アセトアミノフェン

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アセトアミノフェン
N-Acetyl-p-aminophenol.svg
Paracetamol-from-xtal-3D-balls.png
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 医療用医薬品検索
一般用医薬品検索
ライセンス US FDA:リンク
胎児危険度分類
  • AU: A
  • US: B
  • 安全
法的規制
投与方法 経口、座剤、点滴静注
薬物動態データ
生物学的利用能 ほぼ100%
代謝 90-95% (肝臓
半減期 1–4 時間
排泄 腎臓
識別
CAS番号
(MeSH)
103-90-2
ATCコード N02BE01 (WHO)
PubChem CID: 1983
DrugBank APRD00252
ChemSpider 1906
KEGG D00217
化学的データ
化学式 C8H9NO2
分子量 151.169
物理的データ
密度 1.263 g/cm3
融点 169 °C (336 °F)
水への溶解量 14 mg/mL @ 25 °C [1] mg/mL (20 °C)
アセトアミノフェン分子

米国一般名アセトアミノフェン: Acetaminophen)は、国際一般名:パラセタモール: Paracetamol)とも呼ばれる解熱鎮痛薬の一つである。軽い発熱や、寒け、頭痛などの症状を抑える解熱剤、鎮痛剤として用いられる薬物の主要な成分の一つとなっている。その広い薬効のため、服用量が過剰となることが少なくない。

他のNSAIDsと異なりアスピリン喘息を起こしにくい。2014年に米国食品医薬品局(FDA)は、肝障害のリスクのためアセトアミノフェンを325mg以上含有する医薬品の処方を中止するよう勧告した。

特徴[編集]

なお、アセトアミノフェンはアスピリンイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)と異なり、抗炎症作用をほとんど持っていない。また、正常な服用量では、アセトアミノフェンは非ステロイド性抗炎症薬と異なり、を刺激せず、血液凝固、腎臓あるいは胎児動脈管収縮などの影響がない。また、オピオイド系鎮痛剤モルヒネなど)と異なり、興奮、眠け、などの副作用がなく、依存、耐性および離脱症状に関する問題が完全にないという利点を持っている。さらに、アスピリンやイブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナクなどNSAIDsによって引き起こされる「アスピリン喘息」の患者であってもアセトアミノフェンでは喘息を起こしにくいという主張する人もいる。

歴史[編集]

アセトアミノフェンは1873年に初めて合成された。 医薬品として用いられたのは1893年である。

医療用途[編集]

頓服用の鎮痛剤として処方されることが多い。関節炎痛風腎結石尿路結石片頭痛疼痛歯痛、さらに、小規模から中規模な手術後や、外傷生理痛歯痛腰痛筋肉痛神経痛などの鎮痛目的で使用される。

日本では、承認審査体制が整備される前から使用されているため、先発品は存在しない。ノーシンなど、指定第2類医薬品としてドラッグストアで市販されている商品もある。

このほか、塩野義製薬イソプロピルアンチピリンアリルイソプロピルアセチル尿素、無水カフェインと組み合わせた「SG配合顆粒 1g」として医療用医薬品の発売を行っている。

その他の用途[編集]

また、ヘビの1種で、グアム島に侵入して生態系を破壊している外来種のミナミオオガシラの駆除にも効果があるとされる。

副作用[編集]

アセトアミノフェンは、COX阻害活性が弱く、NSAIDsに見られるような胃障害の副作用が発生する頻度は低いが、肝障害がしばしば問題となる。2014年にFDAは、肝障害のリスクのためアセトアミノフェンを325mg以上含有する医薬品の処方を中止するよう勧告した。

アセトアミノフェン4.8gをアルコールとともに服用し、急性肝不全で死亡した事例が1989年に報告されている[2]

他方、犬や猫(特に猫)ではグルクロン酸抱合能が低いため、少量のアセトアミノフェンの摂取でも中毒を起こす。したがって、アセトアミノフェンを含む解熱鎮痛剤を犬猫に投与してはならない。

  • 肝障害 - アルコールとの同時摂取は肝障害を起こしやすく危険
  • 血小板、白血球減少
  • 悪心、嘔吐

オハイオ大学の調査にて、服用に伴い痛みの鎮静に加え、感情が希薄になることなどが伝えられている[3]

作用機序[編集]

アスピリンと同様にシクロオキシゲナーゼ (COX) 活性を阻害することでプロスタグランジンの産生を抑制するが、その効果は弱い。解熱・鎮痛作用はCOX阻害以外の作用によると考えられてはいるが、詳細は不明である。

2002年に脳内で痛みの知覚に関与するシクロオキシゲナーゼ3 (COX3) が発見され、アセトアミノフェンがこのCOX3を特異的に阻害することで鎮痛効果を発現すると考えられた時期もあったが、アセトアミノフェンの鎮痛効果発現メカニズムとCOX3阻害効果を結びつけることは非常に困難であることが明らかになってきた。

2005年にZygmuntらにより、アセトアミノフェンの代謝物であるp-アミノフェノールが肝臓主体で産生された後に、大部分が脳内に、また、ごく一部は脊髄に移行しアラキドン酸と結合することで、N-アシルフェノールアミンを合成することを見いだした。[4]このN-アシルフェノールアミンこそが強力な鎮痛作用を示す源となるとの可能性を報告している。

人体内に存在するシトクロムP450はアセトアミノフェンを酸化し、アセトアミドキノンを生成する。アセトアミドキノンは強い求電子試薬であり、グルタチオン(GSH)のチオール基や細胞内タンパク質と反応する。アセトアミドキノンは、グルタチオン抱合を受けると、無毒のメルカプツール酸になって尿中に排泄される。しかし、肝細胞内のグルタチオンが払底してしまうとアセトアミドキノンが肝細胞内の蛋白質や核酸と結合するため肝細胞が障害される。そのため、アセトアミノフェンを多量に摂取すると肝臓毒性が現れる。例えば、常習の飲酒のためにシトクロムP450の活性が上昇している場合には、アセトアミノフェンの接取量が少なくても中毒になりやすくなる[5]。(ただし、治療レベルであれば、多くの場合は問題にならない。)

化学[編集]

分子式 C8H9NO2、示性式 C6H4(OH)NHCOCH3有機化合物である。4-ヒドロキシアセトアニリド、 p-ヒドロキシアセトアニリド、p-アセトアミノフェノール(para-Acetaminophenol、Paracetamolの語源)とも呼ばれる。IUPAC名はN-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミドである。

合成法[編集]

アセトアミノフェンの合成

アセトアミノフェンは以下の手順で合成される。

フェノール希硫酸酸性条件下で硝酸ナトリウムを作用させてニトロ化し、2-ニトロフェノールと4-ニトロフェノールの混合物を得る。この混合物を分離して4-ニトロフェノールを精製する。精製した4-ニトロフェノールを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、4-アミノフェノールを得る。この4-アミノフェノールに無水酢酸を作用させてアセチル化し、アセトアミノフェンを得る。[6]

この反応においては、フェノールは強力に反応を促進させる。従って、この反応には穏やかな条件が必要となる。

一方、工業的なアセトアミノフェンの合成は、ニトロベンゼンから行われることが多い。[7]

事件[編集]

1999年に日本の埼玉県で、市販の風邪薬とアルコールを大量に摂取させることによる殺人事件が発生した。警察は容疑者を絞り込んでいたものの、被害者の体内から毒物などの物的証拠を確認できなかったため逮捕に至らなかったが、風邪薬に含まれるアセトアミノフェンとアルコールを同時に大量摂取することで死に至る危険性があるという調査結果を得て逮捕に踏み切った。

アメリカでは、アセトアミノフェンの大量摂取による中毒死が発生しており、日本でも前述の殺人事件の発生をきっかけに、日本薬剤師会から販売体制の徹底が薬局などに通知された。

脚注[編集]

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  1. ^ DrugBank : Showing Acetaminophen (DB00316)
  2. ^ 清水 勝ほか「アルコール常用者にみられたアセトアミノフェンによる急性肝不全の1例」『肝臓』Vol. 30 (1989) No. 6 P 690-694
  3. ^ https://news.osu.edu/news/2016/05/10/empathy-reliever/
  4. ^ Conversion of acetaminophen to the bioactive N-acylphenolamine AM404 via fatty acid amide hydrolase-dependent arachidonic acid conjugation in the nervous system.
  5. ^ http://www.hi-ho.ne.jp/tgoto/naiyo/259.htm
  6. ^ Ellis, Frank (2002). Paracetamol: a curriculum resource. Cambridge: Royal Society of Chemistry. ISBN 0-85404-375-6. 
  7. ^ Anthony S. Travis (2007). “Manufacture and uses of the anilines: A vast array of processes and products”. In Zvi Rappoport. The chemistry of Anilines Part 1. Wiley. p. 764. ISBN 978-0-470-87171-3. 

関連項目[編集]