リバビリン

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リバビリン
Ribavirin.svg
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
Drugs.com monograph
MedlinePlus a605018
胎児危険度分類
  • AU: X
  • US: X
法的規制
投与方法 経口
薬物動態データ
生物学的利用能 45%(経口)
代謝 Metabolized to 5'phosphates, de-riboside, and deriboside carboxylic acid
半減期 12日(連続投与); 120-170時間(単回投与)
排泄 10% fecal, remainder in urine (30% unchanged, remainder metabolites)
識別
CAS番号
(MeSH)
36791-04-5 チェック
ATCコード J05AB04 (WHO)
PubChem CID: 37542
IUPHAR/BPS 6842
DrugBank DB00811 チェック
ChemSpider 34439 チェック
UNII 49717AWG6K チェック
KEGG D00423  チェック
ChEMBL CHEMBL1643 チェック
NIAID ChemDB 000053
PDB ligand ID RBV (PDBe, RCSB PDB)
別名 1-(β-D-Ribofuranosyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide
化学的データ
化学式 C8H12N4O5
分子量 244.206

リバビリン(Ribavirin)は、抗ウイルス薬の一つで、主にC型肝炎ウイルス治療等で施行されている。

開発[編集]

1972年に「International Chemical and Nuclear Corporation:ICN社(現Valeant Pharmaceuticals社)」の Joseph T. WitkovskiとRonald K. Robinsによって開発された。当初は抗インフルエンザ薬として開発されたが実用化されず、結果的には1990年代になりC型肝炎用に実用化された。

構造[編集]

ヌクレオシドグアノシンアナログであり、ウイルスのRNA合成を中断させる作用を持つ[1]プロドラッグであり、プリンRNAヌクレオチドに変換されてから効果を発揮する。ウイルスの複製に必須のRNA合成を妨害するが、正確な機序は判っていない。多くの作用機序が提案されているが、実証されたものはない。複数の機序が関係していると思われる。実験的には催奇形性が示されている。

WHO必須医薬品モデル・リストに収載されている[2]

効能[編集]

インターフェロン製剤(PEG-IFNα-2bないしα-2a)やDAA製剤と併用してのC型肝炎ウイルスの抗ウイルス療法に用いられている。
日本で保険承認されている製剤は「レベトール Rebetol メルク社」「コペガス Copegus ロシュ社/中外製薬」である。
ラッサ熱クリミア・コンゴ出血熱ベネズエラ出血熱英語版ハンタウイルス感染症を含む多彩なウイルス性出血熱を治療できうる唯一の薬剤。感染早期でないと効果がない[3][4][5][6]米国陸軍感染症医学研究所(USAMRIID)は『リバビリンはフィロウイルスエボラ出血熱[7]マールブルグウイルス英語版)やフラビウイルス(デング熱黄熱オムスク出血熱キャサヌル森林病)には無効である』とコメントしている[8]
小児のRSウイルス感染に吸入薬が用いられるが、この場合は効果が弱くなることが知られている[9]
ケタミンミダゾラムアマンタジンとの併用で、狂犬病治療への応用も模索されている。[10]
  • その他
犬ジステンパーの治療に有効であるとの実験結果がある[11]。単純ヘルペスウイルスにも効果がある。ある小規模臨床試験では偽薬に比較して感染症状の拡大重症化を抑え、治癒を促進した[12]。もう一つの臨床試験では、リバビリンはアシクロビルの効果を増強した[13]
急性骨髄性白血病等のがん治療薬としての可能性も模索されている[14][15]

禁忌[編集]

下記の患者には禁忌とされている[16]

  1. 妊婦、妊娠している可能性のある婦人または授乳中の婦人
  2. ヌクレオシドアナログ(アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン等)に対し過敏症の既往歴のある患者
  3. コントロールの困難な心筋梗塞、心不全、不整脈等のある患者
  4. 異常ヘモグロビン症(サラセミア、鎌状赤血球性貧血等)の患者
  5. 慢性腎不全またはクレアチニンクリアランスが50mL/分以下の腎機能障害のある患者
  6. 重度のうつ病、自殺念慮または自殺企図等の重度の精神病状態に在る患者またはその既往歴のある患者
  7. 重度の肝機能障害のある患者
  8. 自己免疫性肝炎の患者

リバビリンとジドブジンを併用すると貧血の頻度が増加する[17]ジダノシン英語版と併用すると、ミトコンドリア毒性英語版が上昇する[18]

副作用[編集]

重大な副作用として添付文書に記載されているものは、

である[16]

作用機序[編集]

RNAウイルス[編集]

リバビリンはそのカルボキシアミド基の向きに依って天然のヌクレオシドであるアデノシンまたはグアノシンに似た振る舞いをする。そのため、リバビリンがアデニンまたはグアニンの代わりにRNAに取り込まれると、対となる塩基はウラシルシトシンか定まらず、 ウイルス内のRNA依存性複写に変異を引き起こす。こうして高頻度に変異が発生する事により、RNAウイルスは死滅する[19][20]

DNAウイルス[編集]

多くのDNAウイルスにおけるリバビリンの作用機序は説明されていない。特に不思議なのは、リバビリン-2'-デオキリシボースがRNAヌクレオシド模倣体として完全な作用を示すのに対して、DNAでは模倣体として働かない事である。

リバビリンは細胞内でリン酸化されてリバビリン-5'-一リン酸になり、リバビリン-5'-一リン酸は細胞のIMPデヒドロゲナーゼを阻害して細胞内のGTPの産生を抑制すると考えられる[21]


誘導体[編集]

リバビリンは6員環部分が不完全なプリン類似物質として最善のものであると見られている。この構造的な類似性は、トリアゾールの2位の窒素を炭素に置換(イミダゾールの5位の炭素に相当する)して第二の環構造を部分的に作り上げる試みの中で注目されたが、大きな効果は得られなかった。これらの5'-イミダゾールリボシド誘導体は、5位が水素またはハロゲンの時に活性化を示すが、置換基が大きい程活性が小さく、リバビリン誘導体の全てがリバビリンよりも活性が低い[22]。 この様なイミダゾールリボシドの内、水酸基(-OH)で置換された分子として自然界からピラゾマイシンとピラゾフリンという2つの物質が得られていることは注目に値する。これら2つの物質は抗ウイルス活性を示すが毒性が強くて使用できない。水酸基をアミノ基(-NH2)に置き換えた分子はアカデシン( 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranoside、AICAR)と呼ばれるプリン合成前駆体であり、抗ウイスル活性は弱い。

  • タリバビリン
リバビリン誘導体の中で最も成功したものは、3位のカルボキシアミノ基をカルボキシアミジン基に置換したもので、1973年に発見された[23]タリバビリン英語版という一般名が付けられているが以前はビラミジンやリバミジンとも呼ばれていた。この薬はリバビリンと同等の抗ウイルス活性を示したが、リバビリンのプロドラッグであることが判明した今となっては驚く事ではない。タリバビリンはしかし、リバビリンに比べて赤血球への移行が少なく、肝臓への蓄積性が高い。赤血球に移行し難い事については、タリバビリンの塩基性アミジン基が赤血球への移行の妨げになっていることが判っている。肝臓への選択性については、アミジンをアミドに変換する酵素の活性が肝組織中で高いためであると思われている。タリバビリンはヒトを対象として第III相臨床試験が実施され、何時かは一部のウイルス感染症にリバビリンの代わりに用いられるであろうと思われていた。タリバビリンはリバビリンと比較して若干毒性が高い事が知られていた[24]

外部リンク[編集]

出典[編集]

  1. ^ Carter, John; Saunders, Venetia (2007). Virology, Principles and Applications. John Wiley & Sons. ISBN 978-0-470-02386-0. 
  2. ^ WHO Model List of Essential Medicines (PDF)”. World Health Organization (2013年10月). 2014年4月22日閲覧。
  3. ^ Steckbriefe seltener und importierter Infektionskrankheiten [Characteristics of rare and imported infectious diseases]. Berlin: Robert Koch Institute. (2006). ISBN 3-89606-095-3. http://www.rki.de/cln_091/nn_468470/DE/Content/InfAZ/Steckbriefe/Steckbriefe__120606,templateId=raw,property=publicationFile.pdf/Steckbriefe_120606.pdf. 
  4. ^ Ascioglu, S; Leblebicioglu, H; Vahaboglu, H; Chan, KA (June 2011). “Ribavirin for patients with Crimean-Congo haemorrhagic fever: a systematic review and meta-analysis.” (PDF). The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 66 (6): 1215–22. doi:10.1093/jac/dkr136. PMID 21482564. http://jac.oxfordjournals.org/content/66/6/1215.full.pdf. 
  5. ^ Bausch, DG; Hadi, CM; Khan, SH; Lertora, JJ (15 December 2010). “Review of the literature and proposed guidelines for the use of oral ribavirin as postexposure prophylaxis for Lassa fever.” (PDF). Clinical Infectious Diseases 51 (12): 1435–41. doi:10.1086/657315. PMID 21058912. http://cid.oxfordjournals.org/content/51/12/1435.full.pdf. 
  6. ^ Soares-Weiser, K; Thomas, S; Thomson, G; Garner, P (13 July 2010). “Ribavirin for Crimean-Congo hemorrhagic fever: systematic review and meta-analysis.” (PDF). BMC Infectious Diseases 10: 207. doi:10.1186/1471-2334-10-207. PMC 2912908. PMID 20626907. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2912908. 
  7. ^ Goeijenbier M, van Kampen JJ, Reusken CB, Koopmans MP, van Gorp EC (November 2014). “Ebola virus disease: a review on epidemiology, symptoms, treatment and pathogenesis”. Neth J Med 72 (9): 442–8. PMID 25387613. http://www.njmonline.nl/getpdf.php?t=a&id=10001148. 
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