際的に知られている喘息のガイドラインとして、米国喘息管理・治療ガイドライン(EPR3)がある。日本では、主に、日本アレルギー学会が作成するガイドライン(JGL)が用いられている。残念なことに喘息の診断基準というものは完成していない。日本アレルギー協会のガイドラインでは成人喘息の診断の目安が記載されている。

喘息に特徴的な症状
発作性の呼吸困難、喘鳴、夜間や早朝に出現しやすい咳。
可逆性気流制限
自然にあるいは治療により寛解する気流制限が認められる。PEF(ピークフロー)値の日内変動が20%以上、β2刺激薬吸入によって1秒率が12%以上増加、かつ絶対量で200ml以上の増加が認められる。
気道過敏性の亢進
アセチルコリンヒスタミンメサコリンに対する気道収縮反応の亢進が認められる。気道過敏性を認める疾患は喘息だけではなく、咳喘息アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、ウイルス性呼吸器感染後などでも認められるため注意が必要である。

これらによって気管支喘息と診断をしたら、長期管理を開始する。なお、発作中であったら発作の治療を優先する。長期管理の方法はガイドラインによってわずかな差異があるものの基本は殆ど同じであるためGINA2006に基づいて説明する。なおICSは吸入ステロイド、LABAは長期作用型β2刺激薬、LTRAはロイコトリエン受容体拮抗薬である。

薬物療法 ステップ1 ステップ2 ステップ3 ステップ4 ステップ5
第一選択 なし 低用量ICS 低用量ICS+LABA 高用量ICSプラスLABA 経口ステロイド
オプション なし なし 高用量ICSまたはLABAの代わりにLTRA LABAの代わりにLTRA なし

GINA2006では治療目標である良好なコントロールに関して問診によって評価できるとしている。日中に週3回以上症状が出現する、喘息によって日常生活によって制限がある、夜間に喘息症状のために早朝おきることがある、症状を抑えるために気管支拡張薬を週に3回以上使用した、ピークフローが自己最高値もしくは予測値の80%未満である、喘息増悪発作が過去1年に1回以上ある、以上の6項目のうち3項目以上に該当したらコントロール不良であり、ひとつでも該当すればコントロール不十分、また喘息増悪発作が最近認められたらそれだけでコントロール不十分とする。3ヶ月ごとに治療効果判定を行い、コントロール良好群であれば、ステップダウンし、コントロール不良群であればステップアップする。コントロール不十分が持続する場合もステップアップを検討する。JGL2006ではステップ1が症状によって規定されており、その症状にコントロールするようにコントローラーを決定する。ステップ2のコントローラーでステップ2の症状が認められればコントロール不良でありステップ3にステップアップする。

喘息発作のマネジメント[編集]

喘息発作は時に、意識障害、死亡することもある緊急事態である。リリーバーによって改善がみられないため救急部に受診するというのが典型的である。初期治療としては酸素投与とリリーバー投与となるが、呼吸困難、喘鳴の原因が心疾患など喘息発作以外の可能性があるために注意が必要である。喘息発作の程度は呼吸困難はあるが横になれ動ける小発作、呼吸困難で横になれないが動ける中発作、呼吸困難で動けない大発作に分類される。

  軽度 中等度 重度
呼吸困難 苦しいが横になれる 苦しくて横になれない 苦しくて動けない
会話 通常会話 短い文章 単語のみ
呼吸状態 呼吸補助筋の使用なし 呼吸補助筋の使用あり 胸骨上部陥凹(陥没呼吸)
PEF値 >80% 60〜80% <60%
SpO2 >95% 91〜95% <90%

喘息死の危険因子[編集]

これらのリスクファクターがある患者はより慎重な治療が求められる。

  • ステロイド薬の全身投与中または中止したばかりである。
  • 過去一年間に喘息発作による入院または救急外来受診した。
  • 喘息発作で気管内挿管や人工呼吸管理を必要とした。
  • 短時間作用性β2刺激薬を月に2本以上と過剰使用している。
  • 鎮静薬を使用している。
  • 喘息の治療計画に従わない。

喘息発作の治療[編集]

初期治療
まずは初期治療として酸素投与、および吸入β2刺激薬の投与を行う。シムビコート®タービュヘイラー吸入を行う。(以前はサルブタモール(サルタノール®インヘラー)2吸入、20分毎3回やプロカテロール(メプチン®エアー他)2吸入、20分毎3回などが行われていたが、作用時間が短いため、反復しての吸入を患者は強いられていた。ホルモテロールは即効性がある上、長時間作用するためコンプライアンスが向上する。) また酸素飽和度(SpO2)が92%以上になるようにコントロールする。MDIによってうまく吸入できない高齢者や重度の気流制限を認められる場合はネブライザーを用いて吸入を行う。サルブタモール吸入液(ベネトリン他)0.3〜0.5ml(1.5〜2.5mg)を生理食塩水2mlと混ぜて吸入を行うことが多い。サルブタモールと生理食塩水の量、比に関しては十分量の吸入がされていれば治療効果に差はないとされており、ネブライザーの形状にあった量とすることが重要である。ネブライザーでもMDIと同様、20分毎3回の吸入を行い、少しでも効果が見られたら2時間まで20分毎の吸入を繰り返してよいとされている。初期治療で改善が認められない場合や中等度以上の発作、あるいは窒息死のリスクファクターがある場合はさらにステロイドの点滴を追加する。メチルプレドニゾロン(ソルメドロール他)40mgを生理食塩水50mlに融解し30分の点滴投与やヒドロコルチゾン(ソルコーテフ他)200mgを生理食塩水50mlに融解し30分の点滴投与を行う。これらはコハク酸エステル型のステロイド剤であるためNSAIDsにて喘息が誘発される場合や鼻疾患の合併がある場合はベタメタゾン注(リンデロン他)4〜6mgやデキサメタゾン注(デカドロン他)6mgに変更した方が安全である(経口ステロイドではこのようなことは注意する必要はない)。ステロイド投与を行い2時間経過しても改善が認められない場合は入院の適応になる。十分な効果が得られず、呼吸困難が持続する場合はエピネフリン(ボスミン)0.3mgの皮下注を行う。同剤の適応は45歳以下で、高血圧、虚血性心疾患、不整脈、頻脈がない場合である。20分毎に反復投与を行ってよいが血圧、脈拍、動悸、振戦に注意が必要である。心拍数を130bpm以下に保つために心電図モニタリングが必要である。エピネフリンを使用する症例では気管挿管が必要となる場合もあるため、準備を行う。なお、エピネフリンは子宮動脈の収縮作用があるため妊婦の場合はテルブタリン(ブリカニール他)0.2mgの皮下注に変更する。オプションとして経気道的な気管支拡張薬投与が不可能な場合はテオフィリン製剤の点滴を考慮する。アミノフィリン6mg/kgを5%ブドウ糖液250mlで希釈し半量を15分で残りを45分で点滴静注するのが一般的である。
軽症〜中等症では無効とされているが重症喘息ではマグネシウムを1〜2g(マグネゾール2g/20mlまたはコンクライトMg1Aやアミサリン100mg/1ml)の静注はステロイドやSABAが使用されたうえでは効果が認められる。
後療法
発作が中等度以上であった場合は経口プレドニゾロン15mgを一日二回5日分ほど処方し、近日中に専門医やかかりつけ医の受診を促す。MDIが十分に残っていることを確認する。発作が中等度でも1時間以内に改善した場合は帰宅可能であるが、軽度でも窒息死のリスクファクターがある場合は入院治療が必要である。
気管内挿管の適応
初期治療を行ったにもかかわらず、呼吸減弱、呼吸停止や意識障害が認められたり、酸素投与下でもPaO2が50Torr以下やPaCO2が50Torr以上やpHが7.25以下、不整脈の頻発の場合は気管内挿管を行い、入院治療を行う。
入院の適応
入院が必要な場合としては、中等度以上の発作であり、気管支拡張薬やステロイド全身投与にもかかわらず2時間経過しても反応がない場合や治療後でも酸素飽和度90%以下の低酸素状態が継続する場合、治療後もPEF値が60%未満の場合や、窒息死のハイリスクグループである場合などがあげられる。入院では酸素療法の継続、気管支拡張薬吸入の継続(サルブタモール吸入液の吸入を4時間毎、20分以上あけて追加投与可能)、その他メチルプレゾニドロン60mgを1日3回ほど点滴静注する。テオフィリン製剤を用いる場合もある。喘息の治療に影響を与える因子としては感染症、鼻炎、副鼻腔炎アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ、GERD、薬物(βブロッカーやACEI)、アレルギー、喫煙、声帯機能不全(夜間に症状がないのに早朝急に嗄声などの症状が出現する)をはじめとする心因性疾患などがありこれらも可能な限り治療を行っていく。コントローラーのステップアップにて症状が安定し、他疾患の除外ができれば退院となる。

小児喘息[編集]

小児喘息は成長とともに軽快する場合が殆どである。まれに成人喘息に移行する場合がある。小児喘息の既往があったとしても、成人喘息患者のような薬物の制限はない。小児期に喘鳴が認められる場合はウイルス感染、アレルギー、異物の可能性がある。重要な鑑別疾患としてはRSウイルスによる細気管支炎があるが、細気管支炎では一日中喘鳴が聴取されるが、気管支喘息はヒューヒュー、あるいはゼイゼイとした喘鳴が夜間に多い。小児喘息の診断には、他疾患の除外が必要である。2歳から3歳のころ頻繁に喘鳴を繰り返す 幼児は小児喘息に移行するリスクが高いと考えられている。

major criteria
  1. 医師によって診断された両親いずれかの喘息の既往。
  2. 医師によって診断されたアトピー性皮膚炎
minor criteria
  1. 医師によって診断されたアレルギー性鼻炎。
  2. 上気道感染と関連しない喘鳴。
  3. 4%以上の好酸球の増加

major criteriaひとつまたはminor criteria2つで小児喘息の確率は76%である。逆に満たさなければ5%の確率となる。

小児喘息のガイドラインとしてはJPGL2005が知られている。春先や秋口などが発作の好発時期である。3歳から5歳の発症が多い。β2刺激薬の吸入とステロイドの全身投与が基本となる。アミノフィリンは嘔吐といった副作用をはじめ、血中濃度の調整が難しく、安全性、簡便性を考慮すると消極的になる。吸入は吸入器(定量噴露吸入器とドライパウダー吸入器)とネブライザーによる吸入が知られている。吸入薬の量は小児であろうが成人であろうが変化がないのが一般的である。これは成長するほど上手に吸入できる傾向があるため、末梢気道に達する薬物量が増えるためである。ネブライザー治療に影響を与える因子としては呼吸パターン、口呼吸か鼻呼吸か、気道狭窄病変の程度、人口気道の存在などがあげられている。

小児喘息の治療の目標とは軽いスポーツを含め、日常生活を普通に行うこと、昼夜を通じて症状がないこと、β2刺激薬の頓用の減少、学校の欠席の防止、肺機能障害の予防、PEFの安定化とされている。小児分野では年齢により薬剤の選択も異なり専門性の高い分野であるがJPGLにてかつてよりは簡略化されている。大まかに述べると2歳未満の乳児喘息、2〜5歳、6歳から15歳という区分で分けられている。アトピー性が多いためDSCGを積極的に使うこと、吸入技術の問題で吸入ステロイドの適応が若干異なる。ラーメンやうどんが食べられるようならば、原理的には吸入は可能であり、吸入をサポートするスペーサーも各種販売されている。乳児喘息では中等度でも専門医の下で治療を行うこと、2〜5歳では軽症持続型の段階ではICSは考慮に過ぎない、6歳以上では軽症持続型以上ならばICSが原則となるといった差がある。

現在[いつ?]日本で増加する小児喘息に関しても、安全かつ有効な標準化ダニアレルゲンを用いた減感作療法をすることで、小児喘息患者の肺機能の改善,成長,維持を助けて健康な成人を育てることが厚生医療行政の急務であると主張している医師もいる[11]

治療[編集]

気管支喘息治療薬は「長期管理薬」(コントローラー)と「発作治療薬」(リリーバー)に大別される。発作が起きないように予防的に長期管理薬を使用し、急性発作が起きた時に発作治療薬で発作を止める。発作治療薬を使う頻度が多いほど喘息の状態は悪いと考えられ、長期管理薬をいかに用いて発作治療薬の使用量を抑えるかということが治療の一つの目標となる。

長期管理薬では吸入ステロイド薬が最も重要な基本薬剤であり、これにより気管支喘息の本体である気道の炎症を抑えることが気管支喘息治療の根幹である。重症度に応じて吸入ステロイドの増量、経口ステロイド、長時間作動型β2刺激薬(吸入薬・貼り薬)、抗アレルギー薬、抗コリン剤などを併用する。長期管理薬を使用しても発作が起こった場合は、発作治療薬を使用する。発作治療薬には短時間作動型β2刺激薬、ステロイド剤の点滴などが使われる。

1997年、β2刺激薬であるベロテックエロゾル(臭化水素酸フェノテロール)の乱用による死亡者増加が日本において大きな問題となった。これはβ2刺激薬の副作用によるものとは言えず、β2刺激薬の吸入により一時的に症状が改善するために大発作に至る発作でも病院の受診が遅れたことが主因と考えられている。

抗炎症薬[編集]

経口ステロイド薬
1950年代にコルチコステロイドが精製されるとすぐに喘息の治療に用いられた経歴がある。気管支拡張薬で反応しなかった重度の喘息でも極めて有効であったが、長期にわたって全身投与を行うと多くの有害な副作用が出現するため、現在[いつ?]は緊急時の短期間投与のみが行われる。例外としてはステロイド依存性喘息であり、やむをえず、長期ステロイド全身投与を行う。民間療法でステロイドの有害性を過度に強調する情報があるが、これらは吸入ステロイドをはじめとする現在[いつ?]の治療ができる以前の報告である。
吸入ステロイド薬(ICS)
現在[いつ?]、喘息治療として第一選択として用いられている。強力な抗炎症作用を持ち、長期管理薬として用いられるものが多いが、シムビコート®のような発作治療薬として使われるものもある。バイオアベイラビリティ(吸収されて血流中に残り、全身に分布する量)が低い薬剤が用いられるため、全身性の副作用(高血圧、肥満、骨粗しょう症、身長の伸びの抑制など)は殆どないと考えられている。薬物量においても、全身投与ではmg単位必要であるのに対して、吸入ではμg単位で治療が可能である。嗄声、口腔内カンジダなどの副作用は起こりえるが、吸入直後に入念なうがいをして喉と口腔内から薬剤を洗い流すことで防ぐことができる。ICSを低用量から高用量へ増量するよりも低用量ICSにLABAやLTRAを併用した方がコントロールが良くなる傾向がある。このような報告や吸入薬は全身影響が少ないこともあり、合剤が販売されるようになっている。合剤の代表がアドエア®、シムビコート®である。
ICS商品名 物質名 低用量 中用量 高用量 特記事項
パルミコート ブデソニド 200〜400μg 400〜800μg 800〜1600μg 妊娠中の使用の安全性が高い。
フルタイド フルチカゾン 100〜200μg 200〜400μg 400〜800μg 喘息治療などでは一番使われているステロイド。
キュバール ベクロメタゾン 100〜200μg 200〜400μg 400〜800μg 古典的なICS。溶剤にアルコールを使用している。
オルベスコ シクレソニド 100〜200μg 200〜400μg 400〜800μg プロドラッグ。一日一回吸入で良い。
アドエア フルチカゾン 100〜200μg 200〜500μg 500〜1000μg フルタイドにセレベント(LABA)を加えた合剤。
シムビコート ブデソニド 200〜400μg 400〜800μg 800〜1600μg ブデソニドとホルモテロール(LABA)の合剤。2010年1月日本上市
吸入器には定量噴露吸入器(pMDI)と自己の吸気にドライパウダー吸入器(DPI)が存在する。フルタイドディスカス・ロタディスク、パルミコート・タービュヘイラー、シムビコート®・タービュヘイラー®、タウナス(製造中止)といったドライパウダー製剤、キュバール(ベクロメタゾン)、オルベスコ(シクレソニド)、フルタイド・エアーといったガス噴霧製剤(エアロゾル)がある。またドライパウダー製剤・ガス噴霧製剤などが上手に吸入できない小児などのために、デポ・メドロール(酢酸メチルプレドニゾロン)、パルミコートにはネブライザーで吸入できる吸入液がある。ガイドラインに基づく治療をしている場合はLABAと併用を行う場合が多いため、セレベントとの合剤であるアドエアなどは携帯する薬品、吸入回数が減ることで利便性が高い。吸入器には定量噴露吸入器(pMDI)と自己の吸気にドライパウダー吸入器(DPI)が存在する。例えばフルタイドの場合はpMDIならばフルタイドエアー、DPIならばフルタイドディスカスである。
ロイコトリエン受容体拮抗薬(LTRA)
代表的な経口喘息治療薬。軽症や吸入ステロイド薬の使用が困難である症例においては単独で使用されることが多い。中等症〜重症では一般的には吸入ステロイド薬の併用薬として使用される。リモデリング予防・改善効果、運動誘発性喘息、アスピリン喘息、鼻閉を伴うアレルギー性鼻炎や月経困難症及び子宮内膜症の合併では特に使用を推奨されている。アレルギー性肉芽腫性血管炎(チャーグストラウス症候群)発症のリスクの可能性が指摘されたが、否定的な報告もある。代表的なLTRAには、ブランルカスト(商品名オノン®など)、モンテルカスト(商品名シングレア®など)がある。効果発現は薬剤によってことなるが、プランルカストでは2週間、モンテルカストでは1日で自覚症状が改善するというデータがある。アトピー性が多い小児では好まれる。プランルカストは小児の場合は1歳以上に適応があり、カプセル(112.5mg)とドライシロップ(10%)の製剤が知られており7mg/Kg/dayで最大量は450mg/dayである。朝夕に分服する。モンテルカストはチュアブル錠(5mg)が6歳以上15歳未満、細粒(4mg)が1歳以上6歳未満の適応があり、1日1回1錠を就寝前に投与される。特に小児ではJPGL2008ですべてのステップで第一に推奨されている薬剤である。ただしロイコトリエンが関与しない喘息もあり、約60%の患者に効果がみられる。
ケミカルメディエーター遊離抑制薬
クロモグリク酸吸入液(DSCG、インタール®等)は肥満細胞の脱顆粒を抑制する薬である。直前に1回吸入するだけで運動や抗原吸入によって引き起こされる気管支収縮を軽減できる。しかし、その効果は吸入ステロイドに劣り、また発作の治療に用いることもできない。非アトピー性が多い成人の喘息では用いる機会はかなり少ないものの、アトピー性が多い小児喘息では比較的効果があり有害な副作用がないということもあり小児科では非常に好まれる薬物である。クロモグリク酸吸入液は(20mg/2ml)で1回1Aで一日3回〜4回、電動式ネブライザーを用いて治療を行う。
抗アレルギー薬
スプラタミド、ケタス®などといった化学伝達物質阻害剤、ケトチフェン、アゼラスチンといった抗ヒスタミン剤なども処方されることがある。one airway one diseaseという考え方が提唱されており、喘息とアレルギー性鼻炎や副鼻腔炎を同時に治療すると効果的と考えられている。
免疫抑制薬

気管支拡張薬[編集]

β2刺激薬
吸入薬は短時間作用型(SABA)は発作時にリリーバーとして用いられ、長時間作用型(LABA)はコントローラーとして用いられる。長時間作用型気管支拡張薬は反復使用をすると気管支拡張作用は減少しないものの、喘息誘発刺激に先立って投与することで得られる、気管支収縮の予防効果は急速に損なわれる。しかし短時間作用薬物の急速なリリーバー作用は阻害されないという非常に興味深い現象が知られている[要出典]。これらは気管支リモデリングからの説明が試みられている。吸入ステロイドを併用することで、このような現象も予防することができるため、LABAはICSと併用をするべきと考えられている。COPDの場合はSABAは抗コリン薬よりも即効性があるとされているが最大効果は劣る傾向にある。
短時間作用型吸入薬(SABA)
サルブタモール(サルタノール・インヘラーやベネトリンなど)、プロカテロール(メプチン・エアー®など)、フェノテロール(ベロテック・エロゾルなど)など。即効性はあるものの、効果はすぐに減弱するため、コントローラーとしては用いられない。ホルモテロールは発作時にSABA同様の即効性があるが、下記の長時間型吸入薬である。
長時間作用型吸入薬(LABA)
サルメテロール(セレベント®・ディスカスなど)、サルメテロール・フルチカゾン(ステロイドとの合剤、アドエアー®など)、ホルモテロール・ブテソニド(シムビコート®)などがある。セレベントは一回25〜50μgを一日二回投与が一般的である。アドエアーでは一回にサルメテロールが50μg含まれている。かつてはβ刺激薬の心臓作用が気管支喘息患者の突然死の原因と考えられていたが、ICSの普及によってむしろ炎症コントロールの程度が突然死とかかわりあっていると考えられるようになった。食品医薬品局(しょくひんいやくひんきょく、FDA; Food and Drug Administration)は、喘息長期管理(慢性期治療)における、LABAの単独使用を避けるよう警告している。
貼付剤、内服薬などの剤形もあり、年齢・症状にあわせてそれぞれ用いられる。
貼付剤としては小児科領域ではツロブテロール製剤のホクナリン®テープがよく用いられる。0.5〜3歳未満ならば0.5mg、3〜9歳未満ならば1mg、9歳以上ならば2mgで胸部や背部や上腕部に貼付する。副作用は内服薬と同様で吸入薬よりは強い。また、効果発現時間は極めて遅いため急性期の対応では全く役に立たないが、服薬が難しい小児の分野では使い勝手の良さから非常に好まれる。内服薬ではアトック®(ホルモテロール)やホクナリン®錠、メプチン®錠など多くの製剤がある。
メチルキサンチン系薬物
テオフィリン(テオロング、テオドール他)製剤である。テオフィリンは気管支拡張作用と抗炎症作用を併せ持つ。かつては気管支喘息の中心となる薬物であった。錠剤やカプセルの形態で徐放性製剤として経口投与を行い、急性増悪ではテオフィリン及びそのジエチルアミン塩であるアミノフィリンの静脈内投与を行うことができる。β刺激薬がアデニル酸シクラーゼを活性化させcAMPを上昇させるのに対して、テオフィリンはホスホジエステラーゼを阻害することでcAMPを上昇させる、結果はどちらもPKA活性化による気管支の拡張である。また、気管支喘息とCOPDに対してヒストン脱アセチル化酵素活性の増強作用による抗炎症作用や横隔膜の収縮力増強や呼吸中枢刺激作用も報告されている。徐放性テオフィリン製剤は喘息症状の改善の他、肺機能の改善、就寝前の内服で夜間症状の改善、運動誘発性喘息の予防、低濃度での抗炎症作用が知られている。しかし治療域は非常に狭く、代謝に個人差があるため投与量の設定も個人ごとに異なり5〜15μg/mlに血中モニタリングが必要である。また多くの薬物との相互作用が知られている。副作用には中枢神経の賦活作用による痙攣、悪心、頻脈、振戦、不整脈などがある。このような調節が難しいことから長時間作用型のβ刺激吸入薬の普及に伴い、あまり用いられない傾向にある。テオフィリン関連痙攣と呼ばれる副作用が報告され、日本のガイドラインでは小児に対してはその位置づけが後退傾向にある。小児では抗炎症効果を期待して低用量の10mg/Kg/dayから使用を開始し血中濃度を10μg/ml程度を目安にするのが一般的である。血中濃度は迅速キットで測定可能であるため、内服量が不明な時もERで追加が可能である。そのためアミノフィリンは発作治療薬としてしばしば用いられている。
抗コリン薬
吸入抗コリン薬はβ2刺激薬に比べ、気管支拡張効果が弱く、効果発現が遅い。また、呼吸器粘膜から吸収されることにより口渇感、前立腺肥大、頻脈、緑内障といった副作用が出現する恐れがある。アトロピンの4級アンモニウム塩である臭化イプラトロピウム(アトロベント等)ではこのような副作用は軽減されている。日本ではイプラトロピウムはMDIとしてのみ供給されており、次のような状況では有用性はある。βブロッカーにより気管支収縮が起こった場合、吸入β刺激薬に反応しない急性増悪時、モノアミンオキシターゼ阻害薬を服用している場合、重度の不整脈や不安定狭心症を合併しているため、交感神経系の刺激を回避したい場合などである。作用機序は気道が副交感神経にてトーヌスが維持されているため、トーヌスの維持を解除することで気管支拡張を得る。イプラトロピウム(アトロベントなど)、オキシトロピウム(テルシガン)は気道粘液の粘稠度を増加させないため非常に使いやすいとされている。作用持続時間は6〜9時間である。
COPDに対する定期治療薬として用いられるチオトロピウムは、近年、一部の喘息症例において、喘息コントローラーとしても有効であることが報告されている。

その他[編集]

抗IgE抗体
オマリズマブ(ゾレア®)は難治性喘息(添付文書上は、最重症のアトピー型喘息)に対して行われる分子標的治療薬で、遅発性アレルギーが出現するため2時間の経過観察が必要となる。血清総IgE値と体重により、投与量、投与間隔が決定される。
抗TNF抗体
近年注目されている分子標的薬である。
去痰剤
ムコダイン®,ムコサール®などがよく処方される。排痰に伴い、気道の抵抗が少なくなる。
14員環マクロライド
エリスロマイシンなどの少量長期投与を行う医師もいる。慢性気管支炎びまん性汎細気管支炎などの合併例には有効である。
漢方薬
麻杏甘石湯五虎湯、神秘湯、小青竜湯、麦門冬湯などを、に応じて処方。

気管拡張剤エフェドリンは、麻杏甘石湯などに配合される生薬の麻黄から1885年(明治18年)長井長義によって単離抽出された。

減感作療法[編集]

中程度あるいは他の方法で喘息が制御できない場合はアレルゲンを繰り返し注射するアレルゲン免疫療法(減感作療法)を行う場合もある。90%以上がダニアレルゲンが原因である小児喘息の場合はアレルゲン免疫療法は有効性が高いという意見もある[12]

WHOの見解書では、アレルゲン免疫療法(減感作療法)が喘息の自然経過を変える唯一の根本的治療法として記述されている[13]

その他の治療[編集]

古くから水泳によって改善するといったことも言われているが、呼吸筋を鍛えたことにより病状が良くなったと感じるため(ピークフロー値の上昇)で、炎症が治まったわけではない。場合によってはプールの塩素によって更に悪化することもあり注意が必要である。水泳による疲労、塩素で喘息を発病した患者もいる。

直接の治療行為には該当しないが、ピークフローメーターにより日頃のピークフロー値の記録をしておくことで自覚症状のない軽い発作を発見できたり、発作がおきやすい時期、時間帯等を把握しやすくなるため、喘息の管理に有効である。ピークフローは症状の変化に先行し変化することが知られている。また重篤な患者ほど自覚症状が出現しにくいためピークフローによって客観的な評価が必要である。ピークフローは3回測定を行い、最高値を記録する。

慢性呼吸不全の患者には在宅酸素療法を行う。

気管支喘息の亜型[編集]

アスピリン喘息、aspirin-exacerbated respiratory diease(AERD)[編集]

喘息患者の何割かが獲得するアスピリンなどの非ステロイド系抗炎症薬、特にCOX1阻害薬に対する過敏体質であり、アレルギーによるものではない。非ステロイド系抗炎症薬の服用から数分〜1時間後に鼻汁過多、鼻閉、喘息発作が起こる。このように症状が、上気道、下気道に及ぶことから、近年、aspirin-exacerbated respiratory diease(AERD)と呼称されるようになった。成人女性に好発し、小児では稀である。アトピー型、非アトピー型喘息患者のいずれにおいても認められ、中等症以上の症例が多く、急性増悪時には、しばしば、重度の呼吸器症状を来す。病歴から診断可能な例もあるが、確定診断のためにアスピリン負荷試験を要することが少なくない。成人喘息患者の約21%は誘発試験でアスピリン喘息を起こしたとの報告がある[14]。COX1阻害によるロイコトリエン代謝経路に傾くためにおこる代謝異常が病態の基盤にあるため、COX2阻害薬投与においては発生率が低下する。しかし、COX2阻害薬も他のNSAIDsと同様、添付文書上、喘息患者には禁忌とされている。病態の特徴の一つにロイコトリエンの過剰産生があり、そのためロイコトリエン拮抗薬が用いられることが多い。好酸球性副鼻腔炎の合併率が極めて高く、鼻茸や嗅覚低下を合併することが多い。他臓器の好酸球性疾患の合併もみられる。アスピリン喘息の急性増悪ではコハク酸エステル型ステロイド(ソルコーテフ、ソル・メドロール、水溶性プレドニンなど)の急速静注は喘息の増悪を誘発することがある。1時間以上かけて点滴を行えば比較的安全とされている。リン酸エステル型ステロイド薬(デカドロン、リンデロン、ハイドロコートンなど)を1時間以上かけて点滴投与する。

運動誘発性喘息[編集]

健常者では運動によって気道の径が変化することはないが、喘息患者の場合は運動によって気管収縮が誘発される。特に、運動によって臨床的な症状が出現する場合を運動誘発性喘息という。運動が刺激因子となり、マスト細胞からのロイコトリエン産生が増加する病態が基盤にあるため、ロイコトリエン拮抗薬が効果的である。

吸入アレルゲンによる喘息[編集]

吸入アレルゲンに対して遅発性喘息反応が起こることがある。曝露後、数時間から数日間気道過敏性が亢進するのだが、詳細な機序は不明である。過敏性肺炎とは異なり1型アレルギーである。

咳喘息[編集]

咳喘息(cough variant asthma; CVA)の症状は、慢性(8週間以上)に発作性の咳が持続することが特徴的である。β-2 agonist吸入により臨床症状が改善するため、治療的診断として有用である。典型的な喘息と異なり、通常、胸部聴診にて狭窄音は聴取されず、閉塞性換気障害や気道可逆性等、異常所見が認められないため、確定診断に難渋し、ドクターショッピングを引き起こすことも多い。喘息と同様の病態(慢性の気道炎症、気道過敏性の亢進等)が基盤にあることが判明しており、これらの評価が可能な専門医療機関等を受診することが望まれる。通常、咳喘息における気道炎症や気道過敏性亢進の程度は、喘息に比し軽微であることから、喘息の前段階として認識されることもあり、軽症喘息におけるコントローラーに準じた定期的薬物療法が導入されることが多いが、重症の咳喘息症例も存在し、重症喘息と同等の治療を要することもある。咳喘息を無治療で放置すると、約3割が典型的な喘息に移行するとされる。

気管支喘息と鑑別を要する疾患[編集]

慢性閉塞性肺疾患(Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD)
非喫煙者や、特異的遺伝子変異をもつ若年者に発症することもあるが、多くは、高齢者に発症し、喫煙との関連が極めて深い。労作時の呼吸困難、息切れ、β2-agonist吸入後の1秒率が70%未満であること、胸部画像診断における気腫性変化等が重要であるが、軽症例では、所見に乏しいこともある。喘息、COPDにおいて、典型例では、病態を形成する炎症性細胞、サイトカイン、ケモカイン等のprofileに対照的な特徴が認められるが、非典型例では両者の差異が不明瞭となり、しばしば、鑑別困難となる。両者の合併例も少なくなく、近年、Overlap症候群という疾患概念が提唱されている。喘息と同様に、急性増悪(喘鳴、呼吸困難等の増強)を来しうる疾患であり、気道感染や心不全が誘因となる。従来、喘息よりも気管支拡張剤に対する反応が悪く、気道可逆性の有無が両者の鑑別において有用とされてきたが、近年では、典型的な喘息と同様の気道可逆性を示すCOPD症例が報告されている。
アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(Allergic BronchoPulmonary Aspergillosis; ABPA)
気管支喘息患者の1%程度にみられると報告される。真菌の一つであるアスペルギルスに対するアレルギーによりおこり、喀痰中の粘液栓、中枢性気管支拡張、X線写真における肺浸潤影などを特徴とする。
アレルギー性肉芽腫性血管炎(チャーグストラウス症候群)
気管支喘息患者の5000人に1人程度に発症すると報告される。病気の本体は全身の小動脈〜細動脈の炎症(血管炎)であり、発熱、手足のしびれ(末梢神経炎)、筋肉痛、関節痛など多彩な症状を呈する。一過性の肺浸潤影が認められることもある。ロイコトリエン拮抗薬との関連が指摘されているが、否定的な報告もある。
ブロンコレア(気管支漏)
卵の白身のような外観を呈した喀痰を1日に100ml以上、難治時に喀出する病態。患者はかなりの苦痛を伴うがほとんどの場合心理的なものと判断され、診断も治療も受けられず難治化していく。専門医による適切な診断と専門医の下での治療が必要。喘息にブロンコレアが合併すると難治性喘息に移行する事が多い。

one airway one disease[編集]

one airway one diseaseという考え方が提唱されている。喘息とアレルギー性鼻炎副鼻腔炎がよく合併することはよく知られている。これらを同時に治療することで治療効果が高まると考えられている。特に、アレルギー性鼻炎や花粉症の合併は多い。アレルギー性鼻炎の治療は症状に合わせて選択される。

薬剤のタイプ 鼻漏 鼻閉 くしゃみ かゆみ 眼症状
経口抗ヒスタミン薬 ++ ± ++ ++ ++
経口抗ロイコトリエン薬 + ++ + + +
点鼻抗ヒスタミン薬 + ± + +
点鼻ステロイド薬 ++ ++ ++ ++ +
点鼻血管収縮薬 ++
点鼻抗コリン薬 ++
点鼻抗肥満細胞薬 + + + +

脚注[編集]

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  1. ^ Masoli M, Fabian D, Holt S, et al. "Global Initiative for Asthma(GINA) program: the global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report." Allergy 59, 2004, p.p. 469-478. PMID 15080825
  2. ^ a b WHO Fact sheet N°307
  3. ^ 厚生省長期慢性疾患総合研究事業報告、喘息に関する研究 平成8年
  4. ^ 平成17年人口動態統計(厚生労働省大臣官房統計情報部人口動態・保健統計課)
  5. ^ [1]、社団法人日本アレルギー学会ホームページ
  6. ^ Marketos SG, Ballas CN. Bronchial asthma in the medical literature of Greek antiquity. J Asthma. 1982;19(4):263-9. PMID 6757243
  7. ^ 岡山大学医学部検査部/輸血部インフォメーションIgE[2]
  8. ^ Beasley R. "The global burden of asthma report. Global initiative for ashma(GINA)" 2004
  9. ^ 平成8年度厚生省長期慢性疾患総合研究事業
  10. ^ 日本アレルギー学会喘息ガイドライン専門部会監修『喘息予防・管理ガイドライン2006』 協和企画、2006年、22頁。
  11. ^ [3]、社団法人日本アレルギー学会ホームページ
  12. ^ 長屋宏、「日本のアレルギー診療は50年遅れている」、メディカルトリビューン社。 ISBN 978-4-89589-336-7
  13. ^ Bousquet J, Lockey R, Malling HJ. (Oct 1998). J Allergy Clin Immunol. 102 (4 Pt 1): pp.749-794. PMID: 9802362
  14. ^ Jenkins, C; Costello, J; Hodge, L (2004), “Systematic review of prevalence of aspirin induced asthma and its implications for clinical practice”, BMJ 328: 434-439, PMID 14976098 full text

参考文献[編集]

関連項目[編集]

外部リンク[編集]