ケタミン

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』
移動先: 案内検索
ケタミン
Ketamine.svg
Ketamine-3D-vdW.png
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
Drugs.com 患者向け情報(英語)
Consumer Drug Information
ライセンス US FDA:リンク
胎児危険度分類
法的規制
嗜癖傾向 低・穏やか[1]
投与方法 経静脈、筋肉内、吸引、経口、局所
薬物動態データ
代謝 主にCYP3A4による肝臓[2]
作用発現 経静脈・筋肉内:5分以内、経口:30分以内
半減期 2.5-3時間
作用持続時間 1時間以内
排泄 腎臓(>90%)、尿
識別
CAS番号
(MeSH)
6740-88-1 チェック
ATCコード N01AX03 (WHO)
PubChem CID: 3821
IUPHAR/BPS 4233
DrugBank DB01221 チェック
ChemSpider 3689 チェック
UNII 690G0D6V8H チェック
KEGG D08098  チェック
ChEBI CHEBI:6121 チェック
ChEMBL CHEMBL742 チェック
化学的データ
化学式 C13H16ClNO
分子量 237.725 g/mol
物理的データ
融点 262 °C (504 °F)

ケタミン英語: Ketamine)は、アリルシクロヘキシルアミン系解離性麻酔薬である。フェンサイクリジン (PCPの代用物として合成された[3]。日本では、第一三共株式会社から麻酔薬ケタラールとして販売され、静脈注射および筋肉注射剤がある。麻薬麻薬及び向精神薬取締法)と処方箋医薬品劇薬医薬品医療機器等法)に指定されている。

解離性麻酔薬であるため他の一般的な麻酔薬と比較し、低用量帯では呼吸を抑制しない大きな利点がある。ケタミンは世界保健機関による必須医薬品の一覧に加えられている。麻酔薬として、特に獣医師や大型動物を実験に用いる研究機関では常備薬である。

乱用薬物でもあるため、日本では2007年1月1日より麻薬及び向精神薬取締法の麻薬に指定されている。2012年の世界保健機関薬物専門委員会は、深刻な乱用がある国でも、他の麻酔薬より使用しやすく安全なため、ヒトや動物の麻酔のために容易に利用できることを確保すべきであるとしている[4]。そのため、薬物規制条約による規制はない。

既存の治療に反応しない治療抵抗性うつ病に対する、投与から2時間での迅速な効果や[5]、自殺念慮の軽減作用もみられており[6]、アメリカでの臨床現場でうつ病に対して適応外使用され[7]、イギリスでは2014年に、難治性のうつ病に対する使用が承認された[8]。伴って製薬会社は、ケタミン様薬物の臨床試験を進めている[7]。しかしながら、長期的な安全性はまだ不明である。

特徴[編集]

化学特性[編集]

常温常圧においては固体で、白い粉末状の物質。融点は314.74度で、融解性である。ギ酸に非常に解けやすく、水、エタノールに解けやすく、また、無水酢酸ジエチルエーテルには殆ど溶けない。pHは3.5~5.5で、水溶液は酸性。

代謝[編集]

半減期はおよそ3時間。持続投与された場合、蓄積はされにくいが、代謝産物にも作用がある。

作用機序[編集]

NMDA受容体阻害
ケタミンは開口チャネルおよびアロステリック部位の両方に結合し、NMDA受容体を阻害すると考えられている[9]NMDA受容体拮抗薬であり、中枢神経系のシナプス後膜にあるNMDA受容体に選択的に働き、興奮性神経伝達をブロックする。
結合親和性(Ki)
S(+)とR(-)立体異性体は、NMDA受容体への異なる結合親和性を有する。それぞれ、Ki=3,200nMとKi=1,100nMである[10]ドーパミンD2(High)受容体への結合親和性は、Ki=55nMである[11]
モノアミン輸送体阻害
ケタミンはNMDA受容体に対する拮抗薬として働くだけでなく、モノアミン輸送体を阻害する[12]。そのことによるカテコールアミン遊離作用がある。そのため、交感神経を刺激し、気管支拡張作用、頻脈、昇圧作用を示す。

依存性・耐性・離脱[編集]

世界保健機関(WHO)
耐性は形成される[4]離脱症状を起こすという証拠はない[4]
医薬品インタビューフォーム
15%前後の者は麻酔からの覚醒時に夢のような状態、幻覚、興奮、錯乱状態などが現れる。通常は数時間で回復するが、24時間以内に再発することもある[13]

乱用[編集]

LSDと同様、幻覚剤として知られる。不正な密輸入および若者の間での乱用が問題となった。

幻覚作用
ヒトがこの粉末を鼻孔吸入、もしくは経口摂取、静脈注射した場合、臨死体験などの幻覚作用があり、悪夢を見るという副作用もある。一時期は、”K”とか”スペシャルK”などという隠語で呼ばれ、トランス系の音楽を流すクラブで多く流通したこともある。だが、ケタミンは本来の用途が麻酔薬であるため、LSDとは反対に精神状態は沈静化するので、テンションを上げたい乱用者の間では不人気であった。
妄想症状
平均して1ヶ月に20日以上の頻繁な使用者は、抑うつ状態が増加し、記憶力(短期記憶と視覚的な記憶)が低下した。平均して1ヶ月に3.25日の稀な使用者と、過去の使用者は、記憶・注意・幸福度が対照群と差がなかった。頻繁な使用者、稀な使用者、使用を控えている者、全てが試験で妄想症状の得点が対照群よりも高かった[14]
認知障害(統合失調症様)
ケタミンの急性作用は、統合失調症様の知覚変化を含む、言語流暢短期記憶の低下、実行機能の低下、警戒心の低下などの認知障害を引き起こす[15]。催眠状態を誘発し、鎮痛や鎮静と記憶喪失が得られる[16]

医療用途[編集]

日本では、麻薬及び向精神薬取締法麻薬に指定されたことにより、使用は大きく制限されている。海外ではその限りではない。

麻酔・鎮痛[編集]

多くの麻酔薬では血圧を下げる併用があるが、ケタミンでは血圧を上げることが多い。そのため、プロポフォールフェンタニルなどの血圧を下げる麻酔薬と併用することも多い。プロポフォール、ケタミン、フェンタニルを使用する麻酔は、PKF麻酔と呼ばれる。皮膚表面の手術に使用されることが多い。

ケタミンは血圧や呼吸を抑制せず、筋肉注射が可能であることから、静脈注射がやりにくい動物用としても重宝されてきた。また、この特性から麻酔銃の麻酔としても用いられてきた。

ワインドアップ現象(中枢感作症候群)を抑制するため、神経因性疼痛などの慢性疼痛の治療でその効果は見直されている。

他の解離性麻酔薬と同じように大脳皮質などを抑制し、大脳辺縁系に選択的作用を示すため、その他の麻酔薬のように呼吸を抑制しない。過量投与や静注速度が早すぎる場合に呼吸抑制が起こる。なお、動物実験では中枢性呼吸麻痺によって死亡することが分かっている[13]

内臓に対する効果よりも体の浅層における麻酔効果が高く、麻酔から覚醒した後も鎮痛作用は持続している。副作用として悪夢を引き起こすことが多いことが知られている。嘔吐中枢化学受容器引き金帯を刺激し、嘔吐を誘発する。

気管支拡張作用のため、気管支喘息を持つ患者にも比較的安全に使用できるが、脳血管障害虚血性心疾患高血圧の患者にはあまり使用されない。呼吸抑制作用が弱く、患者は麻酔中でも自発呼吸を行うことが可能。呼吸抑制作用は少ないが分泌物が多くなるため注意が必要。ただし、大量では呼吸抑制が現れる。頭蓋内圧が上昇する[13]。脳血流量が増加する[13]

脳圧、眼圧を上昇させるため、脳外科の手術や緑内障患者には使用されにくい。精神的な副作用や脳圧の上昇はベンゾジアゼピンの併用で少なくなるともいわれる。

一部の新生児専門家は、潜在的に脳発育への有害な作用があるかもしれないと考えており、ヒト新生児へ麻酔薬としてのケタミン使用を推奨していない。発育の初期段階における神経変性の変化は、ケタミンと同じ作用機序のNMDA拮抗薬で示されている[17]

抗うつ作用[編集]

2006年
アメリカ国立精神衛生研究所 (NIMHによる治療抵抗性うつ病に対するケタミン(0.5mg/kg 静注)のランダム化比較試験(RCT)では、迅速かつ堅牢な効果が認められた。投与から110分以内に効果が現われ、被検者の71%に反応し、29%の者が翌日には寛解の基準を満たした。被検者の35%は少なくとも1週間効果が持続した[5][18]
2010年
治療抵抗性の双極性うつ病でも、堅牢かつ迅速な抗うつ作用が見られた[19]
2012年
2012年に利用できる30種類もの抗うつ薬はどれも6週間後に控えめな効果を示すだけであるが、ケタミンの急速な抗うつ作用という結果は、抗うつ反応の目標を移動させる[20]
2013年
強迫性障害においても、少なくとも1週間持続する迅速な抗強迫効果により、強迫観念が大幅に改善された[21]
2014年
2014年4月、イギリスでは治療抵抗性の双極性障害のうつ病を含むうつ病に対する試験を公表し[22]、同年5月に、専門診療所において難治性のうつ病に対してケタミンを使用することを専門委員会が承認している[8]
抗うつ作用の発見は偶然であり、正常な被験者に対し精神病をモデル化する目的で用いられたケタミンの研究は、急速な気分の改善が誘導されたことを見出し、後のうつ病に対する研究につながった[23]
ケタミンは、NMDA受容体を遮断する機序によって抗うつ作用を発揮しているとみなされてるが、そうした作用を持つ他の薬剤(医薬品)は抗うつ薬ではない[24]
慢性的な心的外傷後ストレス障害(PTSD)の抑うつ症状に対して、ケタミンは症状の重症度を大幅かつ急速に減少させた[25]
また、ケタミンは自殺念慮も軽減する[6]
2015年
アメリカではケタミンをうつ病に対して適応外使用で用いることも増えている[7]。臨床的なうつ症状の有無にかかわらず、ケタミンは自殺願望に対して特異的に作用するらしいことが明らかとなった。麻酔導入薬鎮静剤であるミダゾラムの有効性はケタミンよりも低かった[7][26]

類似薬の開発[編集]

ジョンソン・エンド・ジョンソン社の構造的異型のエスケタミンを含有する点鼻薬は、2013年に、アメリカ食品医薬品局(FDA)による「画期的な治療薬」の指定を受け、2015年の早期に研究結果を発表する予定である[7]。アメリカの:Naurex社(現、:Allergan, Plc社)は、2014年12月に、ケタミン様薬剤GLYX-13の臨床試験の結果を発表した。それによると、同社のは、うつ病患者の約半数で症状を改善し、幻覚の副作用もなかった[7]。スイスのロシュ社も、グルタミン酸経路を標的とする:Decoglurantの臨床試験の結果を、2015年春に公表する予定とされる[7]。一方で精神活性作用が弱いとはいえ(既に特許の切れた)ケタミンより、特許された高額なケタミン様物質を用いることには倫理的な問題があるとも指摘されている[7]

薬物依存症の治療[編集]

ロシアで薬物乱用の専門治療を行う精神科医のエフゲニー・クルピツキーは、20年間にわたり麻酔薬のケタミンを幻覚剤として利用するアルコール依存症の治療を行ってきたが、111人の被験者のうち66%が少なくとも1年間禁酒を継続し、対象群では24%であった[27]などのいくつかの報告[28][29]がある。また、ケタミンはヘロインの依存症患者に対しても薬物の利用を中断する効果が見られた[30][31]。アヘンの禁断症状を減衰させるという報告もある[32]

モルヒネの耐性形成を抑制し退薬発現を抑制することが報告されている[要出典]

動物麻酔の代替品[編集]

日本では麻酔銃に必須だったが、ケタミンが麻薬及び向精神薬取締法の麻薬に指定されたことにより、動物の捕獲に支障を来たしている。代替薬の研究が行われ、代替品が使用されるようになってきているが、ケタミン以上に便利な薬品は見つかっていない。

野犬捕獲等、野外で使用される塩酸ケタミンの代替薬品の検討のための室内実験において、塩酸ケタミンと塩酸メデトミジンの混合注射と同等の効果が、塩酸キシラジン、塩酸メデトミジン、ミダゾラムの任意の2種類の組み合わせで得られたという報告がある[33]

アメリカではスケジュールIIIであるため、獣医師や保護官などは麻薬免許無しでも取り扱えるので、問題化していない。

出典[編集]

  1. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). “Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders”. In Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. pp. 374–375. ISBN 9780071481274. "Phencyclidine (PCP or angel dust) and ketamine (also known as special K) are structurally related drugs... their reinforcing properties and risks related to compulsive abuse" 
  2. ^ Hijazi, Y; Boulieu, R (July 2002). “Contribution of CYP3A4, CYP2B6, and CYP2C9 isoforms to N-demethylation of ketamine in human liver microsomes”. Drug Metabolism and Disposition 30 (7): 853–8. doi:10.1124/dmd.30.7.853. PMID 12065445. 
  3. ^ レスター・グリンスプーン、ジェームズ・B. バカラー 『サイケデリック・ドラッグ-向精神物質の科学と文化』 杵渕幸子訳、妙木浩之訳、工作舎、2000年。ISBN 978-4875023210。65頁。(原著 Psychedelic Drugs Reconsidered, 1979)
  4. ^ a b c 世界保健機関 (2012) (pdf). WHO Expert Committee on Drug Dependence: thirty-fifth report / WHO Technical Report Series 973 (Report). World Health Organization. pp. 8-9. ISBN 978-92-4-120973-1. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/77747/1/WHO_trs_973_eng.pdf. 
  5. ^ a b “A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression.”. en:JAMA Psychiatry.(en:Archives of General Psychiatry.) 63 (8): 856-64. (2006-8). doi:10.1001/archpsyc.63.8.856. PMID 16894061. https://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=668195. 
  6. ^ a b Ballard, Elizabeth D.; Ionescu, Dawn F.; Vande Voort, Jennifer L.; Niciu, Mark J.; Richards, Erica M.; Luckenbaugh, David A.; Brutsché, Nancy E.; Ameli, Rezvan et al. (2014). “Improvement in suicidal ideation after ketamine infusion: Relationship to reductions in depression and anxiety”. Journal of Psychiatric Research 58: 161–166. doi:10.1016/j.jpsychires.2014.07.027. PMID 25169854. 
  7. ^ a b c d e f g h Sara Reardon、(翻訳)船田晶子「うつ病治療薬として臨床試験が進むケタミン」 (pdf) 、『Natureダイジェスト』第12巻第4号、2015年doi:10.1038/ndigest.2015.150414
  8. ^ a b Ketamine Update”. South London and Maudsley NHS Foundation Trust (14 of May 2014). 2015年11月1日閲覧。
  9. ^ Orser, BA; Pennefather, PS; MacDonald, JF (1997). “Multiple mechanisms of ketamine blockade of N-methyl-D-aspartate receptors”. Anesthesiology 86 (4): 903–17. doi:10.1097/00000542-199704000-00021. PMID 9105235. http://journals.lww.com/anesthesiology/Fulltext/1997/04000/Multiple_Mechanisms_of_Ketamine_Blockade_of.21.aspx. 
  10. ^ Hirota, K; Lambert, DG (October 1996). “Ketamine: Its mechanism(s) of action and unusual clinical uses”. British Journal of Anaesthesia 77 (4): 441–4. doi:10.1093/bja/77.4.441. PMID 8942324. http://bja.oxfordjournals.org/content/77/4/441.long. 
  11. ^ Seeman P, Ko F, Tallerico T. (2005-9). “Dopamine receptor contribution to the action of PCP, LSD and ketamine psychotomimetics.”. en:Molecular Psychiatry. 10 (9): 877-83. doi:10.1038/sj.mp.4001682. PMID 15852061. http://www.nature.com/mp/journal/v10/n9/full/4001682a.html. 
  12. ^ M.Nishimura, K.Sato et al."Ketamine Inhibits Monoamine transporters expressed in Human Embryonic Kidney 293 cells" Anesthesiology 1998; 88:768-774 PMID 9523822
  13. ^ a b c d 医薬品インタビューフォーム(2012年6月改訂 第9版)ケタラール (pdf)”. www.medicallibrary-dsc.info. 第一三共株式会社 (2012年6月). 2016年7月28日閲覧。
  14. ^ Morgan, CJA; Muetzelfeldt, L; Curran, HV (2009). “Consequences of chronic ketamine self-administration upon neurocognitive function and psychological wellbeing: A 1-year longitudinal study”. Addiction 105 (1): 121–33. doi:10.1111/j.1360-0443.2009.02761.x. PMID 19919593. 
  15. ^ Krystal, JH; Karper, LP; Seibyl, JP; Freeman, GK; Delaney, R; Bremner, JD; Heninger, GR; Bowers, MB, Jr et al. (March 1994). “Subanesthetic effects of the noncompetitive NMDA antagonist, ketamine, in humans. Psychotomimetic, perceptual, cognitive, and neuroendocrine responses”. Archives of General Psychiatry 51 (3): 199–214. doi:10.1001/archpsyc.1994.03950030035004. PMID 8122957. 
  16. ^ Green, SM; Roback, MG; Kennedy, RM; Krauss, B (2011). “Clinical Practice Guideline for Emergency Department Ketamine Dissociative Sedation: 2011 Update”. Annals of Emergency Medicine 57 (5): 449–61. doi:10.1016/j.annemergmed.2010.11.030. PMID 21256625. http://www.annemergmed.com/article/S0196-0644%2810%2901827-5/fulltext. 
  17. ^ Patel, P; Sun, L (April 2009). “Update on neonatal anesthetic neurotoxicity: Insight into molecular mechanisms and relevance to humans”. Anesthesiology 110 (4): 703–8. doi:10.1097/ALN.0b013e31819c42a4. PMC 2737718. PMID 19276968. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2737718. 
  18. ^ Rapid Antidepressant Effects of Ketamine in Major Depression.”. clinicaltrials.gov. en:National Institutes of Health. (NIH) (2016年8月31日). 2016年9月16日閲覧。
  19. ^ Diazgranados, Nancy; Ibrahim, Lobna; Brutsche, Nancy E.; Newberg, Andrew; Kronstein, Phillip; Khalife, Sami; Kammerer, William A.; Quezado, Zenaide et al. (2010). “A Randomized Add-on Trial of an N-methyl-D-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Bipolar Depression”. Archives of General Psychiatry 67 (8): 793. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2010.90. PMC 3000408. PMID 20679587. http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=210856. 
  20. ^ Insel, T. R. (October 2012). “Next-Generation Treatments for Mental Disorders”. Science Translational Medicine 4 (155): 155ps19–155ps19. doi:10.1126/scitranslmed.3004873. PMID 23052292. 
  21. ^ Rodriguez, Carolyn I; Kegeles, Lawrence S; Levinson, Amanda; Feng, Tianshu; Marcus, Sue M; Vermes, Donna; Flood, Pamela; Simpson, Helen B (2013). “Randomized Controlled Crossover Trial of Ketamine in Obsessive-Compulsive Disorder: Proof-of-Concept”. Neuropsychopharmacology 38 (12): 2475–2483. doi:10.1038/npp.2013.150. PMC 3799067. PMID 23783065. http://www.nature.com/npp/journal/v38/n12/full/npp2013150a.html. 
  22. ^ “Ketamine tested as severe depression treatment”. NHS Choices. http://www.nhs.uk/news/2014/04April/Pages/Ketamine-tested-as-severe-depression-treatment.aspx 2015年11月1日閲覧。 
  23. ^ Nutt, David (2014). “Help luck along to find psychiatric medicines”. Nature 515 (7526): 165–165. doi:10.1038/515165a. PMID 25391924. http://www.nature.com/news/help-luck-along-to-find-psychiatric-medicines-1.16311. 
  24. ^ Thomas Insel (2014年10月1日). “Director’s Blog: Ketamine”. National Institute of Mental Health (NIMH). 2015年11月1日閲覧。
  25. ^ Feder, Adriana; Parides, Michael K.; Murrough, James W.; Perez, Andrew M.; Morgan, Julia E.; Saxena, Shireen; Kirkwood, Katherine; aan het Rot, Marije et al. (2014). “Efficacy of Intravenous Ketamine for Treatment of Chronic Posttraumatic Stress Disorder”. JAMA Psychiatry 71 (6): 681. doi:10.1001/jamapsychiatry.2014.62. PMID 24740528. http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleID=1860851. 
  26. ^ Sara Reardon. (2015-01-08). “Rave drug holds promise for treating depression fast”. en:Nature 517: 130-1. doi:10.1038/517130a. http://www.nature.com/news/rave-drug-holds-promise-for-treating-depression-fast-1.16664. 
  27. ^ ジョン・ホーガン 『科学を捨て、神秘へと向かう理性』 竹内薫訳、徳間書店、2004年11月。ISBN 978-4198619503。210頁。(原著 Rational mysticism, 2003)
  28. ^ E. M. Krupitsky et al. "The Combination of Psychedelic and Aversive Approaches in Alcoholism Treatment: The Affective Contra-Attribution Method" Alcoholism Treatment Quarterly 9(1), 1992
  29. ^ E. M. Krupitsky et al. Ketamine Psychedelic Therapy (KPT): A Review of the Results of Ten Years of Research J Psychoactive Drugs. 1997 Apr-Jun;29(2), pp165-83. Review.
  30. ^ Krupitsky EM, Burakov AM, Dunaevsky IV et al. "Single versus repeated sessions of ketamine-assisted psychotherapy for people with heroin dependence" J Psychoactive Drugs 39(1), 2007 Mar, pp13-9. PMID 17523581
  31. ^ E. M. Krupitsky et al. Ketamine psychotherapy for heroin addiction: immediate effects and two-year follow-up (PDF),Journal of Substance Abuse Treatment23, 2002, pp273-283
  32. ^ Jovaisa T, Laurinenas G, Vosylius S, Sipylaite J, Badaras R, Ivaskevicius J (2006). "Effects of ketamine on precipitated opiate withdrawal". Medicina (Kaunas) 42 (8): pp625-34. PMID 16963828
  33. ^ 松本広典ほか「公衆衛生獣医師領域における塩酸ケタミンの麻薬指定に伴う代替薬品の検討」『獣医畜産新報』1030号、2007年、402-406頁。

関連項目[編集]

外部リンク[編集]