ゲフィチニブ

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ゲフィチニブ chemical structure
ゲフィチニブ
IUPAC命名法による物質名
N-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)-7-methoxy-
6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine
識別
CAS登録番号 184475-35-2
ATCコード L01XX31
PubChem 123631
化学的データ
化学式 C22H24N4ClFO3 
分子量 446.902
薬物動態的データ
生物学的利用能 59%（経口時）
血漿タンパク結合 90%
代謝 肝臓（主にCYP3A4）
半減期 6～49時間
排泄 糞中86%、尿中4%未満
治療上の注意事項
胎児危険度分類

D（米国）
法的規制

劇薬
指定医薬品
処方せん医薬品
投与方法 経口投与

ゲフィチニブ（Gefitinib）は、上皮成長因子受容体 (EGFR) のチロシンキナーゼを選択的に阻害する内服抗がん剤。癌の増殖などに関係する特定の分子を狙い撃ちする分子標的治療薬の一種である。

ゲフィチニブは白色〜黄白色の粉末で、IUPAC命名法ではN-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine、CAS登録番号は184475-35-2である。化学式はC22H24ClFN4O3。分子量は446.902 g/molである。開発コード名「ZD1839」で呼ばれることもある。

ゲフィチニブ製剤は手術不能又は再発した非小細胞肺癌に対する治療薬として用いられる。製造・販売元はアストラゼネカ株式会社で、商品名は「イレッサ® (Iressa®)」[1]。イレッサ®錠は白色の錠剤で一錠250 mgのゲフィチニブを含有する。一錠の価格は6,774円。

イレッサ®は2002年7月5日、世界に先駆けて日本で承認を受けた後、2003年5月5日アメリカ食品医薬品局 (FDA) での承認[2]を含め、いくつかの国で承認を受けた。しかし、無作為比較臨床試験（ISEL試験[3]、後述）の結果、プラセボと比較して生存期間を延長することができなかったため、2005年1月4日アストラゼネカは欧州医薬品局 (EMEA) への承認申請を取り下げ[4]、また2005年6月17日FDAは本薬剤の新規使用を原則禁止とした[5]。2006年現在イレッサ®を承認している国は、日本を含めたアジア諸国、およびオーストラリア、メキシコ、アルゼンチンである。

目次

[編集] 作用機序

ゲフィチニブは、細胞の上皮成長因子受容体 (EGFR) のシグナル伝達を遮断することで、腫瘍の増殖抑制、アポトーシス（細胞死）を誘導する。EGFRのチロシンキナーゼのATP結合部位にATPと競合的に結合することで、EGFRの自己リン酸化を阻害し、シグナル伝達を遮断する。実験室レベルでは、正常構造のEGFRに対しても効果を示す[6][7]が、実際の臨床では、腫瘍細胞のEGFR遺伝子が特殊な型の変異を伴っている場合に、ゲフィチニブは特に腫瘍縮小効果を示す[8][9]。変異についての詳細は上皮成長因子受容体を参照のこと。

[編集] 薬物動態

経口投与されたゲフィチニブは比較的緩徐に吸収され、内服後最高血中濃度までの時間 (Tmax) は3 ~ 5時間、バイオアベイラビリティ（生物学的利用能、吸収効率）は約60%で食事の影響を受けない[10]。ゲフィチニブ225 mg/日内服後の最高血中濃度 (Cmax) は約320 ng/ml (約0.7 μmol/l)[11]。血中濃度が定常状態に達するまで連日内服で7 ~ 10日かかる[12]。血中半減期は48時間[10]。主に肝代謝（チトクロームP450 3A4）により代謝され、糞便中に86%、尿中に4%未満が排泄される[10]。血漿タンパク結合結合率は90%[13]。

[編集] 効果

[編集] 非小細胞肺癌

要 約
  • 非小細胞肺癌に対して、ゲフィチニブは約10 - 20%の患者に腫瘍縮小効果を示す。東洋人、女性、非喫煙者、腺癌ではゲフィチニブが腫瘍縮小効果を示す割合が高く、これはEGFR遺伝子変異が関係している可能性がある。
  • 非小細胞肺癌に対して、化学療法とゲフィチニブの併用効果はない。
  • 非小細胞肺癌全体ではゲフィチニブは延命効果を示さないが、東洋人・非喫煙者では延命効果を示す可能性がある。
  • 上記3項目のことは非小細胞肺癌全体に対する臨床試験の結果である。今後、ゲフィチニブが特に効果を示すグループを選び出しての検討が待たれる。
  • EGFR遺伝子変異をもつ非小細胞肺癌に対して、ゲフィチニブは70 ~ 80%程度の患者に腫瘍縮小効果を示す。

[編集] 腫瘍縮小効果

2000年から2001年に、既治療進行非小細胞肺癌を対象とした2つの第II相臨床試験（IDEAL1[14]とIDEAL2[15]）が施行され、ゲフィチニブ単剤で奏功率9 ~ 19%、1年生存率24 ~ 36%の結果が得られた。また、ゲフィチニブの腫瘍縮小効果は、東洋人、女性、腺癌、非喫煙者で高い傾向がみられた。腫瘍縮小を示した非小細胞肺癌を調べた結果、癌細胞がEGFR遺伝子変異を持つ場合に、高率に腫瘍が縮小することが明らかとなり[8][9]、また、非喫煙者、腺癌、女性、東洋人ではEGFRの遺伝子変異をもつ割合が高いために腫瘍縮小率が高い可能性が示された[16][17]。

[編集] 化学療法との併用

また2000年から2001年に、未治療進行非小細胞肺癌に対して、初回治療に標準治療であるプラチナ製剤を含む化学療法にゲフィチニブを併用することにより、治療効果に上乗せがあるかどうかが検討された。ゲムシタビン・シスプラチン治療への上乗せ効果を検討したINTACT-1[18]と、パクリタキセル・カルボプラチン治療への上乗せ効果を検討したINTACT-2[19]の二つの第III相無作為化比較試験が施行されたが、いずれも有意な併用効果はみられず、化学療法との併用は効果がないと考えられた。

[編集] 延命効果

日本を含まない28ヶ国、1692例の既治療進行非小細胞肺癌を対象とした第III相臨床試験（ISEL試験[3]、2003年7月15日から2004年8月2日に症例登録）においてゲフィチニブは、登録肺癌全症例に対して、および肺腺癌に対して、プラセボと比較して有意な生存期間の延長を示すことができなかった。しかし、サブセット解析では、アジア人、非喫煙者に対してはゲフィチニブはプラセボと比較して有意に生存期間を延長させた。

全肺癌症例の生存期間中央値は、ゲフィチニブ群およびプラセボ群でそれぞれ5.6ヶ月、5.1ヶ月、P =0.11であり、肺腺癌症例ではそれぞれ6.3ヶ月、5.4ヶ月、P =0.07であった。規定のログランク検定では有意差がないものの、Cox回帰分析ではそれぞれP =0.030、P =0.033と有意差に達している。また東洋人の生存期間中央値は、ゲフィチニブ群およびプラセボ群でそれぞれ9.5ヶ月、5.5ヶ月、非喫煙者ではそれぞれ8.9ヶ月、6.1ヶ月であり、Cox回帰分析でそれぞれP =0.010、P =0.012であった。

[編集] EGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺癌に対する効果

EGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺癌に対して、ゲフィチニブはその70-80%程度で腫瘍縮小効果を示すことが、いくつかの後ろ向き研究で指摘された。さらに、未治療非小細胞肺癌に対する前向き試験[20][21]で、これらの患者の75%程度でゲフィチニブが腫瘍縮小効果を示すことが確認された。

[編集] 脳神経膠芽腫

悪性再発脳神経膠芽腫（グリオブラストーマ）49例に対して、ゲフィチニブ（250 - 1500 mg/日）またはエルロチニブ（150 - 500 mg/日）が投与され、49例中9例で、2方向計測で25%以上の腫瘍縮小がみられた。EGFRの細胞内領域の変異例はなく、EGFRvIIIとPTENの両者の発現がみられた例では有意に腫瘍縮小と相関がみられた[22]。

[編集] 頭頸部扁平上皮癌

52例の頭頸部扁平上皮癌に対するゲフィチニブ（500 mg/日）の効果を検討した第II相試験にて、奏功率10.6%、病勢制御率53%の効果を示した[23]。ゲフィチニブ250 mg/日による臨床試験では70例中1例で腫瘍縮小 (PR) がみられたのみであった[24]。

[編集] その他の癌

31例の進行腎癌に対するゲフィチニブ（500 mg/日）の効果を検討した第II相試験にて、8例 (38%) で腫瘍の増大がみられなかったのみで、腫瘍の縮小はみられなかった[25]。

[編集] 副作用

急性肺障害・間質性肺炎を併発することがあり、これにより死に至りうる。また、下痢、発疹、ざ瘡（にきび）、乾燥皮膚、かゆみ、爪周囲炎が起こることが多い。

[編集] 急性肺障害・間質性肺炎

投与後4週間以内に発症しやすい。日本において、ゲフィチニブ投与後8週間以内の急性肺障害・間質性肺炎（以下肺障害）の発症率は約5.8%（193例/3322例）、肺障害による死亡率は2.3%（75例/3322例）であった。また PS (performance status) 2以上、喫煙歴のある人、すでに間質性肺炎を合併している人、化学療法を受けたことのある人、では肺障害がおこりやすいことが示唆された[26][27]。また、ゲフィチニブ投与12週以内の肺障害の発症率は、化学療法による肺障害の発症率の1.9倍（4.0%対2.1%）、背景因子を調整すると3.2倍の高さであり、通常の化学療法に比べても肺障害がおこりやすいことが明らかとなった[28]。

ただし、欧米では肺障害はほとんど問題になっておらず、前述のISEL試験では、ゲフィチニブ投与群で3%、プラセボ投与群で4%の発症率であり、ゲフィチニブにより肺障害のリスクは増えていない。ゲフィチニブによる肺障害には民族差がある可能性がある。

[編集] 「薬害」に関する議論

間質性肺炎を中心とした副作用死が多発したことに対して、「薬害」であるとして、危険な医薬品を製造・販売したとしてアストラゼネカの責任を問う論や、承認を行った厚生労働省の責任を問う論がある。

また、承認取消や使用制限を行うべきだという論もある。

（2004年12月28日までの厚生労働省の集計によると、約86,800人の患者に対して、588人が死亡している。）

その一方、十分に注意して投与すれば他の抗癌剤と比較しても危険は少なく、他抗癌剤が無効の場合でも劇的な効を奏することがあり、欠くことのできない重要なものであるという論もある。また、ある程度の危険性があったとしても、他に治療方法が無い場合にはリスクに関するインフォームド・コンセントを十分に行った上で使わざるを得ないといった論がある。

2007年4月現在、日本において承認取消や使用制限は行われていない。

[編集] 作用機序をめぐる変遷

ゲフィチニブは、上皮成長因子受容体 (EGFR) チロシンキナーゼ阻害薬 (Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor; EGFR-TKI) であり、EGFRのATP結合部位にATPと競合的に結合して自己リン酸化を阻害することによりシグナル伝達を遮断して、細胞の増殖や分化を抑制する薬として開発された[29]。実験室レベルでは、EGFRを発現する様々な癌細胞（卵巣癌，乳癌、大腸癌、非小細胞肺癌）に有効であることが示された[30][31]。しかし、EGFRは非小細胞肺癌の40〜80%で過剰発現がみられる[32]のに対し、ゲフィチニブは非小細胞肺癌患者の10〜19%にしか腫瘍縮小効果を示さず[33][34]、EGFRは非小細胞肺癌のうち扁平上皮癌で過剰発現の頻度が高い[35]のに対し、ゲフィチニブは腺癌で有効性が高く[36]、また実際EGFRの発現とゲフィチニブの効果の間には相関がないことが示され[37]、ゲフィチニブは非小細胞癌の一部で劇的な腫瘍縮小効果を示すもののその正確な作用機序は不明であった。

2004年4月29日、ボストン・マサチューセッツ総合病院 (MGH) のトーマス・リンチ氏ら[8]と、ボストン・ダナ・ファーバー癌研究所のギジェルモ・パエズ氏ら[9]はそれぞれ同日に、ゲフィチニブにより縮小した肺癌のEGFRに遺伝子変異が認められ，この遺伝子変異とゲフィチニブの臨床効果の間に強い相関がみられたという衝撃的な発表を行った。遺伝子変異を持ったEGFRは、そのATP結合部位に構造変化が生じる結果、EGFRが恒常的に活性化して悪性度が高まる一方、ゲフィチニブとの親和性が高まり、EGFRの下流のシグナルが遮断されることによりアポトーシスが誘導され、腫瘍縮小効果を示すという。それまでゲフィチニブは非喫煙者、腺癌、女性、東洋人で有効性が高いことが報告されていたが、これらは非喫煙者、腺癌、女性、東洋人においてEGFRの遺伝子変異をもつ割合が高いことによる可能性が数々の後ろ向き研究で示された[16]。また、このEGFR遺伝子変異にさらに二次的な遺伝子変異がおこると、ゲフィチニブ耐性となることが示された[38][39]。

これに対して、コロラド大学保健科学センターのフェレリコ・カプーゾ氏およびフレッド・ヒルシュ氏らのグループは、FISH法により検出されるEGFR遺伝子コピー数の増加が、遺伝子変異よりも強く腫瘍縮小および予後と関連していると反論した[40]。また、ゲフィチニブと同様の作用機序を示すエルロチニブを用いた二重盲検無作為化比較試験において、EGFR遺伝子変異は延命効果 (survival benefit) をもたらさず[41]、またエルロチニブに対する腫瘍縮小効果はFISH法によるEGFRの遺伝子コピー数増加と相関していたもののEGFR遺伝子変異とは相関がなかったと報告された[42]。しかし、EGFR遺伝子変異を有する未治療非小細胞肺癌に対する前向き試験[20][21]によって、これらの患者の75%程度でゲフィチニブが腫瘍縮小効果を示すことが確認され、このEGFR遺伝子変異はゲフィチニブの腫瘍縮小を予測する因子であることは定説になりつつある。ただし、EGFR遺伝子変異がなくてもゲフィチニブが有効である症例も存在し、このEGFR遺伝子変異以外にも治療効果を規定する因子がある可能性は十分ある。

一方、ゲフィチニブは、標準的化学療法との併用療法の意義を検証した第III相比較試験 (INTACT1&2) の事後解析では、標準化学療法のみの群でも、EGFR遺伝子変異例がEGFR遺伝子を持たない例よりも予後良好であることから、EGFR遺伝子変異自体が予後良好因子である可能性も指摘されており、ゲフィチニブがEGFR遺伝子変異を持つ非小細胞肺癌を縮小させることができても、それが予後を延長させることに結びついているのかどうかはまた未決着の問題であり、今後の研究が待たれる。

[編集] 関連事項

[編集] 外部リンク

[編集] 参考文献

  1. ^ イレッサ錠250. - 医薬品医療機器情報提供ホームページ
  2. ^ FDA Approves New Type of Drug for Lung Cancer. - U.S. Food and Drug Administration
  3. ^ a b Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. "Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer; ISEL)." Lancet, 366, 2005, p.p. 1527-1537. PMID 16257339
  4. ^ Gefitinib (IressaTM) Marketing Authorisation Application Withdrawn in EU. Press Release, January 4, 2005. - AstraZeneca Pharmaceuticals
  5. ^ Gefitinib (marketed as Iressa) Information - U.S. Food and Drug Administration
  6. ^ Anderson NG, Ahmad T, Chan K, et al. "ZD1839 (Iressa), a novel epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor, potently inhibits the growth of EGFR-positive cancer cell lines with or without erbB2 overexpression." International Journal of Cancer, 94, 2001, p.p. 774-782. PMID 11745477
  7. ^ Ciardiello F, Tortora G. "Review. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor." Clinical Cancer Research, 7, 2001, p.p. 2958-2970. PMID 11595683
  8. ^ a b c Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. "Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib." New England Journal of Medicine, 350, 2004, p.p. 2129-2139. PMID 15118073
  9. ^ a b c Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al. "EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy." Science, 304, 2004, p.p. 1497-1500. PMID 15118125
  10. ^ a b c Frampton JE, Easthope SE. "Gefitinib. A review of its use in the management of advanced non-small-cell lung cancer." Drugs 64, 2004, p.p. 2475-2492. PMID 15482004
  11. ^ Baselga J, Rischin D, Ranson M, et al. "Phase I safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic trial of ZD1839, a selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with five selected solid tumor types." Journal of Clinical Oncology, 20, 2002, p.p. 4292-4302. PMID 12409327
  12. ^ Ranson M, Hammond LA, Ferry D, et al. "ZD1839, a selective oral epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, is well tolerated and active in patients with solid, malignant tumors: results of a phase I trial." Journal of Clinical Oncology, 20, 2002, p.p. 2240-2250. PMID 11980995
  13. ^ Iressa® Label
  14. ^ Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. "Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer." Journal of Clinical Oncology, 21, 2003, p.p. 2237-2246. PMID 12748244
  15. ^ Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. "Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial." JAMA The Journal of the American Medical Association, 290, 2003, p.p. 2149-2158. PMID 14570950
  16. ^ a b Pao W, Miller V, Zakowski M, et al. "EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib." Proceedings of the National Academy of Sciences, 101, 2004, p.p. 13306-13311. PMID 15329413
  17. ^ Mitsudomi T, Kosaka T, Endoh H, et al. "Mutations of the epidermal growth factor receptor gene predict prolonged survival after gefitinib treatment in patients with non-small-cell lung cancer with postoperative recurrence." Journal of Clinical Oncology, Vol.23, No.11, 2005, p.p. 2513-2520. PMID 15738541
  18. ^ Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. "Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial--INTACT 1." Journal of Clinical Oncology, 22, 2004, p.p. 777-784. PMID 14990632
  19. ^ Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. "Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial--INTACT 2." Journal of Clinical Oncology, 22, 2004, p.p. 785-794. PMID 14990633
  20. ^ a b Inoue A, Suzuki T, Fukuhara T, et al. "Prospective phase II study of gefitinib for chemotherapy-naive patients with advanced non-small-cell lung cancer with epidermal growth factor receptor gene mutations." Journal of Clinical Oncology, 24, 2006, p.p. 1-6. PMID 16785471
  21. ^ a b Asahina H, Yamazaki K, Kinoshita I, et al. "A phase II trial of gefitinib as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations." British Journal of Cancer, 95, 2006, p.p. 998-1004. PMID 17047648
  22. ^ Mellinghoff IK, Wang MY, Vivanco I, et al. "Molecular determinants of the response of glioblastomas to EGFR kinase inhibitors." New England Journal of Medicine, 353, 2005p.p. 2012-2024. PMID 16282176
  23. ^ Cohen EE, Rosen F, Stadler WM, et al. "Phase II trial of ZD1839 in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck." Journal of Clinical Oncology, 21, 2003, p.p. 1980-1987. PMID 12743152
  24. ^ Cohen EE< Kane MA, List MA, et al. "Phase II trial of gefitinib 250 mg daily in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck." Clin Cancer Res, 11, 2005, p.p. 8418-8424. PMID 16322304
  25. ^ Dawson NA, Guo C, Zak R, et al. "A phase II trial of gefitinib (Iressa, ZD1839) in stage IV and recurrent renal cell carcinoma." Clinical Cance Research, 20, 2004, p.p. 7812-7819. PMID 15585612
  26. ^ 吉田茂．ゲフィチニブ プロスペクティブ調査（特別調査）結果報告．医薬ジャーナル、41号、772-789頁、2005年。
  27. ^ 厚生労働省医薬食品局 医薬品・医療用具等安全性情報 206号 イレッサ錠250プロスペクティブ調査（特別調査）調査報告書について（2004年10月）
  28. ^ 非小細胞肺癌患者におけるゲフィチニブ投与及び非投与での急性肺障害・間質性肺炎の相対リスク及び危険因子を検討するためのコホート内ケースコントロールスタディ 結果報告書（2006年）
  29. ^ Baselga J, Averbuch SD. "ZD1839 ('Iressa') as an anticancer agent." Drugs, 60 Suppl 1, 2000, p.p. 33-40. PMID 11129170
  30. ^ Anderson NG, Ahmad T, Chan K, et al. "ZD1839 (Iressa), a novel epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor, potently inhibits the growth of EGFR-positive cancer cell lines with or without erbB2 overexpression." International Journal of Cancer, 94, 2001, p.p. 774-782. PMID 11745477
  31. ^ Ciardiello F, Tortora G. "Review. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor." Clinical Cancer Research, 7, 2001, p.p. 2958-2970. PMID 11595683
  32. ^ Arteaga CL. "ErbB2-targeted therapeutic approaches in human cancer." Experimental Cell Research, 284, 2003, p.p. 122-130.PMID 12648471
  33. ^ Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. "Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial." JAMA, 290, 2003, p.p. 2149-2158. PMID 14570950
  34. ^ Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (the IDEAL 1 trial). Journal of Clinical Oncology 22, 2004, p.p.777-784. PMID 12748244
  35. ^ Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr, et al. "Epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung carcinomas: correlation between gene copy number and protein expression and impact on prognosis." Journal of Clinical Oncology, 21, 2003, p.p. 3798-3807. PMID 12953099
  36. ^ Miller VA, Kris MG, Shah N, et al. "Bronchioloalveolar pathologic subtype and smoking history predict sensitivity to gefitinib in advanced non-small-cell lung cancer." Journal of Clinical Oncology, 22, 2004, p.p. 1103-1109. PMID 15020612
  37. ^ Cappuzzo F, Gregorc V, Rossi E, et al. "Gefitinib in pretreated non-small-cell lung cancer (NSCLC): analysis of efficacy and correlation with HER2 and epidermal growth factor receptor expression in locally advanced or metastatic NSCLC." Journal of Clinical Oncology, 21, 2003, p.p. 2658-63. PMID 12860941
  38. ^ Pao W, Miller VA, Politi KA, et al. "Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain.", PLoS Medicine, 2, 2005, e73. PMID 15737014
  39. ^ Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al. "EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib.", New England Journal of Medicine, 352, 2005, p.p. 786-792. PMID 15728811
  40. ^ Cappuzzo F, Hirsch FR, Rossi E, et al. "Epidermal growth factor receptor gene and protein and gefitinib sensitivity in non-small-cell lung cancer." Journal of National Cancer Institute, 97, 2005, p.p. 643-655. PMID 15870435
  41. ^ Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al. "Erlotinib in lung cancer - molecular and clinical predictors of outcome. New England Journal of Medicine, 353, 2005, p.p. 133-144. PMID 16014883
  42. ^ Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. "Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer." New England Journal of Medicine, 353, 2005, p.p. 123-132. PMID 16014882
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