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| pronounce = Bicalutamide:<br />• {{IPAc-en|b|aɪ|k|ə|ˈ|l|uː|t|ə|m|aɪ|d}}<ref name="(PharmD.)Clark2009">{{cite book |first1=Richard |last1=Finkel |first2=Michelle Alexia |last2=Clark |first3=Luigi X. |last3=Cubeddu | name-list-format = vanc |title=Pharmacology |url=https://books.google.com/books?id=Q4hG2gRhy7oC&pg=PA481 |year=2009 |publisher=Lippincott Williams & Wilkins |isbn=978-0-7817-7155-9 |pages=481–}}</ref><br />• {{respell|bye-kə|LOO|tə|myde}}<ref name="(PharmD.)Clark2009" /><br />Casodex:<br />• {{IPAc-en|ˈ|k|eɪ|s|oʊ|d|ɛ|k|s}}<ref name="SiftonStaff2002">{{cite book |vauthors=Sifton DW, ((PDR Staff)) |title=PDR Drug Guide for Mental Health Professionals |url=https://books.google.com/books?id=Nd9sAAAAMAAJ |year=2002 |publisher=Thomson/PDR |isbn=978-1-56363-457-4}}</ref><br />• {{respell|KAY|soh|deks}}<ref name="SiftonStaff2002" /> |
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| tradename = Casodex, others |
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| synonyms = ICI-176,334; ZD-176,334 |
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<!-- Definition and medical uses --> |
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'''ビカルタミド'''（Bicalutamide）は、'''カソデックス'''（Casodex）など商品名で販売されている主に[[前立腺癌]]の治療に用いられる[[抗アンドロゲン剤|抗アンドロゲン]]の医薬品である<ref name="AHFS2016">{{Cite web|title=Bicalutamide|url=https://www.drugs.com/monograph/bicalutamide.html|publisher=The American Society of Health-System Pharmacists|accessdate=8 December 2016|archiveurl=https://web.archive.org/web/20161229173027/https://www.drugs.com/monograph/bicalutamide.html|archivedate=29 December 2016}}</ref>。通常、[[GnRHアナログ|ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アナログ]]または[[精巣摘除術|睾丸 |
'''ビカルタミド'''（Bicalutamide）は、'''カソデックス'''（Casodex）など商品名で販売されている主に[[前立腺癌]]の治療に用いられる[[抗アンドロゲン剤|抗アンドロゲン]]の医薬品である<ref name="AHFS2016">{{Cite web|title=Bicalutamide|url=https://www.drugs.com/monograph/bicalutamide.html|publisher=The American Society of Health-System Pharmacists|accessdate=8 December 2016|archiveurl=https://web.archive.org/web/20161229173027/https://www.drugs.com/monograph/bicalutamide.html|archivedate=29 December 2016}}</ref>。通常、[[GnRHアナログ|ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アナログ]]または[[精巣摘除術|睾丸摘出手術]]と併用して[[転移 (医学)|進行性]]前立腺癌の治療に用いられる<ref name=WassStewart2011>{{cite book |first1=John A.H. |last1=Wass |first2=Paul M. |last2=Stewart |name-list-format=vanc |title=Oxford Textbook of Endocrinology and Diabetes |url=https://books.google.com/books?id=9R-RAAAAQBAJ&pg=PA1625 |date=28 July 2011 |publisher=OUP Oxford |isbn=978-0-19-923529-2 |pages=1625–|url-status=live |archiveurl=https://web.archive.org/web/20160511132922/https://books.google.com/books?id=9R-RAAAAQBAJ&pg=PA1625 |archivedate=11 May 2016 |df=dmy-all}}</ref><ref name=AHFS2016/><ref name="ShergillArya2010">{{cite book |last1=Shergill |first1=Iqbal |last2=Arya |first2=Manit |last3=Grange |first3=Philippe R. |last4=Mundy |first4=A. R.|name-list-format=vanc |title=Medical Therapy in Urology |date=2010 |publisher=Springer Science & Business Media |isbn=9781848827042 |page=40 |url=https://books.google.com/books?id=QmCBTQpHWaUC&pg=PA40 |language=en |url-status=live |archiveurl=https://web.archive.org/web/20141028071604/http://books.google.com/books?id=QmCBTQpHWaUC |archivedate=28 October 2014 |df=dmy-all}}</ref>。ビカルタミドは、女性の[[多毛症|過度の発毛]]<ref name="WilliamsBigby2009">{{Cite book|first=Hywel|last6=Rzany|archiveurl=https://web.archive.org/web/20160502212533/https://books.google.com/books?id=SbsQij5xkfYC&pg=PA529|pages=529–|isbn=978-1-4443-0017-8|publisher=John Wiley & Sons|date=22 January 2009|url=https://books.google.com/books?id=SbsQij5xkfYC&pg=PA529|title=Evidence-Based Dermatology|first6=Berthold|last=Williams|last5=Naldi|first5=Luigi|last4=Herxheimer|first4=Andrew|last3=Diepgen|first3=Thomas|last2=Bigby|first2=Michael|archivedate=2 May 2016}}</ref>、[[トランスジェンダーの女性]]の[[女性化ホルモン療法]]の構成要素<ref name="pmid30256230">{{Cite journal|date=December 2018|title=Gender-Affirming Hormone Therapy for Transgender Females|url=|journal=Clin Obstet Gynecol|volume=61|issue=4|pages=705–721|DOI=10.1097/GRF.0000000000000396|PMID=30256230}}</ref>、男子の[[性的早熟|思春期早発症]]の治療<ref name="JamesonGroot2015">{{Cite book|first=J. Larry|last=Jameson|first2=Leslie J.|last2=De Groot|title=Edndocrinology: Adult and Pediatric|url=https://books.google.com/books?id=xmLeBgAAQBAJ&pg=PA2425|date=25 February 2015|publisher=Elsevier Health Sciences|isbn=978-0-323-32195-2|pages=2425–2426, 2139}}</ref>、男性の[[持続勃起症]]の予防にも用いられる<ref name="YuanDeSouza2008">{{Cite journal|year=2008|title=Insights of priapism mechanism and rationale treatment for recurrent priapism|journal=Asian Journal of Andrology|volume=10|issue=1|pages=88–101|DOI=10.1111/j.1745-7262.2008.00314.x|PMID=18087648}}</ref>。投与法は[[経口投与|経口]]である<ref name=AHFS2016 />。 |
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男性にみられる一般的な副作用には、[[女性化乳房|乳房の肥大]]、[[乳房の痛み|乳房の圧痛]]、[[顔面紅潮|ほてり]]などがあげられる<ref name="AHFS2016">{{Cite web|title=Bicalutamide|url=https://www.drugs.com/monograph/bicalutamide.html|publisher=The American Society of Health-System Pharmacists|accessdate=8 December 2016|archiveurl=https://web.archive.org/web/20161229173027/https://www.drugs.com/monograph/bicalutamide.html|archivedate=29 December 2016}}</ref>。男性にみられるその他の副作用には、[[雌性化|女性化]]と[[性機能障害]]があげられる<ref name="pmid20626600">{{Cite journal|year=2010|title=Androgen deprivation therapy for prostate cancer: recommendations to improve patient and partner quality of life|url=|journal=The Journal of Sexual Medicine|volume=7|issue=9|pages=2996–3010|DOI=10.1111/j.1743-6109.2010.01902.x|PMID=20626600}}</ref>。ビカルタミドは女性には |
男性にみられる一般的な副作用には、[[女性化乳房|乳房の肥大]]、[[乳房の痛み|乳房の圧痛]]、[[顔面紅潮|ほてり]]などがあげられる<ref name="AHFS2016">{{Cite web|title=Bicalutamide|url=https://www.drugs.com/monograph/bicalutamide.html|publisher=The American Society of Health-System Pharmacists|accessdate=8 December 2016|archiveurl=https://web.archive.org/web/20161229173027/https://www.drugs.com/monograph/bicalutamide.html|archivedate=29 December 2016}}</ref>。男性にみられるその他の副作用には、[[雌性化|女性化]]と[[性機能障害]]があげられる<ref name="pmid20626600">{{Cite journal|year=2010|title=Androgen deprivation therapy for prostate cancer: recommendations to improve patient and partner quality of life|url=|journal=The Journal of Sexual Medicine|volume=7|issue=9|pages=2996–3010|DOI=10.1111/j.1743-6109.2010.01902.x|PMID=20626600}}</ref>。ビカルタミドは女性には殆ど副作用を引き起こさないようであるが、女性への使用について[[アメリカ食品医薬品局|食品医薬品局]]（FDA）は推奨していない<ref name="Shapiro2012">{{cite book |first=Jerry |last=Shapiro | name-list-format = vanc |title=Hair Disorders: Current Concepts in Pathophysiology, Diagnosis and Management, An Issue of Dermatologic Clinics |url=https://books.google.com/books?id=9rLeICotHEoC&pg=PT187 |date=12 November 2012 |publisher=Elsevier Health Sciences |isbn=978-1-4557-7169-1 |pages=187–}}</ref><ref name=AHFS2016/>。妊娠中の人への投与は胎児に害を及ぼす可能性がある<ref name=AHFS2016 />。ビカルタミドは、約1％の人に[[アミノ基転移酵素|肝酵素]]の上昇を引き起こす<ref name="FDALabel">{{cite web | title=Casodex- bicalutamide tablet | website=DailyMed | date=1 September 2019 | url=https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=dfee4fe7-8478-4a3e-925d-00be3cd0ab67 | access-date=7 May 2020}}</ref><ref name=Wellington2006>{{cite journal |vauthors=Wellington K, Keam SJ |title=Bicalutamide 150mg: a review of its use in the treatment of locally advanced prostate cancer |journal=Drugs |volume=66 |issue=6 |pages=837–50 |year=2006 |pmid=16706554 |doi=10.2165/00003495-200666060-00007 |url=http://www.antialabs.com/reference/21018026.pdf |url-status=dead |archiveurl=https://web.archive.org/web/20160828024232/http://www.antialabs.com/reference/21018026.pdf |archivedate=28 August 2016 |df=dmy-all |access-date=13 August 2016 }}</ref>。まれに、[[肝毒性|肝障害]]<ref name=AHFS2016 />、[[肺毒性]]<ref name="Dart2004">{{Cite book|first=Richard C.|last=Dart|title=Medical Toxicology|url=https://books.google.com/books?id=BfdighlyGiwC&pg=PA497|year=2004|publisher=Lippincott Williams & Wilkins|isbn=978-0-7817-2845-4|pages=497, 521|archiveurl=https://web.archive.org/web/20160511213240/https://books.google.com/books?id=BfdighlyGiwC&pg=PA497|archivedate=11 May 2016}}</ref>、[[光線過敏|光線過敏症]]の症例に関連している<ref name="LeeOda2016">{{cite journal |vauthors=Lee K, Oda Y, Sakaguchi M, Yamamoto A, Nishigori C |title=Drug-induced photosensitivity to bicalutamide – case report and review of the literature |journal=Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine |volume=32 |issue=3 |pages=161–4 |date=May 2016 |pmid=26663090 |doi=10.1111/phpp.12230}}</ref><ref name="ReactionsWeekly2016">{{cite journal |vauthors=Lee K, etal |title=Drug-induced photosensitivity to bicalutamide – case report and review of the literature |journal=Reactions Weekly |volume=1612 |issue=1 |year=2016 |pages=37 |doi=10.1007/s40278-016-19790-1}}</ref>。肝臓への悪影響のリスクは少ないが、[[肝機能|治療中は肝機能を監視]]する事が勧められている<ref name=AHFS2016 />。 |
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ビカルタミドは、[[非ステロイド系抗アンドロゲン]]（NSAA）に属するの医薬品の一つである<ref name="Dart2004">{{Cite book|first=Richard C.|last=Dart|title=Medical Toxicology|url=https://books.google.com/books?id=BfdighlyGiwC&pg=PA497|year=2004|publisher=Lippincott Williams & Wilkins|isbn=978-0-7817-2845-4|pages=497, 521|archiveurl=https://web.archive.org/web/20160511213240/https://books.google.com/books?id=BfdighlyGiwC&pg=PA497|archivedate=11 May 2016}}</ref>。ビカルタミドの作用機序は、[[アンドロゲン]][[性ホルモン]]である[[テストステロン]]と[[ジヒドロテストステロン]]（DHT）の[[生物学的標的]]である[[アンドロゲン受容体]]（AR）を[[アンタゴニスト|遮断]]することによって機能する<ref name="SinghGauthier2000">{{Cite journal|date=February 2000|title=Androgen receptor antagonists (antiandrogens): structure-activity relationships|journal=Current Medicinal Chemistry|volume=7|issue=2|pages=211–47|DOI=10.2174/0929867003375371|PMID=10637363}}</ref>。アンドロゲンレベルを下げることはない<ref name=Dart2004 />。この医薬品は男性に[[ |
ビカルタミドは、[[非ステロイド系抗アンドロゲン薬]]（NSAA）に属するの医薬品の一つである<ref name="Dart2004">{{Cite book|first=Richard C.|last=Dart|title=Medical Toxicology|url=https://books.google.com/books?id=BfdighlyGiwC&pg=PA497|year=2004|publisher=Lippincott Williams & Wilkins|isbn=978-0-7817-2845-4|pages=497, 521|archiveurl=https://web.archive.org/web/20160511213240/https://books.google.com/books?id=BfdighlyGiwC&pg=PA497|archivedate=11 May 2016}}</ref>。ビカルタミドの作用機序は、[[アンドロゲン]][[性ホルモン|ホルモン]]である[[テストステロン]]と[[ジヒドロテストステロン]]（DHT）の[[生物学的標的]]である[[アンドロゲン受容体]]（AR）を[[アンタゴニスト|遮断]]することによって機能する<ref name="SinghGauthier2000">{{Cite journal|date=February 2000|title=Androgen receptor antagonists (antiandrogens): structure-activity relationships|journal=Current Medicinal Chemistry|volume=7|issue=2|pages=211–47|DOI=10.2174/0929867003375371|PMID=10637363}}</ref>。アンドロゲンレベルを下げることはない<ref name=Dart2004 />。この医薬品は男性に[[エストロゲン]]のような効果をもたらす可能性がある<ref name="IIIBarbieri2013a">{{cite book |first1=Jerome F. |last1=Strauss III |first2=Robert L. |last2=Barbieri | name-list-format = vanc |title=Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management |url=https://books.google.com/books?id=TTCwAAAAQBAJ&pg=PA688 |date=28 August 2013 |publisher=Elsevier Health Sciences |isbn=978-1-4557-5972-9 |pages=688–|quote=Bone density improves in men receiving bicalutamide, most likely secondary to the 146% increase in estradiol and the fact that estradiol is the major mediator of bone density in men.}}</ref><ref name="MarcusFeldman2007">{{cite book |first1=Robert |last1=Marcus |first2=David |last2=Feldman |first3=Dorothy |last3=Nelson |first4=Clifford J. |last4=Rosen | name-list-style = vanc |title=Osteoporosis |url=https://books.google.com/books?id=blFlkDHffW8C&pg=PA1354 |date=8 November 2007 |publisher=Academic Press |isbn=978-0-08-055347-4 |pages=1354–|url-status=live |archive-url=https://web.archive.org/web/20160611031603/https://books.google.com/books?id=blFlkDHffW8C&pg=PA1354 |archive-date=11 June 2016 |df=dmy-all}}</ref><ref name="MahlerVerhelst1998">{{cite journal |vauthors=Mahler C, Verhelst J, Denis L |title=Clinical pharmacokinetics of the antiandrogens and their efficacy in prostate cancer |journal=Clinical Pharmacokinetics |volume=34 |issue=5 |pages=405–17 |date=May 1998 |pmid=9592622 |doi=10.2165/00003088-199834050-00005|s2cid=25200595 }}</ref>。ビカルタミドは[[吸収]]されやすく、食物によって吸収率が左右されることはない<ref name=Cockshott2004 />。ビカルタミドの[[半減期 (薬学)|消失半減期]]は約1週間である<ref name="AHFS2016">{{Cite web|title=Bicalutamide|url=https://www.drugs.com/monograph/bicalutamide.html|publisher=The American Society of Health-System Pharmacists|accessdate=8 December 2016|archiveurl=https://web.archive.org/web/20161229173027/https://www.drugs.com/monograph/bicalutamide.html|archivedate=29 December 2016}}</ref>。[[血液脳関門]]を通過すると考えられ、体と脳の両方に影響を与える<ref name=Cockshott2004 />。 |
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<!-- History, society, and culture --> |
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ビカルタミドは1982年に特許を取得し、1995年に医療用として承認された<ref name="FischerGanellin2006">{{Cite book|last=Fischer|first=Janos|last2=Ganellin|first2=C. Robin|title=Analogue-based Drug Discovery|date=2006|publisher=John Wiley & Sons|isbn=9783527607495|page=515|url=https://books.google.com/books?id=FjKfqkaKkAAC&pg=PA515|language=en}}</ref>。[[WHO必須医薬品モデル・リスト]]に収載されている<ref name="WHO21st">{{Cite book|title=World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019|year=2019|author-link=World Health Organization|publisher=World Health Organization|location=Geneva|id=WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO}}</ref>。[[後発医薬品]]として入手可能である<ref name="Ric2015">{{Cite book|last=Hamilton|first=Richart|title=Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition|date=2015|publisher=Jones & Bartlett Learning|isbn=9781284057560|page=381}}</ref>。[[開発途上国]]の卸売り価格は1か月分で約7.07～144.22米ドルである<ref name="ERC2014">{{Cite web|title=Bicalutamide|url=http://mshpriceguide.org/en/single-drug-information/?DMFId=1213&searchYear=2014|website=International Drug Price Indicator Guide|accessdate=8 December 2016}}</ref>。米国では、1か月分で10米ドル以上の費用がかかる<ref name="NADAC2016">{{Cite web|title=NADAC as of 2016-12-07 {{!}} Data.Medicaid.gov|url=https://data.medicaid.gov/Drug-Prices/NADAC-as-of-2016-12-07/ry9m-tx78|website=Centers for Medicare and Medicaid Services|accessdate=17 January 2017|archiveurl=https://web.archive.org/web/20161221003023/https://data.medicaid.gov/Drug-Prices/NADAC-as-of-2016-12-07/ry9m-tx78|archivedate=21 December 2016}}</ref>。ビカルタミドは[[先進国]]を含む80以上の国で販売されている<ref name="Drugs.com-2">{{cite web |title=Bicalutamide – International Drug Names |url=https://www.drugs.com/international/bicalutamide.html |publisher=Drugs.com |accessdate=13 August 2016 |url-status=live |archiveurl=https://web.archive.org/web/20160918143637/https://www.drugs.com/international/bicalutamide.html |archivedate=18 September 2016 |df=dmy-all}}</ref><ref name=Ak1999>{{cite journal |vauthors=Akaza H |title=[A new anti-androgen, bicalutamide (Casodex), for the treatment of prostate cancer—basic clinical aspects] |language=Japanese |journal=Gan to Kagaku Ryoho. Cancer & Chemotherapy |volume=26 |issue=8 |pages=1201–7 |year=1999 |pmid=10431591 |doi= |url=}}</ref><ref name="AstraZeneca1999">{{cite web |title=1999 Annual Report and Form 20-F |url=https://ddd.uab.cat/pub/infanu/40172/iaASTZENa1999ieng.pdf |publisher=AstraZeneca |accessdate=1 July 2017}}</ref>。ビカルタミドは、前立腺癌の治療に最も広く使用されている抗アンドロゲンであり、何百万人もの前立腺 |
ビカルタミドは1982年に特許を取得し、1995年に医療用として承認された<ref name="FischerGanellin2006">{{Cite book|last=Fischer|first=Janos|last2=Ganellin|first2=C. Robin|title=Analogue-based Drug Discovery|date=2006|publisher=John Wiley & Sons|isbn=9783527607495|page=515|url=https://books.google.com/books?id=FjKfqkaKkAAC&pg=PA515|language=en}}</ref>。[[WHO必須医薬品モデル・リスト]]に収載されている<ref name="WHO21st">{{Cite book|title=World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019|year=2019|author-link=World Health Organization|publisher=World Health Organization|location=Geneva|id=WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO}}</ref>。[[後発医薬品]]として入手可能である<ref name="Ric2015">{{Cite book|last=Hamilton|first=Richart|title=Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition|date=2015|publisher=Jones & Bartlett Learning|isbn=9781284057560|page=381}}</ref>。[[開発途上国]]の卸売り価格は1か月分で約7.07～144.22米ドルである<ref name="ERC2014">{{Cite web|title=Bicalutamide|url=http://mshpriceguide.org/en/single-drug-information/?DMFId=1213&searchYear=2014|website=International Drug Price Indicator Guide|accessdate=8 December 2016}}</ref>。米国では、1か月分で10米ドル以上の費用がかかる<ref name="NADAC2016">{{Cite web|title=NADAC as of 2016-12-07 {{!}} Data.Medicaid.gov|url=https://data.medicaid.gov/Drug-Prices/NADAC-as-of-2016-12-07/ry9m-tx78|website=Centers for Medicare and Medicaid Services|accessdate=17 January 2017|archiveurl=https://web.archive.org/web/20161221003023/https://data.medicaid.gov/Drug-Prices/NADAC-as-of-2016-12-07/ry9m-tx78|archivedate=21 December 2016}}</ref>。ビカルタミドは[[先進国]]を含む80以上の国で販売されている<ref name="Drugs.com-2">{{cite web |title=Bicalutamide – International Drug Names |url=https://www.drugs.com/international/bicalutamide.html |publisher=Drugs.com |accessdate=13 August 2016 |url-status=live |archiveurl=https://web.archive.org/web/20160918143637/https://www.drugs.com/international/bicalutamide.html |archivedate=18 September 2016 |df=dmy-all}}</ref><ref name=Ak1999>{{cite journal |vauthors=Akaza H |title=[A new anti-androgen, bicalutamide (Casodex), for the treatment of prostate cancer—basic clinical aspects] |language=Japanese |journal=Gan to Kagaku Ryoho. Cancer & Chemotherapy |volume=26 |issue=8 |pages=1201–7 |year=1999 |pmid=10431591 |doi= |url=}}</ref><ref name="AstraZeneca1999">{{cite web |title=1999 Annual Report and Form 20-F |url=https://ddd.uab.cat/pub/infanu/40172/iaASTZENa1999ieng.pdf |publisher=AstraZeneca |accessdate=1 July 2017}}</ref>。ビカルタミドは、前立腺癌の治療に最も広く使用されている抗アンドロゲンであり、何百万人もの前立腺癌疾患の男性に処方されている<ref name="MukherjiPezaro2012">{{Cite journal|date=February 2012|title=MDV3100 for the treatment of prostate cancer|journal=Expert Opinion on Investigational Drugs|volume=21|issue=2|pages=227–33|DOI=10.1517/13543784.2012.651125|PMID=22229405}}</ref><ref name="PchejetskiAlshaker2014">{{Cite journal|last=Pchejetski|first=Dmitri|last2=Alshaker|first2=Heba|last3=Stebbing|first3=Justin|year=2014|title=Castrate-resistant prostate cancer: the future of antiandrogens|url=https://ueaeprints.uea.ac.uk/61989/1/Accepted_manuscript.pdf|journal=Trends in Urology & Men's Health|volume=5|issue=1|pages=7–10|DOI=10.1002/tre.371}}</ref><ref name="Campbell2014">{{Cite web|first=Todd|author=Campbell|title=Slowing Sales for Johnson & Johnson's Zytiga May Be Good News for Medivation|publisher=The Motley Fool|date=22 January 2014|accessdate=20 July 2016|url=http://www.fool.com/investing/general/2014/01/22/slowing-sales-for-johnson-johnsons-zytiga-may-be-g.aspx|quote=[...] the most commonly prescribed treatment for metastatic castration resistant prostate cancer: bicalutamide. That was sold as AstraZeneca's billion-dollar-a-year drug Casodex before losing patent protection in 2008. AstraZeneca still generates a few hundred million dollars in sales from Casodex, [...]|archiveurl=https://web.archive.org/web/20160826161537/http://www.fool.com/investing/general/2014/01/22/slowing-sales-for-johnson-johnsons-zytiga-may-be-g.aspx|archivedate=26 August 2016}}</ref><ref name="HHS2010">{{Citation|title=Bicalutamide BPCA Drug Use Review in the Pediatric Population|first1=Stephen|last=Chang|publisher=[[United States Department of Health and Human Services|U.S. Department of Health and Human Service]]|date=10 March 2010|access-date=20 July 2016|url=https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM214400.pdf|archiveurl=https://web.archive.org/web/20161024181831/https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM214400.pdf|archivedate=24 October 2016}}</ref>。 |
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== 効能・効果 == |
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日本で承認されている効能・効果は「[[前立腺癌]]」であり、併用薬・併用療法に制限はない<ref name=":0">{{Cite web|title=カソデックス錠80mg／カソデックスOD錠80mg 添付文書|url=https://www.info.pmda.go.jp/go/pack/4291009F1039_1_09/?view=frame&style=SGML&lang=ja|website=www.info.pmda.go.jp|accessdate=2021-05-26|publisher=PMDA}}</ref>。除睾術と併用されたり単剤で用いられたりしている<ref name="SuzukiKamiya2008" /><ref name="pmid17199134" />。 |
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米国等ではビカルタミドは、主に以下の効能・効果で承認されている<ref name="BagatellBremner2003">{{cite book |first1=Carrie |last1=Bagatelle |first2=William J. |last2=Bremner | name-list-style = vanc |title=Androgens in Health and Disease |url=https://books.google.com/books?id=vDcBCAAAQBAJ&pg=PA25 |date=27 May 2003 |publisher=Springer Science & Business Media |isbn=978-1-59259-388-0 |pages=25–}}</ref>。 |
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* 男性における転移性前立腺癌（mPC）に対する[[性腺刺激ホルモン放出ホルモン]]（GnRH）[[アナログ (化学)|アナログ]]製剤または[[去勢|外科的去勢]]との併用療法<ref name="FDALabel" /><ref name="LemkeWilliams2008" /><ref name="pmid15882477">{{cite journal|date=March 2005|title=Combined androgen blockade: the case for bicalutamide|journal=Clinical Prostate Cancer|volume=3|issue=4|pages=215–9|doi=10.3816/cgc.2005.n.002|pmid=15882477|vauthors=Klotz L, Schellhammer P}}</ref> |
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* 男性における局所進行性前立腺癌（LAPC）の単剤療法（米国では未承認）<ref name="LemkeWilliams2008" /><ref name="Cockshott2004" /><ref name="Wellington2006" /><ref name="pmid9301693">{{cite journal|date=September 1997|title=Clinical benefits of bicalutamide compared with flutamide in combined androgen blockade for patients with advanced prostatic carcinoma: final report of a double-blind, randomized, multicenter trial. Casodex Combination Study Group|journal=Urology|volume=50|issue=3|pages=330–6|doi=10.1016/S0090-4295(97)00279-3|pmid=9301693|vauthors=Schellhammer PF, Sharifi R, Block NL, Soloway MS, Venner PM, Patterson AL, Sarosdy MF, Vogelzang NJ, Schellenger JJ, Kolvenbag GJ}}</ref> |
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また、ビカルタミドは以下のような適応症でも採用されている（[[適応外使用|非承認]]）。 |
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* 男性における{{仮リンク|性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト|en|Gonadotropin-releasing hormone agonist|label=GnRHアゴニスト}}治療開始時のテストステロン・フレアの影響の軽減<ref name="Melmed2016">{{cite book|author=Shlomo Melmed|title=Williams Textbook of Endocrinology|url=https://books.google.com/books?id=YZ8_CwAAQBAJ&pg=PA752|date=1 January 2016|publisher=Elsevier Health Sciences|isbn=978-0-323-29738-7|pages=752–}}</ref><ref name="SugionoWinkler2005">{{cite journal|year=2005|title=Bicalutamide vs cyproterone acetate in preventing flare with LHRH analogue therapy for prostate cancer—a pilot study|journal=Prostate Cancer and Prostatic Diseases|volume=8|issue=1|pages=91–4|doi=10.1038/sj.pcan.4500784|pmid=15711607|vauthors=Sugiono M, Winkler MH, Okeke AA, Benney M, Gillatt DA|doi-access=free}}</ref> |
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* 女性のにきび、脂漏、多毛、頭皮脱毛などのアンドロゲン依存性の皮膚・毛髪疾患、および女性の[[多嚢胞性卵巣症候群]]（PCOS）による[[テストステロン]]高値。避妊用ピル併用<ref name="WilliamsBigby2009" /><ref name="pmid24455796">{{cite journal|year=2013|title=Update on idiopathic hirsutism: diagnosis and treatment|journal=Acta Clinica Belgica|volume=68|issue=4|pages=268–74|doi=10.2143/ACB.3267|pmid=24455796|vauthors=Erem C|s2cid=39120534}}</ref><ref name="AscensoMarques2009">{{cite journal|date=January 2009|title=Acne in the adult|journal=Mini Reviews in Medicinal Chemistry|volume=9|issue=1|pages=1–10|doi=10.2174/138955709787001730|pmid=19149656|vauthors=Ascenso A, Marques HC}}</ref><ref name="pmid27512185">{{cite journal|year=2016|title=Etiopathogenesis and Therapeutic Approach to Adult Onset Acne|journal=Indian Journal of Dermatology|volume=61|issue=4|pages=403–7|doi=10.4103/0019-5154.185703|pmid=27512185|pmc=4966398|vauthors=Kaur S, Verma P, Sangwan A, Dayal S, Jain VK}}</ref><ref name="LottiMaggi2015">{{cite journal|last1=Lotti|first1=Francesco|last2=Maggi|first2=Mario|year=2015|title=Hormonal Treatment for Skin Androgen-Related Disorders|journal=European Handbook of Dermatological Treatments|pages=1451–1464|doi=10.1007/978-3-662-45139-7_142|isbn=978-3-662-45138-0|name-list-style=vanc}}</ref><ref name="MüderrisÖner2009">{{cite journal|last1=Müderris|first=II|last2=Öner|first2=G|date=2009|title=Hirsutizm Tedavisinde Flutamid ve Bikalutamid Kullanımı|url=http://www.turkiyeklinikleri.com/article/en-hirsutizm-tedavisinde-flutamid-ve-bikalutamid-kullanimi-55753.html|journal=Turkiye Klinikleri Journal of Endocrinology-Special Topics|volume=2|issue=2|pages=110–2|language=tr|issn=1304-0529|trans-title=Flutamide and Bicalutamide Treatment in Hirsutism}}</ref><ref name="pmid29211888">{{cite journal | vauthors = Moretti C, Guccione L, Di Giacinto P, Simonelli I, Exacoustos C, Toscano V, Motta C, De Leo V, Petraglia F, Lenzi A | title = Combined Oral Contraception and Bicalutamide in Polycystic Ovary Syndrome and Severe Hirsutism: A Double-Blind Randomized Controlled Trial | journal = J. Clin. Endocrinol. Metab. | volume = 103 | issue = 3 | pages = 824–838 | date = March 2018 | pmid = 29211888 | doi = 10.1210/jc.2017-01186 | doi-access = free }}</ref>。 |
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* [[トランスジェンダー]]女性に対する女性化ホルモン療法。[[エストロゲン]]併用<ref name="pmid30256230" /><ref name="FishmanPaliou2019">{{cite book|last1=Fishman|first1=Sarah L.|title=Transgender Medicine|last2=Paliou|first2=Maria|last3=Poretsky|first3=Leonid|last4=Hembree|first4=Wylie C.|chapter=Endocrine Care of Transgender Adults|year=2019|pages=143–163|issn=2523-3785|doi=10.1007/978-3-030-05683-4_8|series=Contemporary Endocrinology|isbn=978-3-030-05682-7}}</ref><ref name="pmid30612811">{{cite journal|date=April 2019|title=Bicalutamide as an Androgen Blocker With Secondary Effect of Promoting Feminization in Male-to-Female Transgender Adolescents|journal=J Adolesc Health|volume=64|issue=4|pages=544–546|doi=10.1016/j.jadohealth.2018.10.296|pmid=30612811|pmc=6431559|vauthors=Neyman A, Fuqua JS, Eugster EA}}</ref><ref name="Gooren2011">{{cite journal|last1=Gooren|first1=LJ|date=31 March 2011|title=Clinical practice. Care of transsexual persons.|journal=The New England Journal of Medicine|volume=364|issue=13|pages=1251–7|doi=10.1056/nejmcp1008161|pmid=21449788}}</ref><ref name="Deutsch2016">{{citation|last=Deutsch|first=Madeline|name-list-style=vanc|title=Guidelines for the Primary and Gender-Affirming Care of Transgender and Gender Nonbinary People|date=17 June 2016|edition=2nd|publisher=Center of Excellence for Transgender Health|location=University of California, San Francisco|page=28|url=http://transhealth.ucsf.edu/pdf/Transgender-PGACG-6-17-16.pdf}}</ref><ref name="Vincent2018">{{cite book|author=Benjamin Vincent|title=Transgender Health: A Practitioner's Guide to Binary and Non-Binary Trans Patient Care|url=https://books.google.com/books?id=k_RMDwAAQBAJ&pg=PA158|date=21 June 2018|publisher=Jessica Kingsley Publishers|isbn=978-1-78450-475-5|pages=158–}}</ref><ref name="WierckxGooren2014">{{cite journal|date=May 2014|title=Clinical review: Breast development in trans women receiving cross-sex hormones|journal=The Journal of Sexual Medicine|volume=11|issue=5|pages=1240–7|doi=10.1111/jsm.12487|pmid=24618412|vauthors=Wierckx K, Gooren L, T'Sjoen G}}</ref>。 |
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* 男児の[[思春期早発症|末梢性思春期早発症]]、特に家族性男性限定思春期早発症（[[精巣中毒症]]）の場合。[[アナストロゾール]]等の[[アロマターゼ阻害剤]]併用<ref name="FDALabel" /><ref name="SchoelwerEugster2015">{{cite book|last1=Schoelwer|first1=Melissa|title=Puberty from Bench to Clinic|last2=Eugster|first2=Erica A.|chapter=Treatment of Peripheral Precocious Puberty|volume=29|year=2015|pages=230–239|issn=1421-7082|doi=10.1159/000438895|pmid=26680582|pmc=5345994|series=Endocrine Development|isbn=978-3-318-02788-4}}</ref><ref name="HaddadEugster2019">{{cite journal|last1=Haddad|first1=Nadine G.|last2=Eugster|first2=Erica A.|year=2019|title=Peripheral precocious puberty including congenital adrenal hyperplasia: causes, consequences, management and outcomes|journal=Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism|volume=33|issue=3|pages=101273|doi=10.1016/j.beem.2019.04.007|issn=1521-690X|pmid=31027974|hdl=1805/19111|hdl-access=free}}</ref><ref name="HaddadEugster2012">{{cite book|last1=Haddad|first1=Nadine G.|title=Handbook of Growth and Growth Monitoring in Health and Disease|last2=Eugster|first2=Erica A.|chapter=Peripheral Precocious Puberty: Interventions to Improve Growth|year=2012|pages=1199–1212|doi=10.1007/978-1-4419-1795-9_71|isbn=978-1-4419-1794-2}}</ref><ref name="pmid31144045">{{cite book|last1=Zacharin|first1=Margaret|title=Pediatric Pharmacotherapy|chapter=Disorders of Puberty: Pharmacotherapeutic Strategies for Management|year=2019|issn=0171-2004|pmid=31144045|doi=10.1007/164_2019_208|series=Handbook of Experimental Pharmacology|volume=261|pages=507–538|isbn=978-3-030-50493-9}}</ref><ref name="KliegmanStanton2015">{{cite book|first1=Robert M.|last1=Kliegman|first2=Bonita|last2=Stanton|first3=Joseph|last3=St. Geme|first4=Nina F|last4=Schor|name-list-style=vanc|title=Nelson Textbook of Pediatrics|url=https://books.google.com/books?id=P9piCAAAQBAJ&pg=PA2661|date=17 April 2015|publisher=Elsevier Health Sciences|isbn=978-0-323-26352-8|pages=2661–}}</ref><ref name="JamesonGroot2015" /><ref name="ReiterMauras2010">{{cite journal|date=October 2010|title=Bicalutamide plus anastrozole for the treatment of gonadotropin-independent precocious puberty in boys with testotoxicosis: a phase II, open-label pilot study (BATT)|journal=Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism|volume=23|issue=10|pages=999–1009|doi=10.1515/jpem.2010.161|pmid=21158211|vauthors=Reiter EO, Mauras N, McCormick K, Kulshreshtha B, Amrhein J, De Luca F, O'Brien S, Armstrong J, Melezinkova H|s2cid=110630}}</ref>。 |
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* 男性の[[持続勃起症]]<ref name="LeveyKutlu2011">{{cite journal|year=2012|title=Medical management of ischemic stuttering priapism: a contemporary review of the literature|journal=Asian Journal of Andrology|volume=14|issue=1|pages=156–63|doi=10.1038/aja.2011.114|pmid=22057380|pmc=3753435|vauthors=Levey HR, Kutlu O, Bivalacqua TJ}}</ref><ref name="BroderickKadioglu2010">{{cite journal|year=2010|title=Priapism: pathogenesis, epidemiology, and management|journal=The Journal of Sexual Medicine|volume=7|issue=1 Pt 2|pages=476–500|doi=10.1111/j.1743-6109.2009.01625.x|pmid=20092449|vauthors=Broderick GA, Kadioglu A, Bivalacqua TJ, Ghanem H, Nehra A, Shamloul R}}</ref><ref name="ChowPayne2008">{{cite journal|year=2008|title=The pharmacological management of intermittent priapismic states|journal=BJU International|volume=102|issue=11|pages=1515–21|doi=10.1111/j.1464-410X.2008.07951.x|pmid=18793304|vauthors=Chow K, Payne S|s2cid=35399393|doi-access=free}}</ref><ref name="DahmRao2002">{{cite journal|year=2002|title=Antiandrogens in the treatment of priapism|journal=Urology|volume=59|issue=1|pages=138|doi=10.1016/S0090-4295(01)01492-3|pmid=11796309|vauthors=Dahm P, Rao DS, Donatucci CF}}</ref><ref name="Dart2004" /><ref name="Skidmore-Roth2013" /><ref name="YuanDeSouza2008" /> |
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この薬は以下の適応症で示唆されているが、有効性は不明である。 |
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* [[性欲亢進]]、[[性的倒錯]]。[[化学的去勢]]併用<ref name="pmid21956411">{{cite journal|year=2011|title=Clinical review: Ethical and medical considerations of androgen deprivation treatment of sex offenders|journal=The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism|volume=96|issue=12|pages=3628–37|doi=10.1210/jc.2011-1540|pmid=21956411|vauthors=Gooren LJ|doi-access=free}}</ref><ref name="pmid19297634">{{cite journal|year=2009|title=Potential side effects of androgen deprivation treatment in sex offenders|journal=The Journal of the American Academy of Psychiatry and the Law|volume=37|issue=1|pages=53–8|pmid=19297634|vauthors=Giltay EJ, Gooren LJ}}</ref><ref name="pmid27032060">{{cite journal|year=2016|title=The efficacy, safety and ethics of the use of testosterone-suppressing agents in the management of sex offending|journal=Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity|volume=23|issue=3|pages=271–8|doi=10.1097/MED.0000000000000257|pmid=27032060|vauthors=Khan O, Mashru A|s2cid=43286710}}</ref><ref name="APA1999">{{cite book|title=Dangerous Sex Offenders: A Task Force Report of the American Psychiatric Association|url=https://books.google.com/books?id=PbC8kWQ-n1sC&pg=PA111|year=1999|publisher=American Psychiatric Pub|isbn=978-0-89042-280-9|pages=111–}}</ref><ref name="pmid22005210">{{cite journal|year=2011|title=Androgen deprivation treatment of sexual behavior|journal=Advances in Psychosomatic Medicine|volume=31|pages=149–63|doi=10.1159/000330196|isbn=978-3-8055-9825-5|pmid=22005210|vauthors=Houts FW, Taller I, Tucker DE, Berlin FS}}</ref><ref name="pmid2189544">{{cite journal|year=1990|title=Effect of combined androgen blockade with an LHRH agonist and flutamide in one severe case of male exhibitionism|journal=The Canadian Journal of Psychiatry|volume=35|issue=4|pages=338–41|doi=10.1177/070674379003500412|pmid=2189544|vauthors=Rousseau L, Couture M, Dupont A, Labrie F, Couture N|s2cid=28970865}}</ref>。 |
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これらの用途の詳細については、英語版「[[:en:Medical uses of bicalutamide|Medical uses of bicalutamide]]」を参照 |
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== 禁忌 == |
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ビカルタミドは日本では、<u>小児と女性に禁忌</u>とされている<ref name=":0" />。また、米国では妊娠カテゴリーX（妊娠禁忌）<ref name="FDALabel" />、オーストラリアでは妊娠カテゴリーD（2番目に制限されたランク）<ref name="TGALabel">{{cite web|title=COSUDEX® (bicalutamide) 150 mg tablets|publisher=TGA|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-05200-3&d=2016081316114622483&d=2016083016114622483|url-status=live|archive-url=https://web.archive.org/web/20160914231137/https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-05200-3&d=2016081316114622483&d=2016083016114622483|archive-date=14 September 2016|df=dmy-all|accessdate=2021-05-27}}</ref>に分類されている。即ち、妊娠中の女性には禁忌であり、性的に活発で妊娠する可能性のある女性は、適切な[[避妊法]]と組み合わせてのみビカルタミドを服用する事が強く推奨される<ref name="IswaranImai1997">{{cite journal |vauthors=Iswaran TJ, Imai M, Betton GR, Siddall RA |title=An overview of animal toxicology studies with bicalutamide (ICI 176,334) |journal=The Journal of Toxicological Sciences |volume=22 |issue=2 |pages=75–88 |date=May 1997 |pmid=9198005 |doi=10.2131/jts.22.2_75|doi-access=free }}</ref><ref name="Smith2013">{{cite book |first1=Robert E. |last1=Smith |name-list-style=vanc |title=Medicinal Chemistry – Fusion of Traditional and Western Medicine |url=https://books.google.com/books?id=RkDcAwAAQBAJ&pg=PA306 |date=4 April 2013 |publisher=Bentham Science Publishers |isbn=978-1-60805-149-6 |pages=306–|url-status=live |archive-url=https://web.archive.org/web/20160529034219/https://books.google.com/books?id=RkDcAwAAQBAJ&pg=PA306 |archive-date=29 May 2016 |df=dmy-all}}</ref>。ビカルタミドが母乳中に排泄されるかどうかは不明だが、多くの薬剤は母乳中に排泄される為、[[授乳]]中は同様にビカルタミドの治療は推奨されない<ref name="Dart2004" /><ref name="FDALabel" />。 |
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重度の[[肝機能障害]]を持つ人では、ビカルタミドの排泄が遅くなるという証拠があり、従ってこれらの患者ではビカルタミドの循環レベルが上昇する可能性があり、注意が必要とされる。重度の肝障害では、ビカルタミドの活性型（R）[[エナンチオマー]]の排泄半減期が約1.75倍（76％増、排泄半減期は健常者で5.9日、障害者で10.4日）に増加する<ref name="Wellington2006" /><ref>{{cite book|title=Mosby's GenRx: A Comprehensive Reference for Generic and Brand Prescription Drugs|url=https://books.google.com/books?id=QxsobYYgm8oC|year=2001|publisher=Mosby|isbn=978-0-323-00629-3|pages=289–290}}</ref><ref name="PDR2004">{{cite book|first=Thomson|last=PDR|name-list-style=vanc|title=Physicians' Desk Reference|url=https://books.google.com/books?id=_sf2G6ZPDKAC|year=2004|publisher=Thomson PDR|isbn=978-1-56363-471-0}}</ref>。[[腎障害]]では、ビカルタミドの排泄半減期は変化しない<ref name="ChabnerLongo2010">{{cite book |first1=Bruce A. |last1=Chabner |first2=Dan L. |last2=Longo | name-list-style = vanc |title=Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice |url=https://books.google.com/books?id=WL4arNFsQa8C&pg=PA680 |date=8 November 2010 |publisher=Lippincott Williams & Wilkins |isbn=978-1-60547-431-1 |pages=679–680}}</ref>。 |
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== 副作用 == |
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重大な副作用は、 |
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* 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（0.5%未満） |
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: 劇症肝炎、AST（GOT）、ALT（GPT）、Al-P、γ-GTP、LDHの上昇等 |
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* 白血球減少、血小板減少（0.5%未満） |
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* 間質性肺炎（0.1%未満） |
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* 心不全、心筋梗塞（0.1%未満） |
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である<ref name=":0" />。 |
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5%以上の患者に乳房腫脹が現われる。 |
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詳細は英語版「[[:en:Side effects of bicalutamide|Side effects of bicalutamide]]」を参照。 |
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=== 他の抗アンドロゲン薬との比較 === |
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男女におけるビカルタミドの副作用プロファイルは、他の抗アンドロゲン薬とは異なり、比較的に良好であると考えられている<ref name="RamonDenis2007">{{cite book|author1=J. Ramon|author2=L.J. Denis|title=Prostate Cancer|url=https://books.google.com/books?id=Bg6ZbqhhboUC&pg=PA256|date=5 June 2007|publisher=Springer Science & Business Media|isbn=978-3-540-40901-4|pages=256–}}</ref><ref name="pmid12603397a">{{cite journal|date=March 2003|title=The role of antiandrogen monotherapy in the treatment of prostate cancer|journal=BJU Int.|volume=91|issue=5|pages=455–61|doi=10.1046/j.1464-410X.2003.04026.x|pmid=12603397|vauthors=Anderson J|s2cid=8639102|doi-access=free}}</ref><ref name="Moser2008">{{cite book|author=Lutz Moser|title=Controversies in the Treatment of Prostate Cancer|url=https://books.google.com/books?id=4J4OCRyHWRYC&pg=PA41|date=1 January 2008|publisher=Karger Medical and Scientific Publishers|isbn=978-3-8055-8524-8|pages=41–}}</ref><ref name="Demos2011">{{cite book|title=Prostate Cancer|url=https://books.google.com/books?id=WJkjgbRJe3EC&pg=PA504|date=20 December 2011|publisher=Demos Medical Publishing|isbn=978-1-935281-91-7|pages=504–505}}</ref>。GnRHアナログ薬や、ステロイド系抗アンドロゲン薬（SAA）である酢酸[[シプロテロン]]（CPA）と比較して、ビカルタミド単剤療法は、火照りや[[性機能障害]]の発生率および重症度が遥かに低い<ref name="IversenMelezinek2001">{{cite journal|date=January 2001|title=Nonsteroidal antiandrogens: a therapeutic option for patients with advanced prostate cancer who wish to retain sexual interest and function|journal=BJU International|volume=87|issue=1|pages=47–56|doi=10.1046/j.1464-410x.2001.00988.x|pmid=11121992|vauthors=Iversen P, Melezinek I, Schmidt A|s2cid=28215804|doi-access=free}}</ref><ref name="pmid12603397a" /><ref name="WellingtonKeam2006">{{cite journal|year=2006|title=Bicalutamide 150mg: a review of its use in the treatment of locally advanced prostate cancer|journal=Drugs|volume=66|issue=6|pages=837–50|doi=10.2165/00003495-200666060-00007|pmid=16706554|vauthors=Wellington K, Keam SJ|s2cid=46966712}}</ref><ref name="Aronson2009">{{cite book|author=Jeffrey K. Aronson|title=Meyler's Side Effects of Endocrine and Metabolic Drugs|url=https://books.google.com/books?id=BWMeSwVwfTkC&pg=PA149|date=21 February 2009|publisher=Elsevier|isbn=978-0-08-093292-7|pages=149–150, 253–258}}</ref>。また、GnRHアナログ製剤やCPAとは異なり、ビカルタミド単剤療法は[[骨密度]]の低下や[[骨粗鬆症]]とは無縁である<ref name="WellingtonKeam2006" /><ref name="pmid12603397a" />。逆に、ビカルタミド単剤療法は、GnRHアナログ製剤やCPAと比較して、男性における乳房圧痛、[[女性化乳房]] 、雌性化の発生率が非常に高いとされている<ref name="WellingtonKeam2006" />。しかし、ビカルタミドによる女性化は重度であることはまれであり、この副作用による中止率はかなり低いとされている<ref name="WellingtonKeam2006" /><ref name="pmid12603397a" />。こうしたビカルタミド単剤、GnRHアナログ、CPAの副作用の違いは、GnRHアナログやCPAがエストロゲンの産生を抑制するのに対し、ビカルタミド単剤はエストロゲンレベルを低下させず、むしろ増加させるという事実に起因する<ref name="WellingtonKeam2006" />。 |
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ビカルタミドは、CPAと関連している[[抑うつ]]や[[疲労]]などの[[精神障害|精神神経系]]の副作用や、[[凝固・線溶系|凝固]]変化、血栓、[[体液貯留]]、[[虚血性心疾患|虚血性心筋症]]、有害な[[リポタンパク質|血清脂質]]変化などの[[心血管疾患|心血管系]]の副作用のリスクを共有していない<ref name="Aronson2009" /><ref name="Barrett2007">{{cite book|author=James Barrett|title=Transsexual and Other Disorders of Gender Identity: A Practical Guide to Management|url=https://books.google.com/books?id=I-8qZlGIpnQC&pg=PA174|year=2007|publisher=Radcliffe Publishing|isbn=978-1-85775-719-4|pages=174–}}</ref><ref name="pmid12190640">{{cite journal|year=2002|title=Nutritional factors and hair loss|journal=Clin. Exp. Dermatol.|volume=27|issue=5|pages=396–404|doi=10.1046/j.1365-2230.2002.01076.x|pmid=12190640|vauthors=Rushton DH|s2cid=39327815}}</ref><ref name="pmid10936469">{{cite journal|year=2000|title=Hormone therapy of prostate cancer: is there a role for antiandrogen monotherapy?|journal=Crit. Rev. Oncol. Hematol.|volume=35|issue=2|pages=121–32|doi=10.1016/s1040-8428(00)00051-2|pmid=10936469|vauthors=Boccardo F}}</ref>。ビカルタミドは、フルタミドやCPAよりも肝毒性が、{{仮リンク|ニルタミド|en|Nilutamide}}よりも[[間質性肺炎]]のリスクが遥かに低い<ref name="pmid15604569">{{cite journal|year=2004|title=Hepatotoxicity induced by antiandrogens: a review of the literature|journal=Urol. Int.|volume=73|issue=4|pages=289–95|doi=10.1159/000081585|pmid=15604569|vauthors=Thole Z, Manso G, Salgueiro E, Revuelta P, Hidalgo A|s2cid=24799765}}</ref><ref name="pmid12603397a" /><ref name="pmid18657023">{{cite journal | vauthors = O'Bryant CL, Flaig TW, Utz KJ | title = Bicalutamide-associated fulminant hepatotoxicity | journal = Pharmacotherapy | volume = 28 | issue = 8 | pages = 1071–5 | year = 2008 | pmid = 18657023 | doi = 10.1592/phco.28.8.1071 | s2cid = 20315801 }}</ref><ref name="CRAIGFurr2010">{{cite book|author1=JORDAN V. CRAIG|author2=B.J.A. Furr|title=Hormone Therapy in Breast and Prostate Cancer|url=https://books.google.com/books?id=dM0uvBnxiN0C&pg=PA356|date=5 February 2010|publisher=Springer Science & Business Media|isbn=978-1-59259-152-7|pages=356–}}</ref><ref name="pmid12353966">{{cite journal|date=October 2002|title=Pneumonitis associated with nonsteroidal antiandrogens: presumptive evidence of a class effect|journal=Annals of Internal Medicine|volume=137|issue=7|pages=625|doi=10.7326/0003-4819-137-7-200210010-00029|pmid=12353966|vauthors=Bennett CL, Raisch DW, Sartor O|quote=An estimated 0.77% of the 6,480 nilutamide-treated patients, 0.04% of the 41,700 flutamide-treated patients, and 0.01% of the 86,800 bicalutamide-treated patients developed pneumonitis during the study period.}}</ref>また、フルタミドの[[下痢]]、ニルタミドの[[悪心]]・[[嘔吐]]・[[視覚障害者|視覚障害]]・[[アルコール不耐症|アルコール不耐性]]といった特有のリスクも無い<ref name="pmid12603397a" /><ref name="Aronson2009" />。[[エンザルタミド]]とは異なり、ビカルタミドは[[痙攣|痙攣発作]]や、[[不安障害|不安]]や[[不眠症|不眠]]といった[[中枢神経系|中枢性]]の副作用とは無縁である<ref name="pmid20878947">{{cite journal|year=2011|title=Drug safety is a barrier to the discovery and development of new androgen receptor antagonists|journal=Prostate|volume=71|issue=5|pages=480–8|doi=10.1002/pros.21263|pmid=20878947|vauthors=Foster WR, Car BD, Shi H, Levesque PC, Obermeier MT, Gan J, Arezzo JC, Powlin SS, Dinchuk JE, Balog A, Salvati ME, Attar RM, Gottardis MM|s2cid=24620044}}</ref><ref name="pmid24881730">{{cite journal|year=2014|title=Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy|journal=N. Engl. J. Med.|volume=371|issue=5|pages=424–33|doi=10.1056/NEJMoa1405095|pmid=24881730|pmc=4418931|vauthors=Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, Loriot Y, Sternberg CN, Higano CS, Iversen P, Bhattacharya S, Carles J, Chowdhury S, Davis ID, de Bono JS, Evans CP, Fizazi K, Joshua AM, Kim CS, Kimura G, Mainwaring P, Mansbach H, Miller K, Noonberg SB, Perabo F, Phung D, Saad F, Scher HI, Taplin ME, Venner PM, Tombal B}}</ref>。しかし、ビカルタミドによる肝臓の有害な変化のリスクは低いが、エンザルタミドはビカルタミドと異なり、肝酵素の上昇や肝毒性のリスクが知られていない<ref name="pmid25711765">{{cite journal|year=2015|title=Enzalutamide: a review of its use in chemotherapy-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer|journal=Drugs Aging|volume=32|issue=3|pages=243–9|doi=10.1007/s40266-015-0248-y|pmid=25711765|vauthors=Keating GM|s2cid=29563345}}</ref><ref name="pmid25354111">{{cite journal|year=2014|title=Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy|url=https://iris.unito.it/bitstream/2318/150443/1/ENZALUTAMIDE.pdf|journal=N. Engl. J. Med.|volume=371|issue=18|pages=1755–6|doi=10.1056/NEJMc1410239|pmid=25354111|vauthors=Beer TM, Tombal B|hdl=2318/150443|hdl-access=free}}</ref>。ステロイド系抗アンドロゲン薬であるスピロノラクトンとは対照的に、ビカルタミドは抗鉱質コルチコイド作用を有さず<ref name="pmid8560673">{{cite journal|year=1996|title=The preclinical development of bicalutamide: pharmacodynamics and mechanism of action|journal=Urology|volume=47|issue=1A Suppl|pages=13–25; discussion 29–32|doi=10.1016/S0090-4295(96)80003-3|pmid=8560673|vauthors=Furr BJ, Tucker H}}</ref>、その為[[高カリウム血症]]、[[頻尿]]、[[脱水 (医療)|脱水]]、[[低血圧]]、その他の関連する副作用とは無縁である<ref name="LenzShulman2010">{{cite journal|date=September 2010|title=Bicalutamide and third-generation aromatase inhibitors in testotoxicosis|journal=Pediatrics|volume=126|issue=3|pages=e728-33|doi=10.1542/peds.2010-0596|pmid=20713483|pmc=4096839|vauthors=Lenz AM, Shulman D, Eugster EA, Rahhal S, Fuqua JS, Pescovitz OH, Lewis KA}}</ref><ref name="Greenblatt1973">{{cite journal|date=July 1973|title=Adverse reactions to spironolactone. A report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program|journal=JAMA|volume=225|issue=1|pages=40–3|doi=10.1001/jama.1973.03220280028007|pmid=4740303|vauthors=Greenblatt DJ, Koch-Weser J}}</ref><ref name="MunozCruz2014">{{cite book|first1=Ricardo|name-list-style=vanc|isbn=978-1-4471-2464-1|publisher=Springer|date=26 June 2014|url=https://books.google.com/books?id=wwPnAwAAQBAJ&pg=PA224|title=Handbook of Pediatric Cardiovascular Drugs|display-authors=3|last5=Berry|last1=Munoz|first5=Donald|last4=Cooper|first4=David|last3=Vetterly|first3=Carol G.|last2=da Cruz|first2=Eduardo|pages=224–}}</ref><ref name="Aronson2009" />。女性では、CPAやスピロノラクトンと異なり、ビカルタミドは[[月経不順]]や[[無月経]]を起こさず、[[排卵]]や[[妊娠|受胎]]能力を妨げない<ref name="pmid244557962">{{cite journal|year=2013|title=Update on idiopathic hirsutism: diagnosis and treatment|journal=Acta Clinica Belgica|volume=68|issue=4|pages=268–74|doi=10.2143/ACB.3267|pmid=24455796|vauthors=Erem C|s2cid=39120534}}</ref><ref name="BahceciTuzcu2004">{{cite journal|year=2004|title=Serum C-reactive protein (CRP) levels and insulin resistance in non-obese women with polycystic ovarian syndrome, and effect of bicalutamide on hirsutism, CRP levels and insulin resistance|journal=Hormone Research|volume=62|issue=6|pages=283–7|doi=10.1159/000081973|pmid=15542929|vauthors=Bahceci M, Tuzcu A, Canoruc N, Tuzun Y, Kidir V, Aslan C|s2cid=46261843}}</ref>。 |
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== 過量投与 == |
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日本で承認されている用量は１日１回80mgである<ref name=":0" />。米国等では基本的に１日１回50mgである<ref name="FDALabel" />。ヒトにおけるビカルタミドの単回経口投与で、過量投与の症状が現れたり、生命を脅かすと考えられる用量は確立されていない<ref name="FDALabel" /><ref name="Springhouse20002">{{cite book|title=Nurse Practitioner's Drug Handbook|url=https://books.google.com/books?id=I6Jt1THMB_4C|year=2000|publisher=Springhouse Corp.|isbn=9780874349979}}</ref>。臨床試験では600mg/日までの投与量で良好な忍容性が得られており<ref name="TYRRElLIversen2006">{{cite journal |vauthors=Tyrrell CJ, Iversen P, Tammela T, Anderson J, Björk T, Kaisary AV, Morris T |title=Tolerability, efficacy and pharmacokinetics of bicalutamide 300 mg, 450 mg or 600 mg as monotherapy for patients with locally advanced or metastatic prostate cancer, compared with castration |journal=BJU International |volume=98 |issue=3 |pages=563–72 |date=September 2006 |pmid=16771791 |doi=10.1111/j.1464-410X.2006.06275.x|s2cid=41672303 }}</ref>、ビカルタミドの吸収が飽和している為、活性 (''R'')-エナンチオマーの循環レベルは300mg/日の投与量を超えてもそれ以上上昇しない事が注目されている<ref name="Cockshott2004" /><ref name="TYRRElLIversen2006" />。ビカルタミドや他の第一世代のNSAA（フルタミド、ニルタミドなど）では、過量投与による生命への影響はないと考えられている<ref name="Griffith20082">{{cite book|author=Henry Winter Griffith|title=Complete Guide to Prescription & Nonprescription Drugs 2009|url=https://books.google.com/books?id=YhAAet8Er4oC&pg=PA62|year=2008|publisher=HP Books|isbn=978-0-399-53463-8|pages=62–|quote=Overdose unlikely to threaten life [with NSAAs].}}</ref>。79歳の男性がニルタミドを大量に過量摂取した際（13g、通常の最大臨床投与量である300mg/日の43倍）、臨床的な徴候、症状、毒性は見られず、問題は起こらなかった<ref name="Genrx19992">{{cite book|author=Genrx|title=1999 Mosby's GenRx|url=https://books.google.com/books?id=Td6ZFsVsCswC|year=1999|publisher=Mosby|isbn=978-0-323-00625-5|quote=A 79-year-old man attempted suicide by ingesting 13g of nilutamide (i.e., 43 times the maximum recommended dose). Despite immediate gastric lavage and oral administration of activated charcoal, plasma nilutamide levels peaked at 6 times the normal range 2 hours after ingestion. There were no clinical signs or symptoms or changes in parameters such as transaminases or chest x-ray. Maintenance treatment (150 mg/day) was resumed 30 days later.}}</ref>。ビカルタミドまたはNSAAの過量投与に対する特異的な[[解毒剤]]はなく、症状がある場合はその症状に基づいて治療を行う必要がある<ref name="FDALabel" /><ref name="Springhouse20002" />。 |
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== 相互作用 == |
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ビカルタミドは、殆どが[[CYP3A4]]によって[[代謝]]される<ref name="LemkeWilliams2008" />。その為、CYP3A4の[[酵素阻害剤|阻害薬]]や[[酵素誘導剤|誘導薬]]によって体内の濃度が変化する可能性がある<ref name="Skidmore-Roth2013">{{cite book|first=Linda|last=Skidmore-Roth|name-list-style=vanc|title=Mosby's 2014 Nursing Drug Reference – Elsevieron VitalSource|url=https://books.google.com/books?id=ISYiAQAAQBAJ&pg=PA194|date=17 April 2013|publisher=Elsevier Health Sciences|isbn=978-0-323-22267-9|pages=193–194}}</ref>。しかし、ビカルタミドはCYP3A4で代謝されるにも拘らず、150mg/日以下の用量のビカルタミドと[[シトクロムP450]]酵素活性を阻害または誘導する薬剤を併用しても、臨床的に重大な[[薬物相互作用]]の証拠は観察されなかった<ref name="Wellington2006" />。 |
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ビカルタミドは比較的高濃度で循環し、かつタンパク質との結合性が高い為、[[ワルファリン]]、[[フェニトイン]]、[[テオフィリン]]、[[アスピリン]]などのタンパク質との結合性が高い薬剤が血漿中の[[運搬体タンパク質|結合タンパク質]]から追い出される可能性がある<ref name="WirthHakenberg2007">{{cite journal |vauthors=Wirth MP, Hakenberg OW, Froehner M |title=Antiandrogens in the treatment of prostate cancer |journal=European Urology |volume=51 |issue=2 |pages=306–13; discussion 314 |date=February 2007 |pmid=17007995 |doi=10.1016/j.eururo.2006.08.043}}</ref><ref name="Kolvenbag1996">{{cite journal |vauthors=Kolvenbag GJ, Blackledge GR |title=Worldwide activity and safety of bicalutamide: a summary review |journal=Urology |volume=47 |issue=1A Suppl |pages=70–9; discussion 80–4 |date=January 1996 |pmid=8560681 |doi= 10.1016/s0090-4295(96)80012-4}}</ref>。その結果、これらの薬剤の遊離濃度が上昇し、効果や副作用が増強され、投与量の調整が必要になる可能性がある<ref name="WirthHakenberg2007" />。特にビカルタミドは、ワルファリンなどのクマリン系抗凝固剤を血漿中の結合タンパク質（即ち[[アルブミン]]）から追い出し、抗凝固作用が増強される可能性がある事が''in vitro'' で確認されており、この為、ビカルタミドをこれらの薬剤と併用する場合には、[[プロトロンビン時間]]を注意深く観察し、必要に応じて投与量を調整する事が推奨されている。しかし、それにも拘らず、約3,000人の患者を対象とした臨床試験において、ビカルタミドと他の薬剤との相互作用を示す決定的な証拠は発見されていない<ref name="Kolvenbag1996" />。 |
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== 薬理学的特性 == |
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{{Main|en:Pharmacology of bicalutamide}} |
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=== 薬理作用 === |
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==== 抗アンドロゲン活性 ==== |
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ビカルタミドは、アンドロゲン性ホルモンである[[テストステロン]]と[[ジヒドロテストステロン|DHT]]の主要な[[生物学的標的]]である[[アンドロゲン受容体]]（AR）に対して高選択的競合的完全[[アンタゴニスト|遮断薬]]（[[IC50|IC<sub>50</sub>]] = 159～243 nM）として作用し、従って[[抗アンドロゲン剤|抗アンドロゲン作用]]を有する<ref name="SinghGauthier2000" /><ref name="Balaji20162">{{cite book|first=K.C.|last=Balaj|name-list-style=vanc|title=Managing Metastatic Prostate Cancer In Your Urological Oncology Practice|url=https://books.google.com/books?id=1U4WDAAAQBAJ&pg=PA25|date=25 April 2016|publisher=Springer|isbn=978-3-319-31341-2|pages=24–25|url-status=live|archive-url=https://web.archive.org/web/20170908222331/https://books.google.com/books?id=1U4WDAAAQBAJ&pg=PA25|archive-date=8 September 2017|df=dmy-all}}</ref><ref name="MasielloCheng20022">{{cite journal|date=July 2002|title=Bicalutamide functions as an androgen receptor antagonist by assembly of a transcriptionally inactive receptor|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=277|issue=29|pages=26321–6|doi=10.1074/jbc.M203310200|pmid=12015321|vauthors=Masiello D, Cheng S, Bubley GJ, Lu ML, Balk SP|doi-access=free}}</ref><ref name="Denis20122">{{cite book|first=Louis|last=Denis|name-list-style=vanc|title=Antiandrogens in Prostate Cancer: A Key to Tailored Endocrine Treatment|url=https://books.google.com/books?id=jqZDBQAAQBAJ&pg=PT128|date=6 December 2012|publisher=Springer Science & Business Media|isbn=978-3-642-45745-6|pages=128, 158, 203}}</ref>。ビカルタミドの活性は、(''R'')-異性体にある<ref name="SchellensMcLeod20052">{{cite book|first1=Jan H. M.|date=5 May 2005|archive-date=10 June 2016|archive-url=https://web.archive.org/web/20160610134202/https://books.google.com/books?id=co8Sgu9N0FMC&pg=PA229|url-status=live|pages=229–230|isbn=978-0-19-262966-1|publisher=OUP Oxford|url=https://books.google.com/books?id=co8Sgu9N0FMC&pg=PA229|last1=Schellens|title=Cancer Clinical Pharmacology|name-list-style=vanc|last3=Newell|first3=David R.|last2=McLeod|first2=Howard L.|df=dmy-all}}</ref>。ARに対する選択性の為、ビカルタミドは他の[[ステロイド受容体|ステロイドホルモン受容体]]と重要な相互作用を示さず、臨床的には[[オフターゲット活性|オフターゲット]]のホルモン活性（例：[[黄体ホルモン]]、[[エストロゲン]]、[[糖質コルチコイド]]、抗[[鉱質コルチコイド]]）は無い<ref name="Becker20012">{{cite book|first=Kenneth L.|last=Becker|name-list-style=vanc|title=Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism|url=https://books.google.com/books?id=FVfzRvaucq8C&pg=PA1208|year=2001|publisher=Lippincott Williams & Wilkins|isbn=978-0-7817-1750-2|pages=1119, 1196, 1208|url-status=live|archive-url=https://web.archive.org/web/20170908222331/https://books.google.com/books?id=FVfzRvaucq8C&pg=PA1208|archive-date=8 September 2017|df=dmy-all}}</ref><ref name="FurrTucker19962">{{cite journal|date=January 1996|title=The preclinical development of bicalutamide: pharmacodynamics and mechanism of action|journal=Urology|volume=47|issue=1A Suppl|pages=13–25; discussion 29–32|doi=10.1016/S0090-4295(96)80003-3|pmid=8560673|vauthors=Furr BJ, Tucker H}}</ref><ref name="SchellensMcLeod20052" /><ref name="BagatellBremner20032">{{cite book|first1=Carrie|last1=Bagatelle|first2=William J.|last2=Bremner|name-list-style=vanc|title=Androgens in Health and Disease|url=https://books.google.com/books?id=vDcBCAAAQBAJ&pg=PA25|date=27 May 2003|publisher=Springer Science & Business Media|isbn=978-1-59259-388-0|pages=25–}}</ref>。しかし、ビカルタミドは、アンタゴニストである[[プロゲステロン受容体]]（PR）に弱い親和性を示す事が報告されており、その為、何らかの抗黄体ホルモン作用を有する可能性があるとされている<ref name="pmid294976052">{{cite journal|date=2018|title=Enzalutamide and blocking androgen receptor in advanced prostate cancer: lessons learnt from the history of drug development of antiandrogens|journal=Res Rep Urol|volume=10|pages=23–32|doi=10.2147/RRU.S157116|pmid=29497605|pmc=5818862|vauthors=Ito Y, Sadar MD}}</ref>。ビカルタミドは、[[3-オキソ-5α-ステロイド-4-デヒドロゲナーゼ|5α-リダクターゼ]]を阻害せず、アンドロゲンのステロイド生成に関与する他の酵素（[[CYP17A1]]など）を阻害することも知られている<ref name="Furr19952">{{cite journal|date=June 1995|title=Casodex: preclinical studies and controversies|journal=Annals of the New York Academy of Sciences|volume=761|issue=1|pages=79–96|bibcode=1995NYASA.761...79F|doi=10.1111/j.1749-6632.1995.tb31371.x|pmid=7625752|vauthors=Furr BJ|s2cid=37242269}}</ref>。ビカルタミドは[[エストロゲン受容体]]（ER）には結合しないが、男性に単剤で使用した場合、AR阻害により二次的にエストロゲン量を増加させる可能性があり、男性において間接的なエストロゲン作用を示す可能性がある<ref name="pmid182316132">{{cite journal|year=2007|title=Estrogenic side effects of androgen deprivation therapy|journal=Reviews in Urology|volume=9|issue=4|pages=163–80|pmid=18231613|pmc=2213888|vauthors=Guise TA, Oefelein MG, Eastham JA, Cookson MS, Higano CS, Smith MR}}</ref>。ビカルタミドは、体内のアンドロゲン産生を抑制も阻害もしない（即ち、[[抗ゴナドトロピン作用|抗ゴナドトロピン]]やアンドロゲンのステロイド産生阻害薬として作用したり、アンドロゲンレベルを低下させたりしない）為、専らARに拮抗することで抗アンドロゲン作用を発揮する<ref name="Dart2004" /><ref name="Becker20012" /><ref name="SchellensMcLeod20052" />。古典的な[[核内受容体|核内]]ARに加えて、ビカルタミドは[[膜受容体|膜型]]アンドロゲン受容体（mAR）でも評価され、{{仮リンク|ZIP9|en|ZIP9}}の強力なアンタゴニスト（IC<sub>50</sub> = 66.3 nM）として作用する事が判明したが、{{仮リンク|GPRC6A|en|GPRC6A}}とは相互作用しないと思われた<ref name="pmid289433992">{{cite journal|year=2017|title=Testosterone/bicalutamide antagonism at the predicted extracellular androgen binding site of ZIP9|journal=Biochim. Biophys. Acta|volume=1864|issue=12|pages=2402–2414|doi=10.1016/j.bbamcr.2017.09.012|pmid=28943399|vauthors=Bulldan A, Malviya VN, Upmanyu N, Konrad L, Scheiner-Bobis G|doi-access=free}}</ref><ref name="pmid209474962">{{cite journal|year=2010|title=GPRC6A mediates the non-genomic effects of steroids|journal=J. Biol. Chem.|volume=285|issue=51|pages=39953–64|doi=10.1074/jbc.M110.158063|pmid=20947496|pmc=3000977|vauthors=Pi M, Parrill AL, Quarles LD}}</ref>。 |
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ビカルタミドのARに対する[[受容体結合親和性|親和性]]は、[[バイオアッセイ]]においてテストステロンの2.5～10倍のARアゴニストであり、[[前立腺]]における主な[[内因性リガンド]]であるDHTの親和性の約30～100分の1と比較的低い値を示す<ref name="Furr20092">{{cite journal|year=2009|title=Research on reproductive medicine in the pharmaceutical industry|journal=Human Fertility|volume=1|issue=1|pages=56–63|doi=10.1080/1464727982000198131|pmid=11844311|vauthors=Furr BJ}}</ref><ref name="Denis20122" /><ref name="Cockshott2004" /><ref name="pmid193595442">{{cite journal|year=2009|title=Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer|journal=Science|volume=324|issue=5928|pages=787–90|bibcode=2009Sci...324..787T|doi=10.1126/science.1168175|pmid=19359544|pmc=2981508|vauthors=Tran C, Ouk S, Clegg NJ, Chen Y, Watson PA, Arora V, Wongvipat J, Smith-Jones PM, Yoo D, Kwon A, Wasielewska T, Welsbie D, Chen CD, Higano CS, Beer TM, Hung DT, Scher HI, Jung ME, Sawyers CL|quote=[...] bicalutamide has relatively low affinity for AR (at least 30-fold reduced relative to the natural ligand dihydrotestosterone (DHT)) (7), [...]}}</ref>。しかし、ビカルタミドの一般的な臨床投与量では、テストステロンやDHTの数千倍の血中濃度となり、これらが受容体に結合して活性化するのを強力に阻止する事が出来る<ref name="Furr19972">{{cite journal|last1=Furr|first1=B J A|year=1997|title=Relative potencies of flutamide and 'Casodex'|journal=Endocrine-Related Cancer|volume=4|issue=2|pages=197–202|doi=10.1677/erc.0.0040197|issn=1351-0088}}</ref><ref name="FiggChau20102">{{cite book|first1=William|last1=Figg|first2=Cindy H.|last2=Chau|first3=Eric J.|last3=Small|name-list-style=vanc|title=Drug Management of Prostate Cancer|url=https://books.google.com/books?id=4KDrjeWA5-UC&pg=PA56|date=14 September 2010|publisher=Springer Science & Business Media|isbn=978-1-60327-829-4|pages=56, 71–72, 75, 93}}</ref><ref name="FurrTucker19962" /><ref name="pmid87174692">{{cite journal|year=1996|title=The development of Casodex (bicalutamide): preclinical studies|journal=European Urology|volume=29 Suppl 2|pages=83–95|doi=10.1159/000473846|pmid=8717469|vauthors=Furr BJ}}</ref><ref name="FDALabel" /><ref name="TGALabel" /><ref name="DenisMahler19962">{{cite journal|date=January 1996|title=Pharmacodynamics and pharmacokinetics of bicalutamide: defining an active dosing regimen|journal=Urology|volume=47|issue=1A Suppl|pages=26–8; discussion 29–32|doi=10.1016/S0090-4295(96)80004-5|pmid=8560674|vauthors=Denis L, Mahler C}}</ref><ref name="Wellington2006" /><ref name="pmid158386552">{{cite journal|year=2005|title=Exploratory study of drug plasma levels during bicalutamide 150 mg therapy co-administered with tamoxifen or anastrozole for prophylaxis of gynecomastia and breast pain in men with prostate cancer|url=https://www.researchgate.net/publication/7897958|journal=Cancer Chemotherapy and Pharmacology|volume=56|issue=4|pages=415–20|doi=10.1007/s00280-005-1016-1|pmid=15838655|vauthors=Boccardo F, Rubagotti A, Conti G, Potenzoni D, Manganelli A, Del Monaco D|s2cid=23014567}}</ref>。これは、外科的または内科的な去勢を行った場合に特に顕著で、循環血液中のテストステロン濃度は約95％減少し、前立腺中のDHT濃度は約50～60％減少する<ref name="Denis20122" /><ref name="LuoMartel19972">{{cite journal|date=December 1997|title=Daily dosing with flutamide or Casodex exerts maximal antiandrogenic activity|journal=Urology|volume=50|issue=6|pages=913–9|doi=10.1016/S0090-4295(97)00393-2|pmid=9426723|vauthors=Luo S, Martel C, Chen C, Labrie C, Candas B, Singh SM, Labrie F}}</ref>。女性の場合、テストステロン濃度は男性に比べて大幅に低い（20～40倍）為<ref name="MelmedPolonsky20152">{{cite book|vauthors=Melmed S, Polonsky KS, Reed Larsen P, Kronenberg HM|title=Williams Textbook of Endocrinology|url=https://books.google.com/books?id=YZ8_CwAAQBAJ&pg=PA704|date=30 November 2015|publisher=Elsevier Health Sciences|isbn=978-0-323-29738-7|pages=704–708, 711, 1104}}</ref>、より少量のビカルタミド（例えば、多毛症に対する臨床試験では25mg/日）が必要となる<ref name="WilliamsBigby2009" /><ref name="pmid24455796" /><ref name="MorettiGuccione20162">{{cite conference|title=Efficacy and Safety of Myo-Inositol Supplementation in the Treatment of Obese Hirsute PCOS Women: Comparative Evaluation with OCP+Bicalutamide Therapy|last6=Lanzolla|conference=ENDO 2016|url=https://endo.confex.com/endo/2016endo/webprogram/Paper26631.html|date=April 2016|name-list-style=vanc|last8=Lauro|first8=Davide|last7=Andreadi|first7=Aikaterini|first6=Giulia|first1=Costanzo Giulio|last5=Meleca|first5=Chiara|last4=Cannuccia|first4=Amalia|last3=Di Giacinto|first3=Paola|last2=Guccione|first2=Laura|last1=Moretti|location=Boston, Massachusetts}}</ref><ref name="MahlerVerhelst19983">{{cite journal|date=May 1998|title=Clinical pharmacokinetics of the antiandrogens and their efficacy in prostate cancer|journal=Clinical Pharmacokinetics|volume=34|issue=5|pages=405–17|doi=10.2165/00003088-199834050-00005|pmid=9592622|vauthors=Mahler C, Verhelst J, Denis L|s2cid=25200595}}</ref>。 |
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[[脳下垂体|下垂体]]および[[視床下部]]のARをビカルタミドで遮断すると、男性の場合、アンドロゲンの[[視床下部-下垂体-性腺系|視床下部-下垂体-性腺軸]]（HPG軸）への[[負のフィードバック]]が阻止され、その結果、下垂体の[[黄体形成ホルモン]]（LH）の[[分泌]]が脱抑制される<ref name="IversenMelezinek20012">{{cite journal|date=January 2001|title=Nonsteroidal antiandrogens: a therapeutic option for patients with advanced prostate cancer who wish to retain sexual interest and function|journal=BJU International|volume=87|issue=1|pages=47–56|doi=10.1046/j.1464-410x.2001.00988.x|pmid=11121992|vauthors=Iversen P, Melezinek I, Schmidt A|s2cid=28215804|doi-access=free}}</ref>。その結果、循環LHレベルが上昇し、性腺でのテストステロンの産生が活性化され、延いては[[エストラジオール]]の産生も活性化される<ref name="pmid75376022">{{cite journal|date=March 1995|title=Effects on the endocrine system of long-term treatment with the non-steroidal anti-androgen Casodex in patients with benign prostatic hyperplasia|journal=British Journal of Urology|volume=75|issue=3|pages=335–40|doi=10.1111/j.1464-410X.1995.tb07345.x|pmid=7537602|vauthors=Eri LM, Haug E, Tveter KJ}}</ref>。150mg/日のビカルタミド単剤投与により、テストステロンは1.5～2倍（59～97％）、エストラジオールは1.5～2.5倍（65～146％）に増加する事が確認されている<ref name="IIIBarbieri2013a" /><ref name="MarcusFeldman20073">{{cite book|first1=Robert|url=https://books.google.com/books?id=blFlkDHffW8C&pg=PA1354|archive-date=11 June 2016|archive-url=https://web.archive.org/web/20160611031603/https://books.google.com/books?id=blFlkDHffW8C&pg=PA1354|url-status=live|pages=1354–|isbn=978-0-08-055347-4|publisher=Academic Press|date=8 November 2007|title=Osteoporosis|last1=Marcus|name-list-style=vanc|last4=Rosen|first4=Clifford J.|last3=Nelson|first3=Dorothy|last2=Feldman|first2=David|df=dmy-all}}</ref><ref name="MahlerVerhelst19983" />。テストステロンおよびエストラジオールに加えて、DHT、[[性ホルモン結合グロブリン]]および[[プロラクチン]]の濃度にも小さな増加が認められた<ref name="MahlerVerhelst19983" />。エストラジオール濃度は[[閉経|閉経前]]女性の正常範囲下限と近い値を示しており、一方テストステロン濃度は一般的に男性の正常範囲の上限に位置している<ref name="MarcusFeldman20073" /><ref name="WeinKavoussi20112">{{cite book|first1=Alan J.|title=Campbell-Walsh Urology: Expert Consult Premium Edition: Enhanced Online Features and Print, 4-Volume Set|archive-date=5 May 2016|archive-url=https://web.archive.org/web/20160505225217/https://books.google.com/books?id=fu3BBwAAQBAJ&pg=PA2939|url-status=live|pages=2938–2939, 2946|isbn=978-1-4160-6911-9|publisher=Elsevier Health Sciences|date=25 August 2011|url=https://books.google.com/books?id=fu3BBwAAQBAJ&pg=PA2939|name-list-style=vanc|last1=Wein|last5=Peters|first5=Craig A.|last4=Partin|first4=Alan W.|last3=Novick|first3=Andrew C.|last2=Kavoussi|first2=Louis R.|df=dmy-all}}</ref><ref name="Becker20012" />。テストステロン濃度は、エストラジオール濃度の上昇によるHPG軸への負のフィードバックにより、通常、男性の正常範囲を超える事はない<ref name="IversenMelezinek20012" />。ビカルタミドがHPG軸に影響を与え、ホルモン濃度を上昇させるのは男性のみで、女性には影響しない<ref name="Diamanti-KandarakisNestler20092">{{cite book|first1=Evanthia|url=https://books.google.com/books?id=7ej6ZgqiFEsC&pg=PA75|archive-date=19 May 2016|archive-url=https://web.archive.org/web/20160519021821/https://books.google.com/books?id=7ej6ZgqiFEsC&pg=PA75|url-status=live|pages=75–|isbn=978-1-59745-310-3|publisher=Springer Science & Business Media|date=21 December 2009|title=Insulin Resistance and Polycystic Ovarian Syndrome: Pathogenesis, Evaluation, and Treatment|last1=Diamanti-Kandarakis|name-list-style=vanc|last4=Pasquale|first4=Renato|last3=Pandas|first3=Dimities|last2=Nestler|first2=John E.|df=dmy-all}}</ref><ref name="CarrellPeterson20102">{{cite book|first1=Douglas T.|last1=Carrell|first2=C. Matthew|last2=Peterson|name-list-style=vanc|title=Reproductive Endocrinology and Infertility: Integrating Modern Clinical and Laboratory Practice|url=https://books.google.com/books?id=lcBEheiufVcC&pg=PA163|date=23 March 2010|publisher=Springer Science & Business Media|isbn=978-1-4419-1436-1|pages=163–|url-status=live|archive-url=https://web.archive.org/web/20140704201613/http://books.google.com/books?id=lcBEheiufVcC&pg=PA163|archive-date=4 July 2014|df=dmy-all}}</ref><ref name="BouchardCaraty19932">{{cite book|first1=P.|last1=Bouchard|first2=A.|last2=Caraty|name-list-style=vanc|title=GnRH, GnRH Analogs, Gonadotropins and Gonadal Peptides|url=https://books.google.com/books?id=uctURfWwTb4C&pg=PA455|date=15 November 1993|publisher=CRC Press|isbn=978-0-203-09205-7|pages=455–456|quote=[...] when male levels of androgens are achieved in plasma, their effects on gonadotropin secretion are similar in women and men. [...] administration of flutamide in a group of normally-cycling women produced a clinical improvement of acne and hirsutism without any significant hormonal change. [...] All these data emphasize that physiological levels of androgens have no action on the regulation of gonadotropins in normal women. [...] Androgens do not directly play a role in gonadotropin regulation [in women].}}</ref>。これは、女性のアンドロゲン濃度が非常に低く、基礎的なHPG軸の抑制が行われない為である<ref name="Diamanti-KandarakisNestler20092" /><ref name="CarrellPeterson20102" /><ref name="BouchardCaraty19932" />。前立腺癌などのアンドロゲン依存性疾患の治療に有効である事からも判る様に、ビカルタミドの抗アンドロゲン作用は、結果として生じるテストステロンの増加に因る影響を大幅に上回る<ref name="ChabnerLongo2010" />。しかし、エストラジオールの増加はビカルタミドによって抑制されない為、女性化乳房や雌性化の原因となる<ref name="pmid180627512">{{cite journal|date=December 2007|title=Treatment of bicalutamide-induced breast events|journal=Expert Review of Anticancer Therapy|volume=7|issue=12|pages=1773–9|doi=10.1586/14737140.7.12.1773|pmid=18062751|vauthors=Sieber PR|s2cid=40410461}}</ref>。ビカルタミドの単剤投与は、男性のゴナドトロピンおよび性ホルモンレベルを上昇させるが、ビカルタミドとGnRHアナログなどの抗ゴナドトロピン薬、エストロゲン、[[プロゲストーゲン]]を併用すると、HPG軸への負のフィードバックが維持される為、この現象は起こらない<ref name="Melmed20162">{{cite book|author=Shlomo Melmed|title=Williams Textbook of Endocrinology|url=https://books.google.com/books?id=YZ8_CwAAQBAJ&pg=PA752|date=1 January 2016|publisher=Elsevier Health Sciences|isbn=978-0-323-29738-7|pages=752–|quote=GnRH analogues, both agonists and antagonists, severely suppress endogenous gonadotropin and testosterone production [...] Administration of GnRH agonists (e.g., leuprolide, goserelin) produces an initial stimulation of gonadotropin and testosterone secretion (known as a "flare"), which is followed in 1 to 2 weeks by GnRH receptor downregulation and marked suppression of gonadotropins and testosterone to castration levels. [...] To prevent the potential complications associated with the testosterone flare, AR antagonists (e.g., bicalutamide) are usually coadministered with a GnRH agonist for men with metastatic prostate cancer.399}}</ref><ref name="AsschemanGooren19892">{{cite journal|year=1989|title=Reduction in undesired sexual hair growth with anandron in male-to-female transsexuals—experiences with a novel androgen receptor blocker|journal=Clinical and Experimental Dermatology|volume=14|issue=5|pages=361–3|doi=10.1111/j.1365-2230.1989.tb02585.x|pmid=2612040|vauthors=Asscheman H, Gooren LJ, Peereboom-Wynia JD|s2cid=45303518}}</ref><ref name="Raode Voogt19882">{{cite journal|year=1988|title=Merits and considerations in the use of anti-androgen|journal=Journal of Steroid Biochemistry|volume=31|issue=4B|pages=731–7|doi=10.1016/0022-4731(88)90024-6|pmid=3143862|vauthors=Rao BR, de Voogt HJ, Geldof AA, Gooren LJ, Bouman FG}}</ref>。 |
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ビスカルタミドを含むNSAA単剤療法は、外科的・内科的な去勢を伴うアンドロゲン遮断療法の方法とは、多くの忍容性の違いがある。例えば、GnRHアナログ製剤では、ほてり、抑うつ、疲労、性機能障害などの発現率がNSAA単剤療法に比べて非常に高い事が分かっている。これは、GnRHアナログ製剤が、アンドロゲンに加えてエストロゲンの産生も抑制し、[[エストロゲン欠乏症]]を引き起こす為と考えられている<ref name="WibowoSchellhammer20112">{{cite journal|date=January 2011|title=Role of estrogen in normal male function: clinical implications for patients with prostate cancer on androgen deprivation therapy|journal=The Journal of Urology|volume=185|issue=1|pages=17–23|doi=10.1016/j.juro.2010.08.094|pmid=21074215|vauthors=Wibowo E, Schellhammer P, Wassersug RJ}}</ref><ref name="MotofeiRowland20112">{{cite journal|date=July 2011|title=Preliminary study with bicalutamide in heterosexual and homosexual patients with prostate cancer: a possible implication of androgens in male homosexual arousal|journal=BJU International|volume=108|issue=1|pages=110–5|doi=10.1111/j.1464-410X.2010.09764.x|pmid=20955264|vauthors=Motofei IG, Rowland DL, Popa F, Kreienkamp D, Paunica S|s2cid=45482984}}</ref><ref name="pmid234844542">{{cite journal|date=September 2013|title=The effect of estrogen on the sexual interest of castrated males: Implications to prostate cancer patients on androgen-deprivation therapy|journal=Critical Reviews in Oncology/Hematology|volume=87|issue=3|pages=224–38|doi=10.1016/j.critrevonc.2013.01.006|pmid=23484454|vauthors=Wibowo E, Wassersug RJ}}</ref>。一方、NSAA単独療法では、エストロゲンレベルは減少せず、むしろ増加する為、エストロゲンが過剰に分泌され、アンドロゲンの欠乏を補い、気分、エネルギー、性機能の維持が可能となる<ref name="WibowoSchellhammer20112" /><ref name="MotofeiRowland20112" /><ref name="pmid234844542" />。また、[[3α-アンドロスタンジオール]]や[[3β-アンドロスタンジオール]]のようなテストステロンから生成される{{仮リンク|神経ステロイド|en|Neurosteroid}}は、ERβアゴニストであり、前者は強力な[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]ポジティブ[[アロステリック効果|アロステリック調節因子]]である為、関与している可能性がある<ref name="King20082">{{cite journal|year=2008|title=Emerging roles for neurosteroids in sexual behavior and function|journal=Journal of Andrology|volume=29|issue=5|pages=524–33|doi=10.2164/jandrol.108.005660|pmid=18567641|vauthors=King SR|doi-access=free}}</ref><ref name="pmid78036272">{{cite journal|date=September 1994|title=Mechanisms regulating male sexual behavior in the rat: role of 3 alpha- and 3 beta-androstanediols|journal=Biology of Reproduction|volume=51|issue=3|pages=562–71|doi=10.1095/biolreprod51.3.562|pmid=7803627|vauthors=Morali G, Oropeza MV, Lemus AE, Perez-Palacios G|doi-access=free}}</ref><ref name="pmid206461822">{{cite journal|date=November 2010|title=The testosterone metabolite 3α-diol enhances female rat sexual motivation when infused in the nucleus accumbens shell|journal=The Journal of Sexual Medicine|volume=7|issue=11|pages=3598–609|doi=10.1111/j.1743-6109.2010.01937.x|pmid=20646182|pmc=4360968|vauthors=Sánchez Montoya EL, Hernández L, Barreto-Estrada JL, Ortiz JG, Jorge JC}}</ref><ref name="Chedrese20092">{{cite book|first=P. Jorge|last=Chedrese|name-list-style=vanc|title=Reproductive Endocrinology: A Molecular Approach|url=https://books.google.com/books?id=3FJXUN6Vh44C&pg=PA233|date=13 June 2009|publisher=Springer Science & Business Media|isbn=978-0-387-88186-7|pages=233–|url-status=live|archive-url=https://web.archive.org/web/20170905040216/https://books.google.com/books?id=3FJXUN6Vh44C|archive-date=5 September 2017|df=dmy-all}}</ref><ref name="pmid205520512">{{cite journal|year=2010|title=3alpha-androstanediol, but not testosterone, attenuates age-related decrements in cognitive, anxiety, and depressive behavior of male rats|journal=Frontiers in Aging Neuroscience|volume=2|pages=15|doi=10.3389/fnagi.2010.00015|pmid=20552051|pmc=2874398|vauthors=Frye CA, Edinger KL, Lephart ED, Walf AA}}</ref><ref name="HuangZhu20082">{{cite journal|date=June 2008|title=An estrogenic effect of 5alpha-androstane-3beta, 17beta-diol on the behavioral response to stress and on CRH regulation|journal=Neuropharmacology|volume=54|issue=8|pages=1233–8|doi=10.1016/j.neuropharm.2008.03.016|pmid=18457850|vauthors=Huang Q, Zhu H, Fischer DF, Zhou JN|s2cid=9052079}}</ref><ref name="FryeKoonce20082">{{cite journal|date=November 2008|title=Androgens with activity at estrogen receptor beta have anxiolytic and cognitive-enhancing effects in male rats and mice|journal=Hormones and Behavior|volume=54|issue=5|pages=726–34|doi=10.1016/j.yhbeh.2008.07.013|pmid=18775724|pmc=3623974|vauthors=Frye CA, Koonce CJ, Edinger KL, Osborne DM, Walf AA}}</ref>。性機能障害の具体的なケースでは、アンドロゲン産生抑制薬を併用しなければ、脳内のビカルタミドによるARの遮断が不完全であり、性的機能に顕著な影響を与えるには不十分である事が、この違いの追加的な可能性として考えられる{{Citation needed|date=November 2017}}。 |
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通常の環境下では、ビカルタミドはARを活性化する能力を持たない<ref name="pmid257973852">{{cite journal|date=June 2015|title=Enzalutamide: Development from bench to bedside|journal=Urologic Oncology|volume=33|issue=6|pages=280–8|doi=10.1016/j.urolonc.2014.12.017|pmid=25797385|vauthors=Bambury RM, Scher HI}}</ref><ref name="BamburyRathkopf20152">{{cite journal|date=August 2016|title=Novel and next-generation androgen receptor-directed therapies for prostate cancer: Beyond abiraterone and enzalutamide|journal=Urologic Oncology|volume=34|issue=8|pages=348–55|doi=10.1016/j.urolonc.2015.05.025|pmid=26162486|vauthors=Bambury RM, Rathkopf DE}}</ref>。しかし、前立腺癌では、ARの変異や過剰発現が前立腺細胞に蓄積し、ビカルタミドがARの[[アンタゴニスト]]から[[アゴニスト]]へと変わる事がある<ref name="pmid257973852" /><ref name="pmid241006892">{{cite journal|date=February 2014|title=Beyond abiraterone: new hormonal therapies for metastatic castration-resistant prostate cancer|journal=Cancer Biology & Therapy|volume=15|issue=2|pages=149–55|doi=10.4161/cbt.26724|pmid=24100689|pmc=3928129|vauthors=Pinto Á}}</ref>。この結果、ビカルタミドが前立腺がんの成長を逆説的に促進することになり、抗アンドロゲン剤を中止すると前立腺がんの成長速度が逆説的に遅くなる{{仮リンク|抗アンドロゲン薬離脱症候群|en|Antiandrogen withdrawal syndrome}}という現象の原因となっている<ref name="pmid257973852" /><ref name="pmid241006892" />。 |
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ビカルタミドの単剤投与は、[[精巣]]の[[精子形成]]、精巣の[[微細構造]]、および男性の生殖能力の一部に殆ど影響を及ぼさない様である<ref name="Mulhall20132">{{cite book|first=John P.|last=Mulhall|name-list-style=vanc|title=Fertility Preservation in Male Cancer Patients|url=https://books.google.com/books?id=97wgAwAAQBAJ&pg=PA84|date=21 February 2013|publisher=Cambridge University Press|isbn=978-1-139-61952-3|pages=84–|url-status=live|archive-url=https://web.archive.org/web/20160429171718/https://books.google.com/books?id=97wgAwAAQBAJ&pg=PA84|archive-date=29 April 2016|df=dmy-all}}</ref><ref name="IswaranImai1997" /><ref name="MorganteGradini20012">{{cite journal|date=March 2001|title=Effects of long-term treatment with the anti-androgen bicalutamide on human testis: an ultrastructural and morphometric study|journal=Histopathology|volume=38|issue=3|pages=195–201|doi=10.1046/j.1365-2559.2001.01077.x|pmid=11260298|vauthors=Morgante E, Gradini R, Realacci M, Sale P, D'Eramo G, Perrone GA, Cardillo MR, Petrangeli E, Russo M, Di Silverio F|s2cid=36892099}}</ref>。これは、精巣（男性のテストステロンの約95％が産生される場所）のテストステロン濃度が非常に高く（血中濃度の200倍）、精子形成を維持するために実際に必要な精巣のテストステロン濃度は正常値の極一部（10％未満）に過ぎないためと考えられる<ref name="SchillComhaire20062">{{cite book|first1=Wolf-Bernhard|date=26 August 2006|archive-date=26 May 2016|archive-url=https://web.archive.org/web/20160526220017/https://books.google.com/books?id=5Ts_AAAAQBAJ&pg=PA76|url-status=live|pages=76–|isbn=978-3-540-33713-3|publisher=Springer Science & Business Media|url=https://books.google.com/books?id=5Ts_AAAAQBAJ&pg=PA76|last1=Schill|title=Andrology for the Clinician|name-list-style=vanc|last3=Hargreave|first3=Timothy B.|last2=Comhaire|first2=Frank H.|df=dmy-all}}</ref><ref name="NieschlagBehre20122">{{cite book|first1=Eberhard|last1=Nieschlag|first2=Hermann M.|last2=Behre|name-list-style=vanc|title=Testosterone: Action – Deficiency – Substitution|url=https://books.google.com/books?id=jn3nCAAAQBAJ&pg=PA276|date=6 December 2012|publisher=Springer Science & Business Media|isbn=978-3-642-72185-4|pages=130, 276}}</ref><ref name="Cheng20092">{{cite book|first=C.Y.|last=Cheng|name-list-style=vanc|title=Molecular Mechanisms in Spermatogenesis|url=https://books.google.com/books?id=tdpVNN80_r0C&pg=PA258|date=24 October 2009|publisher=Springer Science & Business Media|isbn=978-0-387-09597-4|pages=258–}}</ref>。その為、ビカルタミドは、この精巣でテストステロンと競合し、アンドロゲンのシグナル伝達や機能を阻害することはできないと考えられる<ref name="SchillComhaire20062" /><ref name="NieschlagBehre20122" /><ref name="Cheng20092" />。しかし、ビカルタミドは精巣の精子形成には影響を与えないと思しき一方で、精巣以外の[[精巣上体]]や[[精管]]でのAR依存性の精子の成熟や輸送を阻害する可能性があり、その結果、男性の生殖能力に障害を与える可能性がある<ref name="NeumannSchenck19802">{{cite book|last1=Neumann|first1=F.|title=Regulation of Male Fertility|last2=Schenck|first2=B.|chapter=Antiandrogens: Basic Concepts and Clinical Trials|year=1980|pages=93–106|doi=10.1007/978-94-009-8875-0_10|chapter-url=https://books.google.com/books?id=AXArBgAAQBAJ&pg=PA93|isbn=978-94-009-8877-4}}</ref>。さらに、エストロゲン、プロゲストーゲン、GnRHアナログなどの他の薬剤とビカルタミドを併用すると、其々の薬剤が男性の生殖能力に悪影響を及ぼす為、精子形成が損なわれる可能性がある<ref name="Johnson20032">{{cite book|first=Leonard R.|last=Johnson|name-list-style=vanc|title=Essential Medical Physiology|url=https://books.google.com/books?id=Ql10m-_q3nMC&pg=PA731|date=14 October 2003|publisher=Academic Press|isbn=978-0-08-047270-6|pages=731–|url-status=live|archive-url=https://web.archive.org/web/20170215093206/https://books.google.com/books?id=Ql10m-_q3nMC&pg=PA731|archive-date=15 February 2017|df=dmy-all}}</ref><ref name="JonesReiter20162">{{cite journal|last1=Jones|first1=C. A.|last2=Reiter|first2=L.|last3=Greenblatt|first3=E.|year=2016|title=Fertility preservation in transgender patients|journal=International Journal of Transgenderism|volume=17|issue=2|pages=76–82|doi=10.1080/15532739.2016.1153992|issn=1553-2739|name-list-style=vanc|s2cid=58849546|quote=Traditionally, patients have been advised to cryopreserve sperm prior to starting cross-sex hormone therapy as there is a potential for a decline in sperm motility with high-dose estrogen therapy over time (Lubbert et al., 1992). However, this decline in fertility due to estrogen therapy is controversial due to limited studies.}}</ref><ref name="PayneHardy20072">{{cite book|first1=Anita H.|last1=Payne|first2=Matthew P.|last2=Hardy|name-list-style=vanc|title=The Leydig Cell in Health and Disease|url=https://books.google.com/books?id=x4ttqKIAOg0C&pg=PA422|date=28 October 2007|publisher=Springer Science & Business Media|isbn=978-1-59745-453-7|pages=422–431|quote=Estrogens are highly efficient inhibitors of the hypothalamic-hypophyseal-testicular axis (212–214). Aside from their negative feedback action at the level of the hypothalamus and pituitary, direct inhibitory effects on the testis are likely (215,216). [...] The histology of the testes [with estrogen treatment] showed disorganization of the seminiferous tubules, vacuolization and absence of lumen, and compartmentalization of spermatogenesis.}}</ref><ref name="WakelinMaibach20022">{{cite book|first1=Sarah H.|publisher=CRC Press|archive-date=25 July 2014|archive-url=https://web.archive.org/web/20140725205131/http://books.google.com/books?id=F1ZiAgAAQBAJ&pg=PA32|url-status=live|quote=[Cyproterone acetate] inhibits spermatogenesis and produces reversible infertility (but is not a male contraceptive).|pages=32–|isbn=978-1-84076-013-2|date=1 June 2002|last1=Wakelin|url=https://books.google.com/books?id=F1ZiAgAAQBAJ&pg=PA32|title=Systemic Drug Treatment in Dermatology: A Handbook|name-list-style=vanc|last3=Archer|first3=Clive B.|last2=Maibach|first2=Howard I.|df=dmy-all}}</ref><ref name="pmid80052052">{{cite journal|year=1994|title=The antiandrogen cyproterone acetate: discovery, chemistry, basic pharmacology, clinical use and tool in basic research|journal=Exp. Clin. Endocrinol.|volume=102|issue=1|pages=1–32|doi=10.1055/s-0029-1211261|pmid=8005205|vauthors=Neumann F|quote=Spermatogenesis is also androgen-dependent and is inhibited by CPA, meaning that patients treated with high doses of CPA are sterile (Figure 23). All the effects of CPA are fully reversible.}}</ref><ref name="Salam20032">{{cite book|first=Muhammad A.|last=Salam|name-list-style=vanc|title=Principles & Practice of Urology: A Comprehensive Text|url=https://books.google.com/books?id=y50kTcCCfEcC&pg=PA684|year=2003|publisher=Universal-Publishers|isbn=978-1-58112-412-5|pages=684–|quote=Estrogens act primarily through negative feedback at the hypothalamic-pituitary level to reduce LH secretion and testicular androgen synthesis. [...] Interestingly, if the treatment with estrogens is discontinued after 3 yr. of uninterrupted exposure, serum testosterone may remain at castration levels for up to another 3 yr. This prolonged suppression is thought to result from a direct effect of estrogens on the Leydig cells.}}</ref>。これらの薬剤は性腺のアンドロゲン産生を強く抑制する事ができ、精巣の精子形成を著しく損なったり、消失させたりする可能性がある。また、エストロゲンは、十分に高い濃度で精巣に直接的かつ長期的な[[細胞毒性]]を及ぼす可能性がある<ref name="Johnson20032" /><ref name="JonesReiter20162" /><ref name="PayneHardy20072" /><ref name="WakelinMaibach20022" /><ref name="pmid80052052" /><ref name="Salam20032" />。 |
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==== その他の活性 ==== |
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ビカルタミドは、[[前臨床研究]]において、[[CYP3A4]]、[[CYP2C9]]、[[CYP2C19]]、[[CYP2D6]]を含む特定の[[シトクロムP450]]酵素の[[酵素阻害剤|阻害薬]]または[[酵素誘導剤|誘導薬]]として作用する事が確認されているが、最大150mg/日の投与を受けたヒトにおいては、その証拠は見いだされなかった<ref name="Cockshott2004" />。また、''in vitro'' では、[[CYP27A1]]（コレステロール27水酸化酵素）の強力な阻害剤として、また、[[CYP46A1]]（コレステロール24水酸化酵素）の阻害剤として同定されているが、''in vivo'' またはヒトでの評価・確認はまだ行われておらず、臨床的意義は不明である<ref name="pmid260823782">{{cite journal|date=September 2015|title=Marketed Drugs Can Inhibit Cytochrome P450 27A1, a Potential New Target for Breast Cancer Adjuvant Therapy|journal=Molecular Pharmacology|volume=88|issue=3|pages=428–36|doi=10.1124/mol.115.099598|pmid=26082378|pmc=4551053|vauthors=Mast N, Lin JB, Pikuleva IA}}</ref><ref name="MastZheng20132">{{cite journal|date=February 2013|title=Binding of a cyano- and fluoro-containing drug bicalutamide to cytochrome P450 46A1: unusual features and spectral response|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=288|issue=7|pages=4613–24|doi=10.1074/jbc.M112.438754|pmid=23288837|pmc=3576067|vauthors=Mast N, Zheng W, Stout CD, Pikuleva IA}}</ref>。ビカルタミドは、[[P糖タンパク質|P-糖タンパク質]]（ABCB1）阻害剤である事が判明している<ref name="ZhuLiu20152">{{cite journal|date=September 2015|title=Antiandrogens Inhibit ABCB1 Efflux and ATPase Activity and Reverse Docetaxel Resistance in Advanced Prostate Cancer|journal=Clinical Cancer Research|volume=21|issue=18|pages=4133–42|doi=10.1158/1078-0432.CCR-15-0269|pmid=25995342|pmc=4573793|vauthors=Zhu Y, Liu C, Armstrong C, Lou W, Sandher A, Gao AC}}</ref><ref name="Fenner20152">{{cite journal|date=July 2015|title=Prostate cancer: Antiandrogens reverse docetaxel resistance via ABCB1 inhibition|journal=Nature Reviews. Urology|volume=12|issue=7|pages=361|doi=10.1038/nrurol.2015.135|pmid=26057062|vauthors=Fenner A|s2cid=29729317}}</ref><ref name="pmid263098962">{{cite journal|year=2015|title=Drug resistance in castration resistant prostate cancer: resistance mechanisms and emerging treatment strategies|journal=American Journal of Clinical and Experimental Urology|volume=3|issue=2|pages=64–76|pmid=26309896|pmc=4539108|vauthors=Armstrong CM, Gao AC}}</ref>。他の第一世代のNSAAや[[エンザルタミド]]と同様に、''in vitro'' でGABA<sub>A</sub>受容体を介した電気信号に対して弱い非競合的阻害剤として作用する事が確認されている（IC<sub>50</sub>=5.2μM）<ref name="FosterCar20112">{{cite journal|date=April 2011|title=Drug safety is a barrier to the discovery and development of new androgen receptor antagonists|journal=The Prostate|volume=71|issue=5|pages=480–8|doi=10.1002/pros.21263|pmid=20878947|vauthors=Foster WR, Car BD, Shi H, Levesque PC, Obermeier MT, Gan J, Arezzo JC, Powlin SS, Dinchuk JE, Balog A, Salvati ME, Attar RM, Gottardis MM|s2cid=24620044}}</ref><ref name="BarrishCarter20102">{{cite book|first1=Joel|last1=Barrish|first2=Percy|last2=Carter|first3=Peter|last3=Cheng|name-list-style=vanc|title=Accounts in Drug Discovery: Case Studies in Medicinal Chemistry|url=https://books.google.com/books?id=GlrOSAvRlJsC&pg=PA127|year=2010|publisher=Royal Society of Chemistry|isbn=978-1-84973-126-3|pages=127–}}</ref>。しかし、エンザルタミドとは異なり、ビカルタミドには痙攣などの中枢性の副作用は認められておらず、この知見の臨床的意義は不明である<ref name="FosterCar20112" /><ref name="BarrishCarter20102" />。 |
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=== 薬物動態 === |
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ヒトにおける絶対的なバイオアベイラビリティーは不明であるが、ビカルタミドは広範かつ良好に吸収される事が知られている<ref name="Cockshott2004" /><ref name="Dart2004" />。その吸収は食事の影響を受けない<ref name="Dart2004" /><ref name="Weber2015">{{cite book|first=Georg F.|last=Weber|name-list-style=vanc|title=Molecular Therapies of Cancer|url=https://books.google.com/books?id=dhs_CgAAQBAJ&pg=PA318|date=22 July 2015|publisher=Springer|isbn=978-3-319-13278-5|pages=318–|quote=Compared to flutamide and nilutamide, bicalutamide has a 2-fold increased affinity for the Androgen Receptor, a longer half-life, and substantially reduced toxicities. Based on a more favorable safety profile relative to flutamide, bicalutamide is indicated for use in combination therapy with a Gonadotropin Releasing Hormone analog for the treatment of advanced metastatic prostate carcinoma.}}</ref>。ビカルタミドの吸収は、150mg/日までは直線的で、それ以上の用量では飽和状態となり、300mg/日以上の用量ではビカルタミド濃度は定常状態でそれ以上上昇しない<ref name="Cockshott2004" /><ref name="Wellington2006" /><ref name="KolvenbagBlackledge19982">{{cite journal|date=January 1998|title=Bicalutamide (Casodex) in the treatment of prostate cancer: history of clinical development|journal=The Prostate|volume=34|issue=1|pages=61–72|doi=10.1002/(SICI)1097-0045(19980101)34:1<61::AID-PROS8>3.0.CO;2-N|pmid=9428389|vauthors=Kolvenbag GJ, Blackledge GR, Gotting-Smith K}}</ref><ref name="TYRRElLIversen20062">{{cite journal|date=September 2006|title=Tolerability, efficacy and pharmacokinetics of bicalutamide 300 mg, 450 mg or 600 mg as monotherapy for patients with locally advanced or metastatic prostate cancer, compared with castration|journal=BJU International|volume=98|issue=3|pages=563–72|doi=10.1111/j.1464-410X.2006.06275.x|pmid=16771791|vauthors=Tyrrell CJ, Iversen P, Tammela T, Anderson J, Björk T, Kaisary AV, Morris T|s2cid=41672303}}</ref>。(''R'')-ビカルタミドの吸収は遅く、投与後31～39時間で[[最高血中濃度|ピーク]]に達するのに対し、(''S'')-ビカルタミドは吸収が非常に速い<ref name="Wellington2006" /><ref name="FDALabel" /><ref name="Cockshott2004" />。投与量に関係なく、4～12週間の投与で定常濃度に達し、(''R'')-ビカルタミドの濃度は10～20倍に増加する<ref name="Wellington2006" /><ref name="pmid87174702">{{cite journal|date=1996|title=Clinical progress with a new antiandrogen, Casodex (bicalutamide)|journal=Eur. Urol.|volume=29 Suppl 2|pages=96–104|doi=10.1159/000473847|pmid=8717470|vauthors=Blackledge GR}}</ref><ref name="Jr.Lawrence20152">{{cite book|first1=Vincent T.|last1=DeVita Jr.|first2=Theodore S.|last2=Lawrence|first3=Steven A.|last3=Rosenberg|name-list-style=vanc|title=DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology|url=https://books.google.com/books?id=HEAYBgAAQBAJ&pg=PT1142|date=7 January 2015|publisher=Wolters Kluwer Health|isbn=978-1-4698-9455-3|pages=1142–}}</ref><ref name="DenisMahler19962" />。定常濃度に達するまでの期間が長いのは、ビカルタミドの[[半減期 (薬学)|排泄半減期]]が非常に長い事に起因する<ref name="DenisMahler19962" />。 |
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ビカルタミドの{{仮リンク|組織分布|en|Distribution (pharmacology)}}は十分に明らかにされていない<ref name="ChuJr.20122">{{cite book|first1=Edward|last1=Chu|first2=Vincent T.|last2=DeVita Jr.|name-list-style=vanc|title=Physicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual 2013|url=https://books.google.com/books?id=E_Q8eIxYlHcC&pg=PA51|date=28 December 2012|publisher=Jones & Bartlett Publishers|isbn=978-1-284-04039-5|pages=51–}}</ref>。[[性交]]時にパートナーの女性に移行する可能性のある[[精液]]中のビカルタミドの量は少なく、重要ではないと考えられている<ref name="TGALabel" />。ラットやイヌを用いた[[動物実験]]では、ビカルタミドは[[血液脳関門]]を通過しない為、脳には入らないと考えられていたので<ref name="HelsenVan den Broeck20142">{{cite journal|date=August 2014|title=Androgen receptor antagonists for prostate cancer therapy|journal=Endocrine-Related Cancer|volume=21|issue=4|pages=T105-18|doi=10.1530/ERC-13-0545|pmid=24639562|vauthors=Helsen C, Van den Broeck T, Voet A, Prekovic S, Van Poppel H, Joniau S, Claessens F|doi-access=free}}</ref><ref name="FurrTucker19962" /><ref name="Furr19892">{{cite journal|year=1989|title="Casodex" (ICI 176,334)--a new, pure, peripherally-selective anti-androgen: preclinical studies|journal=Hormone Research|volume=32 Suppl 1|issue=1|pages=69–76|doi=10.1159/000181315|pmid=2533159|vauthors=Furr BJ}}</ref><ref name="FurrValcaccia19872">{{cite journal|date=June 1987|title=ICI 176,334: a novel non-steroidal, peripherally selective antiandrogen|journal=The Journal of Endocrinology|volume=113|issue=3|pages=R7-9|doi=10.1677/joe.0.113R007|pmid=3625091|vauthors=Furr BJ, Valcaccia B, Curry B, Woodburn JR, Chesterson G, Tucker H}}</ref>、当初は[[末梢選択性薬剤|末梢選択的]]な抗アンドロゲン剤だと考えられていた<ref name="HelsenVan den Broeck20142" /><ref name="FurrTucker19962" />。しかし、その後の臨床試験で、ヒトではそうではない事が判明し、種の違いが示された。ビカルタミドはヒトの脳内に入り、それに伴い中枢性抗アンドロゲン作用に合致した効果と副作用を発揮する<ref name="Cockshott2004" /><ref name="IversenMelezinek20012" /><ref name="SolowaySchellhammer19952">{{cite journal|date=December 1995|title=Bicalutamide in the treatment of advanced prostatic carcinoma: a phase II noncomparative multicenter trial evaluating safety, efficacy and long-term endocrine effects of monotherapy|journal=The Journal of Urology|volume=154|issue=6|pages=2110–4|doi=10.1016/S0022-5347(01)66709-0|pmid=7500470|vauthors=Soloway MS, Schellhammer PF, Smith JA, Chodak GW, Vogelzang NJ, Kennealey GT}}</ref><ref name="GaoDalton20072">{{cite journal|date=March 2007|title=Expanding the therapeutic use of androgens via selective androgen receptor modulators (SARMs)|journal=Drug Discovery Today|volume=12|issue=5–6|pages=241–8|doi=10.1016/j.drudis.2007.01.003|pmid=17331889|pmc=2072879|vauthors=Gao W, Dalton JT}}</ref><ref name="pmid168968832">{{cite journal|date=August 2006|title=What implications do the tolerability profiles of antiandrogens and other commonly used prostate cancer treatments have on patient care?|journal=Journal of Cancer Research and Clinical Oncology|volume=132 Suppl 1|pages=S27-35|doi=10.1007/s00432-006-0134-4|pmid=16896883|vauthors=Mason M|s2cid=19685819}}</ref>。ビカルタミドは血漿タンパク質との結合率が高く（ラセミ体で96.1％、(''R'')-ビカルタミドで99.6％）、主に[[アルブミン]]と結合し、[[性ホルモン結合グロブリン]]や[[糖質ステロイド結合グロブリン]]との結合は極僅かである<ref name="LemkeWilliams2008" /><ref name="Cockshott2004" /><ref name="ChuJr.20122" /><ref name="Furr19952" />。 |
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ビカルタミドは[[肝臓]]で[[代謝]]される<ref name="LemkeWilliams2008" /><ref name="Weber2015" />。(''R'')-ビカルタミドは、[[CYP3A4]]による[[ヒドロキシル化|水酸化]]を介してゆっくりと、ほぼ独占的に代謝され、(''R'')-ヒドロキシビカルタミドになる<ref name="Weber2015" /><ref name="Cockshott2004" /><ref name="LemkeWilliams2008" /><ref name="LemkeWilliams20122">{{cite book|first1=Thomas L.|last1=Lemke|first2=David A.|last2=Williams|name-list-style=vanc|title=Foye's Principles of Medicinal Chemistry|url=https://books.google.com/books?id=Sd6ot9ul-bUC&pg=PA1372|date=24 January 2012|publisher=Lippincott Williams & Wilkins|isbn=978-1-60913-345-0|pages=1372–1373|url-status=live|archive-url=https://web.archive.org/web/20160503223616/https://books.google.com/books?id=Sd6ot9ul-bUC&pg=PA1372|archive-date=3 May 2016|df=dmy-all}}</ref>。この代謝物は、{{仮リンク|UGT1A9|en|UGT1A9}}によって[[グルクロン酸抱合|グルクロン酸抱合体]]に変換される<ref name="Weber2015" /><ref name="Cockshott2004" /><ref name="GrosseCampeau20132">{{cite journal|date=August 2013|title=Enantiomer selective glucuronidation of the non-steroidal pure anti-androgen bicalutamide by human liver and kidney: role of the human UDP-glucuronosyltransferase (UGT)1A9 enzyme|journal=Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology|volume=113|issue=2|pages=92–102|doi=10.1111/bcpt.12071|pmid=23527766|pmc=3815647|vauthors=Grosse L, Campeau AS, Caron S, Morin FA, Meunier K, Trottier J, Caron P, Verreault M, Barbier O}}</ref><ref name="Schellhammer2005" />。(''R'')-ビカルタミドとは対照的に、(''S'')-ビカルタミドは速やかに、主にグルクロン酸抱合で代謝される（水酸化は行われない）<ref name="Weber2015" />。ビカルタミドの代謝物はいずれも活性がない事が知られており、血漿中では代謝物のレベルは低く、未変化のビカルタミドが優勢である<ref name="LemkeWilliams2008" /><ref name="pmid8997470" /><ref name="Cockshott2004" />。ビカルタミドは立体選択的に代謝される為、（R）ビカルタミドは (''S'')-ビカルタミドに比べて最終的な半減期が非常に長く、その濃度は単回投与で約10～20倍、定常状態では約100倍になる<ref name="Wellington2006" /><ref name="LemkeWilliams20122" /><ref name="ButlerGovindan20102">{{cite book|first1=Sara K.|last1=Butler|first2=Ramaswamy|last2=Govindan|name-list-style=vanc|title=Essential Cancer Pharmacology: The Prescriber's Guide|url=https://books.google.com/books?id=ZC0oMwt1ZKgC&pg=PA49|date=25 October 2010|publisher=Lippincott Williams & Wilkins|isbn=978-1-60913-704-5|pages=49–}}</ref>。(''R'')-ビカルタミドの排泄半減期は、単回投与で5.8日、反復投与で7～10日と比較的長い<ref name="JordanFurr20102">{{cite book|first1=Virgil Craig|last1=Jordan|first2=B. J. A.|last2=Furr|name-list-style=vanc|title=Hormone Therapy in Breast and Prostate Cancer|url=https://books.google.com/books?id=dM0uvBnxiN0C&pg=PA350|date=5 February 2010|publisher=Springer Science & Business Media|isbn=978-1-59259-152-7|pages=350–|url-status=live|archive-url=https://web.archive.org/web/20160529061703/https://books.google.com/books?id=dM0uvBnxiN0C&pg=PA350|archive-date=29 May 2016|df=dmy-all}}</ref>。 |
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ビカルタミドは糞中（43％）と尿中（34％）に概ね同程度の割合で排泄され、代謝物も[[尿]]中と[[胆汁]]中にほぼ均等に排泄される<ref name="LemkeWilliams2008" /><ref name="Weber2015" /><ref name="pmid147486552">{{cite journal|date=February 2004|title=Bicalutamide (Casodex) in the treatment of prostate cancer|journal=Expert Review of Anticancer Therapy|volume=4|issue=1|pages=37–48|doi=10.1586/14737140.4.1.37|pmid=14748655|vauthors=Fradet Y|s2cid=34153031|quote=In contrast, the incidence of diarrhea was comparable between the bicalutamide and placebo groups (6.3 vs. 6.4%, respectively) in the EPC program [71].}}</ref><ref name="pmid224957772">{{cite journal|year=2012|title=Development and validation of a highly sensitive LC-MS/MS-ESI method for the determination of bicalutamide in mouse plasma: application to a pharmacokinetic study|journal=Biomedical Chromatography|volume=26|issue=12|pages=1589–95|doi=10.1002/bmc.2736|pmid=22495777|vauthors=Sharma K, Pawar GV, Giri S, Rajagopal S, Mullangi R}}</ref>。ビカルタミドはかなりの部分が未代謝の状態で[[排泄]]され、未変化体と代謝物のグルクロン酸抱合体も排泄される<ref name="SchellensMcLeod20052" />。ビカルタミドとその代謝物のグルクロニド抱合体は、非抱合体のビカルタミドとは異なり、速やかに循環系から排除される<ref name="Cockshott2004" /><ref name="Weber2015" /><ref name="AndersonKnoben20012">{{cite book|first1=Philip O.|issue=12|pmid=20313924|quote=With an oral dose of 50 mg/day, bicalutamide attains a peak serum level of 8.9 mg/L (21 μmol/L) 31 hr after a dose at steady state. CI of (R)-bicalutamide is 0.32 L/hr. The active (R)-enantiomer of bicalutamide is oxidized to an inactive metabolite, which, like the inactive (S)-enantiomer, is glucuronidated and cleared rapidly by elimination in the urine and feces.165|page=245|isbn=978-0-07-138942-6|publisher=McGraw Hill Professional|date=22 August 2001|url=https://books.google.com/books?id=40UJmr_6WQ4C|volume=128|last1=Anderson|journal=Canadian Medical Association Journal|title=Handbook of Clinical Drug Data|name-list-style=vanc|last3=Troutman|first3=William G.|last2=Knoben|first2=James E.|pmc=1875767}}</ref>。 |
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ビカルタミドの薬物動態は、食物の摂取、年齢や体重、腎機能障害、軽度から中等度の[[肝機能障害]]の影響を受けない<ref name="Cockshott2004" /><ref name="DenisMahler19962" />。しかし、[[日本人]]では[[白人]]に比べてビカルタミドの定常濃度が高い<ref name="Cockshott2004" />。[[ファイル:Bicalutamide metabolism.svg|中央|フレームなし|700x700ピクセル|ビカルタミドの代謝経路]] |
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== 化学的特徴 == |
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ビカルタミドは，[[エナンチオマー]]である (''R'')-ビカルタミド（[[旋光性|右旋性]]）と (''S'')-ビカルタミド（[[旋光性|左旋性]]）からなる[[ラセミ体|ラセミ混合物]]である<ref name="FDALabel" />。 |
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ビカルタミドは[[フルタミド]]から派生した合成の非ステロイド性化合物である<ref name="MohlerBohl2009">{{cite journal |vauthors=Mohler ML, Bohl CE, Jones A, Coss CC, Narayanan R, He Y, Hwang DJ, Dalton JT, Miller DD |title=Nonsteroidal selective androgen receptor modulators (SARMs): dissociating the anabolic and androgenic activities of the androgen receptor for therapeutic benefit |journal=Journal of Medicinal Chemistry |volume=52 |issue=12 |pages=3597–617 |date=June 2009 |pmid=19432422 |doi=10.1021/jm900280m}}</ref>。[[ビシクロ化合物]]（2つの環を持つ）であり、アニリド（N-フェニルアミド）または[[アニリン]]、ジアリルプロピオンアミド、トルイジン類に分類され、様々に言及されている<ref name="MohlerBohl2009" /><ref name="LemkeWilliams2012">{{cite book |first1=Thomas L. |last1=Lemke |first2=David A. |last2=Williams |name-list-style=vanc |title=Foye's Principles of Medicinal Chemistry |url=https://books.google.com/books?id=Sd6ot9ul-bUC&pg=PA1372 |date=24 January 2012 |publisher=Lippincott Williams & Wilkins |isbn=978-1-60913-345-0 |pages=1372–1373 |url-status=live |archive-url=https://web.archive.org/web/20160503223616/https://books.google.com/books?id=Sd6ot9ul-bUC&pg=PA1372 |archive-date=3 May 2016 |df=dmy-all}}</ref>。 |
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== 臨床試験 == |
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ビカルタミドは1987年に最初の[[治験|第I相臨床試験]]が行われ<ref name="Kolvenbag1996" />、前立腺癌における最初の[[治験|第II相臨床試験]]の結果が1990年に発表された<ref name="pmid2094607">{{cite journal|year=1990|title=The response of advanced prostatic cancer to a new non-steroidal antiandrogen: results of a multicenter open phase II study of Casodex. European/Australian Co-operative Group|journal=European Urology|volume=18 Suppl 3|pages=18–21|doi=10.1159/000463973|pmid=2094607|vauthors=Newling DW}}</ref>。 ICIの製薬部門は1993年にゼネカという独立した会社に分割され、1995年4月と5月にゼネカ（現在のアストラゼネカ、1999年にアストラABと合併後）が前立腺癌の治療のためにビカルタミドの米国での承認前マーケティングを開始した<ref name="Patents1997">{{cite book|title=The United States Patents Quarterly|url=https://books.google.com/books?id=kNlKAQAAIAAJ|year=1997|publisher=Associated Industry Publications}}</ref>。 1995年5月に英国で発売され<ref name="ChaurasiyaSingh2012">{{cite journal|last1=Chaurasiya|first1=Akash|last2=Singh|first2=Ajeet Kumar|last3=Upadhyay|first3=Satish Chandra|last4=Asati|first4=Dinesh|last5=Ahmad|first5=Farhan Jalees|last6=Mukherjee|first6=Rama|last7=Khar|first7=Roop Krishen|year=2012|title=Lipidic Nanocarrier for Oral Bioavailability Enhancement of an Anticancer Agent: Formulation Design and Evaluation|journal=Advanced Science Letters|volume=11|issue=1|pages=43–52|doi=10.1166/asl.2012.2170|issn=1936-6612|name-list-style=vanc}}</ref>、続いて1995年10月4日に米国FDAより、GnRHアナログと併用して50mg/日の用量で前立腺がんの治療薬として承認された<ref name="Klotz2006">{{cite journal|date=May 2006|title=Combined androgen blockade: an update|journal=The Urologic Clinics of North America|volume=33|issue=2|pages=161–6, v–vi|doi=10.1016/j.ucl.2005.12.001|pmid=16631454|vauthors=Klotz L}}</ref><ref name="pmid26236143">{{cite journal|date=August 2015|title=Exciting Therapies Ahead in Prostate Cancer|journal=P & T|volume=40|issue=8|pages=530–1|pmid=26236143|pmc=4517537|vauthors=Gohil K}}</ref>。 |
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GnRHアナログとの併用療法が導入された後、ビカルタミドは、前立腺癌の治療のために150mg/日の用量で単剤療法として開発され、1990年代後半から2000年代前半にかけて、ヨーロッパ、カナダおよびその他の多くの国でこの適応症で承認された<ref name="Wellington2006" /><ref name="Denis2012">{{cite book |first=Louis |last=Denis | name-list-style = vanc |title=Antiandrogens in Prostate Cancer: A Key to Tailored Endocrine Treatment |url=https://books.google.com/books?id=jqZDBQAAQBAJ&pg=PT128 |date=6 December 2012 |publisher=Springer Science & Business Media |isbn=978-3-642-45745-6 |pages=128, 158, 203}}</ref><ref name="pmid11502439">{{cite journal|year=2001|title=Antiandrogen monotherapy: a new form of treatment for patients with prostate cancer|journal=Urology|volume=58|issue=2 Suppl 1|pages=16–23|doi=10.1016/s0090-4295(01)01237-7|pmid=11502439|vauthors=Kolvenbag GJ, Iversen P, Newling DW}}</ref><ref name="CarswellFiggitt2002">{{cite journal|year=2002|title=Bicalutamide: in early-stage prostate cancer|journal=Drugs|volume=62|issue=17|pages=2471–79; discussion 2480–1|doi=10.2165/00003495-200262170-00006|pmid=12421104|vauthors=Carswell CI, Figgitt DP}}</ref>。ビカルタミドのこの用途は、2002年に米国でもFDAによって審査されたが<ref name="JasminCapanna2005">{{cite book|first1=Claude|last5=Saillant|isbn=978-0-470-01160-7|publisher=John Wiley & Sons|date=27 September 2005|url=https://books.google.com/books?id=7vPj2a_93tEC&pg=PA493|title=Textbook of Bone Metastases|name-list-style=vanc|first5=Gerard|last1=Jasmin|last4=Coleman|first4=Robert|last3=Coia|first3=Lawrence|last2=Capanna|first2=Rodolfo|pages=493–}}</ref>、最終的には承認されなかった<ref name="ChabnerLongo2010" />。 日本では、前立腺癌の治療薬として、ビカルタミドを80mg/日の用量で単独またはGnRHアナログと併用する事が許可されている<ref name="SuzukiKamiya2008">{{cite journal|date=October 2008|title=Current topics and perspectives relating to hormone therapy for prostate cancer|journal=International Journal of Clinical Oncology|volume=13|issue=5|pages=401–10|doi=10.1007/s10147-008-0830-y|pmid=18946750|vauthors=Suzuki H, Kamiya N, Imamoto T, Kawamura K, Yano M, Takano M, Utsumi T, Naya Y, Ichikawa T|s2cid=32859879}}</ref>。 日本で使用されているビカルタミドの独自の80mgの用量は、日本人男性におけるビカルタミドの薬物動態の違いが観察されたことに基づいて、日本での開発のために選択された<ref name="pmid17199134">{{cite journal|year=2007|title=Bicalutamide 80 mg combined with a luteinizing hormone-releasing hormone agonist (LHRH-A) versus LHRH-A monotherapy in advanced prostate cancer: findings from a phase III randomized, double-blind, multicenter trial in Japanese patients|journal=Prostate Cancer Prostatic Dis.|volume=10|issue=2|pages=194–201|doi=10.1038/sj.pcan.4500934|pmid=17199134|vauthors=Usami M, Akaza H, Arai Y, Hirano Y, Kagawa S, Kanetake H, Naito S, Sumiyoshi Y, Takimoto Y, Terai A, Yoshida H, Ohashi Y|quote=In most countries, bicalutamide is given at a dose of 50 mg when used in combination with an LHRH-A. However, based on pharmacokinetic and pharmacodynamic data, the approved dose of bicalutamide in Japanese men is 80 mg per day.|doi-access=free}}</ref>。 |
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早期前立腺癌の試験において、非転移性前立腺癌に対するビカルタミド単剤療法が否定的な結果となったことを受け、英国（2003年10月または11月）<ref name="BowsherCarter2008">{{cite book|first1=Winsor|last1=Bowsher|first2=Adam|last2=Carter|name-list-style=vanc|title=Challenges in Prostate Cancer|url=https://books.google.com/books?id=E3VNhLkqPmUC&pg=PA146|date=15 April 2008|publisher=John Wiley & Sons|isbn=978-1-4051-7177-9|pages=146–}}</ref>、その他の欧州諸国およびカナダ（2003年8月）を含む多くの国で、非転移性前立腺癌治療に特化したビカルタミドの承認が取り消された<ref name="pmid18093474">{{cite journal|year=2007|title=Pharmacotherapy for prostate cancer: the role of hormonal treatment|url=http://www.discoverymedicine.com/Rohan-Shahani/2009/07/29/pharmacotherapy-for-prostate-cancer-the-role-of-hormonal-treatment/|journal=Discovery Medicine|volume=7|issue=39|pages=118–24|pmid=18093474|vauthors=Shahani R, Fleshner NE, Zlotta AR}}</ref><ref name="Wellington2006" /><ref name="Nations2005">{{cite book|author=United Nations|title=Consolidated List of Products Whose Consumption And/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted Or Not Approved by Governments: Pharmaceuticals|url=https://books.google.com/books?id=SH80iutLs98C&pg=PA4|year=2005|publisher=United Nations Publications|isbn=978-92-1-130241-7|pages=4–}}</ref><ref name="Bono2004">{{cite journal|last1=Bono|first1=Aldo V|year=2004|title=Overview of Current Treatment Strategies in Prostate Cancer|journal=European Urology Supplements|volume=3|issue=1|pages=2–7|doi=10.1016/j.eursup.2003.12.002|name-list-style=vanc|quote=The Canadian Health Authorities have withdrawn the approval for antiandrogen monotherapy with bicalutamide for the treatment of localised prostate cancer [5]. Several European countries have also withdrawn approval for bicalutamide for this indication.}}</ref>。また、米国およびカナダでは、本適応症に対する150mg/日のビカルタミドの使用を明確に推奨していた<ref name="NargundRaghavan2015">{{cite book|first1=Vinod H.|last1=Nargund|first2=Derek|last2=Raghavan|first3=Howard M.|last3=Sandler|name-list-style=vanc|title=Urological Oncology|url=https://books.google.com/books?id=WmgzBgAAQBAJ&pg=PA823|date=17 January 2015|publisher=Springer|isbn=978-0-85729-482-1|pages=823–|quote=On the other hand, the 150 mg dose of bicalutamide has been associated with some safety concerns, such as a higher death rate when added to active surveillance in the early prostate cancer trialists group study [29], which has led the United States and Canada to recommend against prescribing the 150 mg dose [30].}}</ref>。 一方で、ビカルタミドは局所進行前立腺癌および転移性前立腺癌の治療に有効であり、引き続き承認され、使用されている<ref name="Wellington2006" />。 |
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== 出典 == |
== 出典 == |
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== 外部リンク == |
== 外部リンク == |
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* {{cite web | url = https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/bicalutamide | publisher = U.S. National Library of Medicine | work = Drug Information Portal | title = Bicalutamide }} |
* {{cite web | url = https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/bicalutamide | publisher = U.S. National Library of Medicine | work = Drug Information Portal | title = Bicalutamide |accessdate=2021-05-27}} |
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2021年5月27日 (木) 04:52時点における版
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| IUPAC命名法による物質名 | |
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| 臨床データ | |
| 販売名 | Casodex, others |
| Drugs.com | monograph |
| MedlinePlus | a697047 |
| ライセンス | US FDA:リンク |
| 胎児危険度分類 | |
| 法的規制 |
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| 投与経路 | By mouth[1] |
| 薬物動態データ | |
| 生物学的利用能 | Well-absorbed; absolute bioavailability unknown[2] |
| 血漿タンパク結合 | Racemate: 96.1%[1] (R)-Isomer: 99.6%[1] (Mainly to albumin)[1] |
| 代謝 | Liver (extensively):[3][4] • Hydroxylation (CYP3A4) • Glucuronidation (UGT1A9) |
| 代謝物質 | • Bicalutamide glucuronide • Hydroxybicalutamide • Hydroxybicalutamide gluc. (All inactive)[3][1][5][6] |
| 作用発現 | Unknown[7] |
| 作用持続時間 | Unknown[7] |
| 識別 | |
| 別名 | ICI-176,334; ZD-176,334 |
| 化学的データ | |
| 化学式 | C18H14F4N2O4S |
| 分子量 | 430.37 g·mol−1 |
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| 物理的データ | |
| 融点 | 191 - 193 °C (376 - 379 °F) (experimental) |
| 沸点 | 650 °C (1,202 °F) (predicted) |
| 水への溶解量 | 0.005 mg/mL (20 °C) |
ビカルタミド（Bicalutamide）は、カソデックス（Casodex）など商品名で販売されている主に前立腺癌の治療に用いられる抗アンドロゲンの医薬品である[8]。通常、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アナログまたは睾丸摘出手術と併用して進行性前立腺癌の治療に用いられる[9][8][10]。ビカルタミドは、女性の過度の発毛[11]、トランスジェンダーの女性の女性化ホルモン療法の構成要素[12]、男子の思春期早発症の治療[13]、男性の持続勃起症の予防にも用いられる[14]。投与法は経口である[8]。
男性にみられる一般的な副作用には、乳房の肥大、乳房の圧痛、ほてりなどがあげられる[8]。男性にみられるその他の副作用には、女性化と性機能障害があげられる[15]。ビカルタミドは女性には殆ど副作用を引き起こさないようであるが、女性への使用について食品医薬品局（FDA）は推奨していない[16][8]。妊娠中の人への投与は胎児に害を及ぼす可能性がある[8]。ビカルタミドは、約1％の人に肝酵素の上昇を引き起こす[17][18]。まれに、肝障害[8]、肺毒性[2]、光線過敏症の症例に関連している[19][20]。肝臓への悪影響のリスクは少ないが、治療中は肝機能を監視する事が勧められている[8]。
ビカルタミドは、非ステロイド系抗アンドロゲン薬（NSAA）に属するの医薬品の一つである[2]。ビカルタミドの作用機序は、アンドロゲンホルモンであるテストステロンとジヒドロテストステロン（DHT）の生物学的標的であるアンドロゲン受容体（AR）を遮断することによって機能する[21]。アンドロゲンレベルを下げることはない[2]。この医薬品は男性にエストロゲンのような効果をもたらす可能性がある[22][23][24]。ビカルタミドは吸収されやすく、食物によって吸収率が左右されることはない[1]。ビカルタミドの消失半減期は約1週間である[8]。血液脳関門を通過すると考えられ、体と脳の両方に影響を与える[1]。
ビカルタミドは1982年に特許を取得し、1995年に医療用として承認された[25]。WHO必須医薬品モデル・リストに収載されている[26]。後発医薬品として入手可能である[27]。開発途上国の卸売り価格は1か月分で約7.07～144.22米ドルである[28]。米国では、1か月分で10米ドル以上の費用がかかる[29]。ビカルタミドは先進国を含む80以上の国で販売されている[30][31][32]。ビカルタミドは、前立腺癌の治療に最も広く使用されている抗アンドロゲンであり、何百万人もの前立腺癌疾患の男性に処方されている[33][34][35][36]。
効能・効果
日本で承認されている効能・効果は「前立腺癌」であり、併用薬・併用療法に制限はない[37]。除睾術と併用されたり単剤で用いられたりしている[38][39]。
米国等ではビカルタミドは、主に以下の効能・効果で承認されている[40]。
- 男性における転移性前立腺癌（mPC）に対する性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）アナログ製剤または外科的去勢との併用療法[17][3][41]
- 男性における局所進行性前立腺癌（LAPC）の単剤療法（米国では未承認）[3][1][18][42]
また、ビカルタミドは以下のような適応症でも採用されている（非承認）。
- 男性におけるGnRHアゴニスト治療開始時のテストステロン・フレアの影響の軽減[43][44]
- 女性のにきび、脂漏、多毛、頭皮脱毛などのアンドロゲン依存性の皮膚・毛髪疾患、および女性の多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）によるテストステロン高値。避妊用ピル併用[11][45][46][47][48][49][50]。
- トランスジェンダー女性に対する女性化ホルモン療法。エストロゲン併用[12][51][52][53][54][55][56]。
- 男児の末梢性思春期早発症、特に家族性男性限定思春期早発症（精巣中毒症）の場合。アナストロゾール等のアロマターゼ阻害剤併用[17][57][58][59][60][61][13][62]。
- 男性の持続勃起症[63][64][65][66][2][67][14]
この薬は以下の適応症で示唆されているが、有効性は不明である。
これらの用途の詳細については、英語版「Medical uses of bicalutamide」を参照
禁忌
ビカルタミドは日本では、小児と女性に禁忌とされている[37]。また、米国では妊娠カテゴリーX（妊娠禁忌）[17]、オーストラリアでは妊娠カテゴリーD（2番目に制限されたランク）[74]に分類されている。即ち、妊娠中の女性には禁忌であり、性的に活発で妊娠する可能性のある女性は、適切な避妊法と組み合わせてのみビカルタミドを服用する事が強く推奨される[75][76]。ビカルタミドが母乳中に排泄されるかどうかは不明だが、多くの薬剤は母乳中に排泄される為、授乳中は同様にビカルタミドの治療は推奨されない[2][17]。
重度の肝機能障害を持つ人では、ビカルタミドの排泄が遅くなるという証拠があり、従ってこれらの患者ではビカルタミドの循環レベルが上昇する可能性があり、注意が必要とされる。重度の肝障害では、ビカルタミドの活性型（R）エナンチオマーの排泄半減期が約1.75倍（76％増、排泄半減期は健常者で5.9日、障害者で10.4日）に増加する[18][77][78]。腎障害では、ビカルタミドの排泄半減期は変化しない[79]。
副作用
重大な副作用は、
- 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（0.5%未満）
- 劇症肝炎、AST（GOT）、ALT（GPT）、Al-P、γ-GTP、LDHの上昇等
- 白血球減少、血小板減少（0.5%未満）
- 間質性肺炎（0.1%未満）
- 心不全、心筋梗塞（0.1%未満）
である[37]。
5%以上の患者に乳房腫脹が現われる。
詳細は英語版「Side effects of bicalutamide」を参照。
他の抗アンドロゲン薬との比較
男女におけるビカルタミドの副作用プロファイルは、他の抗アンドロゲン薬とは異なり、比較的に良好であると考えられている[80][81][82][83]。GnRHアナログ薬や、ステロイド系抗アンドロゲン薬（SAA）である酢酸シプロテロン（CPA）と比較して、ビカルタミド単剤療法は、火照りや性機能障害の発生率および重症度が遥かに低い[84][81][85][86]。また、GnRHアナログ製剤やCPAとは異なり、ビカルタミド単剤療法は骨密度の低下や骨粗鬆症とは無縁である[85][81]。逆に、ビカルタミド単剤療法は、GnRHアナログ製剤やCPAと比較して、男性における乳房圧痛、女性化乳房 、雌性化の発生率が非常に高いとされている[85]。しかし、ビカルタミドによる女性化は重度であることはまれであり、この副作用による中止率はかなり低いとされている[85][81]。こうしたビカルタミド単剤、GnRHアナログ、CPAの副作用の違いは、GnRHアナログやCPAがエストロゲンの産生を抑制するのに対し、ビカルタミド単剤はエストロゲンレベルを低下させず、むしろ増加させるという事実に起因する[85]。
ビカルタミドは、CPAと関連している抑うつや疲労などの精神神経系の副作用や、凝固変化、血栓、体液貯留、虚血性心筋症、有害な血清脂質変化などの心血管系の副作用のリスクを共有していない[86][87][88][89]。ビカルタミドは、フルタミドやCPAよりも肝毒性が、ニルタミドよりも間質性肺炎のリスクが遥かに低い[90][81][91][92][93]また、フルタミドの下痢、ニルタミドの悪心・嘔吐・視覚障害・アルコール不耐性といった特有のリスクも無い[81][86]。エンザルタミドとは異なり、ビカルタミドは痙攣発作や、不安や不眠といった中枢性の副作用とは無縁である[94][95]。しかし、ビカルタミドによる肝臓の有害な変化のリスクは低いが、エンザルタミドはビカルタミドと異なり、肝酵素の上昇や肝毒性のリスクが知られていない[96][97]。ステロイド系抗アンドロゲン薬であるスピロノラクトンとは対照的に、ビカルタミドは抗鉱質コルチコイド作用を有さず[98]、その為高カリウム血症、頻尿、脱水、低血圧、その他の関連する副作用とは無縁である[99][100][101][86]。女性では、CPAやスピロノラクトンと異なり、ビカルタミドは月経不順や無月経を起こさず、排卵や受胎能力を妨げない[102][103]。
過量投与
日本で承認されている用量は１日１回80mgである[37]。米国等では基本的に１日１回50mgである[17]。ヒトにおけるビカルタミドの単回経口投与で、過量投与の症状が現れたり、生命を脅かすと考えられる用量は確立されていない[17][104]。臨床試験では600mg/日までの投与量で良好な忍容性が得られており[105]、ビカルタミドの吸収が飽和している為、活性 (R)-エナンチオマーの循環レベルは300mg/日の投与量を超えてもそれ以上上昇しない事が注目されている[1][105]。ビカルタミドや他の第一世代のNSAA（フルタミド、ニルタミドなど）では、過量投与による生命への影響はないと考えられている[106]。79歳の男性がニルタミドを大量に過量摂取した際（13g、通常の最大臨床投与量である300mg/日の43倍）、臨床的な徴候、症状、毒性は見られず、問題は起こらなかった[107]。ビカルタミドまたはNSAAの過量投与に対する特異的な解毒剤はなく、症状がある場合はその症状に基づいて治療を行う必要がある[17][104]。
相互作用
ビカルタミドは、殆どがCYP3A4によって代謝される[3]。その為、CYP3A4の阻害薬や誘導薬によって体内の濃度が変化する可能性がある[67]。しかし、ビカルタミドはCYP3A4で代謝されるにも拘らず、150mg/日以下の用量のビカルタミドとシトクロムP450酵素活性を阻害または誘導する薬剤を併用しても、臨床的に重大な薬物相互作用の証拠は観察されなかった[18]。
ビカルタミドは比較的高濃度で循環し、かつタンパク質との結合性が高い為、ワルファリン、フェニトイン、テオフィリン、アスピリンなどのタンパク質との結合性が高い薬剤が血漿中の結合タンパク質から追い出される可能性がある[108][109]。その結果、これらの薬剤の遊離濃度が上昇し、効果や副作用が増強され、投与量の調整が必要になる可能性がある[108]。特にビカルタミドは、ワルファリンなどのクマリン系抗凝固剤を血漿中の結合タンパク質（即ちアルブミン）から追い出し、抗凝固作用が増強される可能性がある事がin vitro で確認されており、この為、ビカルタミドをこれらの薬剤と併用する場合には、プロトロンビン時間を注意深く観察し、必要に応じて投与量を調整する事が推奨されている。しかし、それにも拘らず、約3,000人の患者を対象とした臨床試験において、ビカルタミドと他の薬剤との相互作用を示す決定的な証拠は発見されていない[109]。
薬理学的特性
詳細は「en:Pharmacology of bicalutamide」を参照
薬理作用
抗アンドロゲン活性
ビカルタミドは、アンドロゲン性ホルモンであるテストステロンとDHTの主要な生物学的標的であるアンドロゲン受容体（AR）に対して高選択的競合的完全遮断薬（IC50 = 159～243 nM）として作用し、従って抗アンドロゲン作用を有する[21][110][111][112]。ビカルタミドの活性は、(R)-異性体にある[113]。ARに対する選択性の為、ビカルタミドは他のステロイドホルモン受容体と重要な相互作用を示さず、臨床的にはオフターゲットのホルモン活性（例：黄体ホルモン、エストロゲン、糖質コルチコイド、抗鉱質コルチコイド）は無い[114][115][113][116]。しかし、ビカルタミドは、アンタゴニストであるプロゲステロン受容体（PR）に弱い親和性を示す事が報告されており、その為、何らかの抗黄体ホルモン作用を有する可能性があるとされている[117]。ビカルタミドは、5α-リダクターゼを阻害せず、アンドロゲンのステロイド生成に関与する他の酵素（CYP17A1など）を阻害することも知られている[118]。ビカルタミドはエストロゲン受容体（ER）には結合しないが、男性に単剤で使用した場合、AR阻害により二次的にエストロゲン量を増加させる可能性があり、男性において間接的なエストロゲン作用を示す可能性がある[119]。ビカルタミドは、体内のアンドロゲン産生を抑制も阻害もしない（即ち、抗ゴナドトロピンやアンドロゲンのステロイド産生阻害薬として作用したり、アンドロゲンレベルを低下させたりしない）為、専らARに拮抗することで抗アンドロゲン作用を発揮する[2][114][113]。古典的な核内ARに加えて、ビカルタミドは膜型アンドロゲン受容体（mAR）でも評価され、ZIP9の強力なアンタゴニスト（IC50 = 66.3 nM）として作用する事が判明したが、GPRC6Aとは相互作用しないと思われた[120][121]。
ビカルタミドのARに対する親和性は、バイオアッセイにおいてテストステロンの2.5～10倍のARアゴニストであり、前立腺における主な内因性リガンドであるDHTの親和性の約30～100分の1と比較的低い値を示す[122][112][1][123]。しかし、ビカルタミドの一般的な臨床投与量では、テストステロンやDHTの数千倍の血中濃度となり、これらが受容体に結合して活性化するのを強力に阻止する事が出来る[124][125][115][126][17][74][127][18][128]。これは、外科的または内科的な去勢を行った場合に特に顕著で、循環血液中のテストステロン濃度は約95％減少し、前立腺中のDHT濃度は約50～60％減少する[112][129]。女性の場合、テストステロン濃度は男性に比べて大幅に低い（20～40倍）為[130]、より少量のビカルタミド（例えば、多毛症に対する臨床試験では25mg/日）が必要となる[11][45][131][132]。
下垂体および視床下部のARをビカルタミドで遮断すると、男性の場合、アンドロゲンの視床下部-下垂体-性腺軸（HPG軸）への負のフィードバックが阻止され、その結果、下垂体の黄体形成ホルモン（LH）の分泌が脱抑制される[133]。その結果、循環LHレベルが上昇し、性腺でのテストステロンの産生が活性化され、延いてはエストラジオールの産生も活性化される[134]。150mg/日のビカルタミド単剤投与により、テストステロンは1.5～2倍（59～97％）、エストラジオールは1.5～2.5倍（65～146％）に増加する事が確認されている[22][135][132]。テストステロンおよびエストラジオールに加えて、DHT、性ホルモン結合グロブリンおよびプロラクチンの濃度にも小さな増加が認められた[132]。エストラジオール濃度は閉経前女性の正常範囲下限と近い値を示しており、一方テストステロン濃度は一般的に男性の正常範囲の上限に位置している[135][136][114]。テストステロン濃度は、エストラジオール濃度の上昇によるHPG軸への負のフィードバックにより、通常、男性の正常範囲を超える事はない[133]。ビカルタミドがHPG軸に影響を与え、ホルモン濃度を上昇させるのは男性のみで、女性には影響しない[137][138][139]。これは、女性のアンドロゲン濃度が非常に低く、基礎的なHPG軸の抑制が行われない為である[137][138][139]。前立腺癌などのアンドロゲン依存性疾患の治療に有効である事からも判る様に、ビカルタミドの抗アンドロゲン作用は、結果として生じるテストステロンの増加に因る影響を大幅に上回る[79]。しかし、エストラジオールの増加はビカルタミドによって抑制されない為、女性化乳房や雌性化の原因となる[140]。ビカルタミドの単剤投与は、男性のゴナドトロピンおよび性ホルモンレベルを上昇させるが、ビカルタミドとGnRHアナログなどの抗ゴナドトロピン薬、エストロゲン、プロゲストーゲンを併用すると、HPG軸への負のフィードバックが維持される為、この現象は起こらない[141][142][143]。
ビスカルタミドを含むNSAA単剤療法は、外科的・内科的な去勢を伴うアンドロゲン遮断療法の方法とは、多くの忍容性の違いがある。例えば、GnRHアナログ製剤では、ほてり、抑うつ、疲労、性機能障害などの発現率がNSAA単剤療法に比べて非常に高い事が分かっている。これは、GnRHアナログ製剤が、アンドロゲンに加えてエストロゲンの産生も抑制し、エストロゲン欠乏症を引き起こす為と考えられている[144][145][146]。一方、NSAA単独療法では、エストロゲンレベルは減少せず、むしろ増加する為、エストロゲンが過剰に分泌され、アンドロゲンの欠乏を補い、気分、エネルギー、性機能の維持が可能となる[144][145][146]。また、3α-アンドロスタンジオールや3β-アンドロスタンジオールのようなテストステロンから生成される神経ステロイドは、ERβアゴニストであり、前者は強力なGABAA受容体ポジティブアロステリック調節因子である為、関与している可能性がある[147][148][149][150][151][152][153]。性機能障害の具体的なケースでは、アンドロゲン産生抑制薬を併用しなければ、脳内のビカルタミドによるARの遮断が不完全であり、性的機能に顕著な影響を与えるには不十分である事が、この違いの追加的な可能性として考えられる[要出典]。
通常の環境下では、ビカルタミドはARを活性化する能力を持たない[154][155]。しかし、前立腺癌では、ARの変異や過剰発現が前立腺細胞に蓄積し、ビカルタミドがARのアンタゴニストからアゴニストへと変わる事がある[154][156]。この結果、ビカルタミドが前立腺がんの成長を逆説的に促進することになり、抗アンドロゲン剤を中止すると前立腺がんの成長速度が逆説的に遅くなる抗アンドロゲン薬離脱症候群という現象の原因となっている[154][156]。
ビカルタミドの単剤投与は、精巣の精子形成、精巣の微細構造、および男性の生殖能力の一部に殆ど影響を及ぼさない様である[157][75][158]。これは、精巣（男性のテストステロンの約95％が産生される場所）のテストステロン濃度が非常に高く（血中濃度の200倍）、精子形成を維持するために実際に必要な精巣のテストステロン濃度は正常値の極一部（10％未満）に過ぎないためと考えられる[159][160][161]。その為、ビカルタミドは、この精巣でテストステロンと競合し、アンドロゲンのシグナル伝達や機能を阻害することはできないと考えられる[159][160][161]。しかし、ビカルタミドは精巣の精子形成には影響を与えないと思しき一方で、精巣以外の精巣上体や精管でのAR依存性の精子の成熟や輸送を阻害する可能性があり、その結果、男性の生殖能力に障害を与える可能性がある[162]。さらに、エストロゲン、プロゲストーゲン、GnRHアナログなどの他の薬剤とビカルタミドを併用すると、其々の薬剤が男性の生殖能力に悪影響を及ぼす為、精子形成が損なわれる可能性がある[163][164][165][166][167][168]。これらの薬剤は性腺のアンドロゲン産生を強く抑制する事ができ、精巣の精子形成を著しく損なったり、消失させたりする可能性がある。また、エストロゲンは、十分に高い濃度で精巣に直接的かつ長期的な細胞毒性を及ぼす可能性がある[163][164][165][166][167][168]。
その他の活性
ビカルタミドは、前臨床研究において、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6を含む特定のシトクロムP450酵素の阻害薬または誘導薬として作用する事が確認されているが、最大150mg/日の投与を受けたヒトにおいては、その証拠は見いだされなかった[1]。また、in vitro では、CYP27A1（コレステロール27水酸化酵素）の強力な阻害剤として、また、CYP46A1（コレステロール24水酸化酵素）の阻害剤として同定されているが、in vivo またはヒトでの評価・確認はまだ行われておらず、臨床的意義は不明である[169][170]。ビカルタミドは、P-糖タンパク質（ABCB1）阻害剤である事が判明している[171][172][173]。他の第一世代のNSAAやエンザルタミドと同様に、in vitro でGABAA受容体を介した電気信号に対して弱い非競合的阻害剤として作用する事が確認されている（IC50=5.2μM）[174][175]。しかし、エンザルタミドとは異なり、ビカルタミドには痙攣などの中枢性の副作用は認められておらず、この知見の臨床的意義は不明である[174][175]。
薬物動態
ヒトにおける絶対的なバイオアベイラビリティーは不明であるが、ビカルタミドは広範かつ良好に吸収される事が知られている[1][2]。その吸収は食事の影響を受けない[2][176]。ビカルタミドの吸収は、150mg/日までは直線的で、それ以上の用量では飽和状態となり、300mg/日以上の用量ではビカルタミド濃度は定常状態でそれ以上上昇しない[1][18][177][178]。(R)-ビカルタミドの吸収は遅く、投与後31～39時間でピークに達するのに対し、(S)-ビカルタミドは吸収が非常に速い[18][17][1]。投与量に関係なく、4～12週間の投与で定常濃度に達し、(R)-ビカルタミドの濃度は10～20倍に増加する[18][179][180][127]。定常濃度に達するまでの期間が長いのは、ビカルタミドの排泄半減期が非常に長い事に起因する[127]。
ビカルタミドの組織分布は十分に明らかにされていない[181]。性交時にパートナーの女性に移行する可能性のある精液中のビカルタミドの量は少なく、重要ではないと考えられている[74]。ラットやイヌを用いた動物実験では、ビカルタミドは血液脳関門を通過しない為、脳には入らないと考えられていたので[182][115][183][184]、当初は末梢選択的な抗アンドロゲン剤だと考えられていた[182][115]。しかし、その後の臨床試験で、ヒトではそうではない事が判明し、種の違いが示された。ビカルタミドはヒトの脳内に入り、それに伴い中枢性抗アンドロゲン作用に合致した効果と副作用を発揮する[1][133][185][186][187]。ビカルタミドは血漿タンパク質との結合率が高く（ラセミ体で96.1％、(R)-ビカルタミドで99.6％）、主にアルブミンと結合し、性ホルモン結合グロブリンや糖質ステロイド結合グロブリンとの結合は極僅かである[3][1][181][118]。
ビカルタミドは肝臓で代謝される[3][176]。(R)-ビカルタミドは、CYP3A4による水酸化を介してゆっくりと、ほぼ独占的に代謝され、(R)-ヒドロキシビカルタミドになる[176][1][3][188]。この代謝物は、UGT1A9によってグルクロン酸抱合体に変換される[176][1][189][6]。(R)-ビカルタミドとは対照的に、(S)-ビカルタミドは速やかに、主にグルクロン酸抱合で代謝される（水酸化は行われない）[176]。ビカルタミドの代謝物はいずれも活性がない事が知られており、血漿中では代謝物のレベルは低く、未変化のビカルタミドが優勢である[3][5][1]。ビカルタミドは立体選択的に代謝される為、（R）ビカルタミドは (S)-ビカルタミドに比べて最終的な半減期が非常に長く、その濃度は単回投与で約10～20倍、定常状態では約100倍になる[18][188][190]。(R)-ビカルタミドの排泄半減期は、単回投与で5.8日、反復投与で7～10日と比較的長い[191]。
ビカルタミドは糞中（43％）と尿中（34％）に概ね同程度の割合で排泄され、代謝物も尿中と胆汁中にほぼ均等に排泄される[3][176][192][193]。ビカルタミドはかなりの部分が未代謝の状態で排泄され、未変化体と代謝物のグルクロン酸抱合体も排泄される[113]。ビカルタミドとその代謝物のグルクロニド抱合体は、非抱合体のビカルタミドとは異なり、速やかに循環系から排除される[1][176][194]。
ビカルタミドの薬物動態は、食物の摂取、年齢や体重、腎機能障害、軽度から中等度の肝機能障害の影響を受けない[1][127]。しかし、日本人では白人に比べてビカルタミドの定常濃度が高い[1]。
化学的特徴
ビカルタミドは，エナンチオマーである (R)-ビカルタミド（右旋性）と (S)-ビカルタミド（左旋性）からなるラセミ混合物である[17]。
ビカルタミドはフルタミドから派生した合成の非ステロイド性化合物である[195]。ビシクロ化合物（2つの環を持つ）であり、アニリド（N-フェニルアミド）またはアニリン、ジアリルプロピオンアミド、トルイジン類に分類され、様々に言及されている[195][196]。
臨床試験
ビカルタミドは1987年に最初の第I相臨床試験が行われ[109]、前立腺癌における最初の第II相臨床試験の結果が1990年に発表された[197]。 ICIの製薬部門は1993年にゼネカという独立した会社に分割され、1995年4月と5月にゼネカ（現在のアストラゼネカ、1999年にアストラABと合併後）が前立腺癌の治療のためにビカルタミドの米国での承認前マーケティングを開始した[198]。 1995年5月に英国で発売され[199]、続いて1995年10月4日に米国FDAより、GnRHアナログと併用して50mg/日の用量で前立腺がんの治療薬として承認された[200][201]。
GnRHアナログとの併用療法が導入された後、ビカルタミドは、前立腺癌の治療のために150mg/日の用量で単剤療法として開発され、1990年代後半から2000年代前半にかけて、ヨーロッパ、カナダおよびその他の多くの国でこの適応症で承認された[18][202][203][204]。ビカルタミドのこの用途は、2002年に米国でもFDAによって審査されたが[205]、最終的には承認されなかった[79]。 日本では、前立腺癌の治療薬として、ビカルタミドを80mg/日の用量で単独またはGnRHアナログと併用する事が許可されている[38]。 日本で使用されているビカルタミドの独自の80mgの用量は、日本人男性におけるビカルタミドの薬物動態の違いが観察されたことに基づいて、日本での開発のために選択された[39]。
早期前立腺癌の試験において、非転移性前立腺癌に対するビカルタミド単剤療法が否定的な結果となったことを受け、英国（2003年10月または11月）[206]、その他の欧州諸国およびカナダ（2003年8月）を含む多くの国で、非転移性前立腺癌治療に特化したビカルタミドの承認が取り消された[207][18][208][209]。また、米国およびカナダでは、本適応症に対する150mg/日のビカルタミドの使用を明確に推奨していた[210]。 一方で、ビカルタミドは局所進行前立腺癌および転移性前立腺癌の治療に有効であり、引き続き承認され、使用されている[18]。
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外部リンク
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