ヒトパピローマウイルスワクチン

ヒトパピローマウイルスワクチン

ワクチン概要
病気	ヒトパピローマウイルス
種別	サブユニット
臨床データ
胎児危険度分類	US: B
法的規制	US: ℞-only
投与経路	注射
識別
ATCコード	J07BM01 (WHO)

ヒトパピローマウイルスワクチン (HPVワクチン、子宮頸癌ワクチン) は、特定のヒトパピローマウイルス（Human papillomavirus：HPV）の持続感染を予防するワクチンである。HPVは、子宮頸癌、尖圭コンジローマ、およびその他の癌の発生に関係する。既に感染している状態への治療効果はない。そのため若年女性への摂取が推奨されている。また摂取後も定期検診が必要である。

国際的な発売年は、2006年にHPVの4つ型を標的とする4価のガーダシル（米国メルク社・MSD）が発売、2007年に2価のサーバリックス（GSK社）が発売、どちらも子宮頸癌の60-70%の原因となるHPV16型と18型がその対象に含まれている（日本では50%）。2014年に9価のガーダシル9が発売され、売上高に差が付きアメリカではサーバリックスは2016年に撤退を決定した。有効性として、対象となる型のHPVの感染を防止しており、がんの前段階である病変の形成の抑制を研究で確認している。

日本では、2009年10月に女性へのサーバリックスの使用が承認され、2010年に接種費用が公費によって負担されるようになり、2011年にガーダシルの承認が続いた。2013年4月に予防接種法に基づき予防摂取が制度化された。しかし6月14日には、疼痛などの訴えがあったことから厚生労働省は「積極的な接種勧奨の差し控え」を通達した。3月に全国子宮頸がんワクチン被害者連絡会が組織され、2016年に集団訴訟が行われた。2014年に厚生省の審議会は、針の痛みや不安から起こされた心身の反応（機能性身体症状）との見解を示した（精神障害ではない）。2015年に世界保健機関が選出したワクチンの安全に関する国際委員会 (GACVS) が日本の「差し控え」の対応を指摘し、WHOなど専門家による報告書では因果関係がないとされているが、統計手法に疑問も出されており、実際の診療にあたっている医師は症状を報告している。また、2017年9月までに295人が、HPVワクチン接種との因果関係が否定できないとして、副反応の救済制度の対象となった。

日本国外では、接種率が80%近いオーストラリア、イギリス、スペイン、40-50%と中間はアメリカとドイツ、16%はフランス。補償の決定（アメリカ）や、被害者団体の組織や訴訟がなされている国もある。

発売

2006年に、米国メルク社による、HPV 6、11、16、18型に対する4価のワクチンの「ガーダシル」 (Gardasil)が、アメリカで6月、欧州で9月に発売された。その翌年2007年5月に、競合他社であるグラクソスミスクラインのHPV 16・18型に対する2価のワクチンの「サーバリックス」 (Cervarix)が、オーストラリアで初めて承認され、同年欧州での承認が続いた。

2014年9月には、HPV 31、33、45、52、58型を追加の標的とした9価ワクチンの「ガーダシル9」(GARDASIL9)がアメリカで認可された。日本ではMSD社によって2015年7月3日付承認申請が行われた。両社の製剤はいずれも世界約130か国で承認されている。

2015年の国際的な売上高は、HPVの4つ（あるいは9）の型を対象とするガーダシルで19億ドルであり、2つの型を対象とするサーバリックスは1億700万ドルであった。2016年には、グラクソスミスクラインは、アメリカではHPVの9の型に対応するガーダシル9に市場を譲り撤退することを決定をした。

使用

すでに感染してしまっているHPVの排除や、すでに進行しているHPV関連の病変を抑制する効果はないため、初めての性交の前までに接種することが推奨される。ただし、別の部位への感染も予防されるため、アメリカでは26歳までの未接種の人々に接種を勧めている。日本での適応は9歳以上で、3回の接種で完了する。一部の国では2回接種の導入も進んでいる。妊婦には推奨できない。アメリカや韓国などでは、4価ワクチンの尖圭コンジローマや肛門癌への効果を認め、男性への接種を承認している。

HPVワクチンの接種は定期的な子宮癌検診を代替するものではなく、接種後も定期検診が必要である。

子宮頸癌の最大の特徴は、予防可能な癌であるという点である。これは異形成（子宮頸癌になる前の病変）が発見可能なためであり、定期的な子宮頸癌検診で異形成の段階で発見し、治療することにより癌の発症を未然に防ぐことができる。

HPVと子宮頸癌の関係

日本では、子宮頸癌の人々の87.4%に、あらゆる型のHPVの感染が確認されている。以下、特に断りのない限り本記事では子宮頸部扁平上皮癌について述べる。

HPVには100種類以上の種類があり、そのうち16型と18型のHPVが、子宮頸癌の約60-70%に関係しているとされる。感染頻度の低い、他に高リスクとされる型には全てではないが31、39、51、52、56、58、59などがある。信頼性の高いPCR/シークエンス法による日本での調査では、16型18型は子宮頸癌のほぼ50%から検出されている。

HPVによる感染の大部分は一過性で自覚症状がない。新たに感染したHPVは、1年以内に70%が、2年以内に約90%が自然消失するので、HPVの感染自体が必ずしも致命的な事態ではない。発癌性のある高リスクのHPVによる感染から前癌病変である異形成組織の形成まで1-5年とされ、子宮頸癌の発生までは通常10年以上、平均で20年以上かかるとされる。前癌病変も軽度なCIN2と呼ばれる状態では、24歳までの若年女性で、1年で38%、2年で63%が自然軽快し、結局HPV感染者の0.15%が癌に至るとされる。

HPVの感染率

HPVウイルスの感染率は、アメリカでの約2500人を対象とした調査で、14-19歳で24.5%、20-24歳で44.8%とされ、多くの女性がHPVに感染していることがわかっている。また別の調査では、性交渉を持ったことがある女性のうち50-80%がHPVに一度は感染するとされている。アメリカ疾病予防管理センター (CDC) は全米で79万人がHPVに感染し、更に毎年14万人の女性が新たにHPVに感染しているとしている。

子宮頸癌の疫学

世界中で年間52万9000人が子宮頸癌を発症し、27万5000人が死亡していると推計される。子宮頸癌の85%、子宮頸癌による死亡の80%は発展途上国で発生する。

日本では年間約9,800人が子宮頸癌と診断され、2700人が死亡している(2008年と2011年の統計）。肺癌などと異なり、20歳代から高い発生頻度を示すのも特徴である。また一方で、再発や転移のリスクの高い癌とは異なり、治療による生存率が高い。特に20-30歳代で増加しており、若い女性や子育て世代の女性が子宮頸癌に罹患し、妊娠能力や命を失う深刻な問題が発生している。

一方、年齢別死亡者数では、子宮頸癌による主な死亡層は高齢者であり、2008年時点で24歳までの死亡はほとんどなく、30代の10万人あたり1人から50代の同5人前後へと上昇していったまま推移し、80代近くになると急激に10人に達する。定期的な検診で子宮頸がんによる死亡率は最大80%減少する。

有効性

子宮頚癌の予防は効果はまだ見出されていない。以下のようなことが知られている。

宮城での20-24歳の女性で細胞診による異常が未接種で約5%、ワクチン接種群では約2.4%。秋田での同じく未接種約2%、ワクチン接種群で0.24%。

2011年より被験者の登録を開始し、大阪大学で行われている Ocean Study の2017年12月に日本ワクチン学会で報告された中間解析では、16型と18型の感染を抑制したことで、あらゆる型を含めた感染率はワクチン接種群12.9%、対照群19.7%と差が見られたが（約35%減少）、細胞診の異常率には差がなかった。

有効期間

2017年時点で、サーバリックスで最長9.4年、ガーダシルで最長12年のHPVの感染予防効果の持続が確認されている。計算によるシミュレーションでは、20-30年以上有効性を保つと予測される。1回のみ接種したケースでは、抗体価の上昇が3回接種した群と比較して低かったが、少なくとも4年間は安定した抗体価を保つとされる。

対象とする型のHPVの感染防止

咽頭癌（HPV陽性口腔咽頭癌）の70%、2009年の分析で子宮頸癌の70%、肛門癌の80%、膣癌の60%、外陰癌の40%の原因となっていた16型・18型の、感染を予防するとされる。ガーダシルについては、尖圭コンジローマの90%の原因である2種類の低リスク型HPV（HPV6およびHPV11）も予防する。

海外の疫学調査ではHPVワクチンの導入によって、ワクチンの対象とする型のHPV感染者が減少している。アメリカ疾病予防管理センター (CDC) は2013年に、14歳-19歳の女性のあらゆるHPV感染が56%減少したことを報告した。他の年齢層、アメリカの20-24歳の女性では、ワクチン対象型の感染率は低下したが、そのことで全体的な感染率に影響はなかったという2016年の分析。

他の部位、口腔のHPV感染では、他の型では差はないが16型・18型の感染が93%減少した。

子宮頸部の異形成病変抑制	HPVワクチンによって、子宮頚癌の発生前段階となる高度異形成病変についての抑制効果は、国際的な前向き研究(コホートスタディ）で既に確認されている。ほとんどの子宮頚癌は異形成病変から発生するので、このことはHPVワクチンの有効性が期待できる根拠とされている。
その他の癌抑制	HPV感染の予防により、HPVが原因となる様々な癌が抑制されるとされ、少なくとも腟癌・外陰部癌・肛門癌については、無作為比較試験によって75-100%の高い抑制効果が証明されている。FDAは2008年に、膣癌および外陰部癌の予防についてガーダシルを追加承認した。
生殖器疾患の抑制	4価ワクチンは HPV 6・11・16・18型の4抗原が原因となる生殖器疾患（子宮頸部、腟又は外陰の上皮内腫瘍又はこれらに関連した癌、上皮内腺癌及び尖圭コンジローマ）の予防に関する国内試験成績は、419例中100%の予防効果が確認されている（プラセボは422例中5件発症）。海外での解析モデルによる推測では、ワクチンによって、子宮頚癌の罹患と死亡を70-80%程減らすという結果が出ている。日本での解析では、子宮癌の年間累積罹患率を半減できるとする推計が出ている。

HPVに既に感染した既往がある人でも、その後の新たなHPVワクチンの感染を防ぐメリットや、別の部位の感染を予防する効果がある。子宮頸部、口腔、肛門の3カ所だけで比較しても、HPVに既に暴露された女性の91%にHPVワクチン接種によって3つの場所のうち1か所で感染の予防効果が認められ、58%の女性が3か所ともに感染の予防効果が確認されている。また、既にHPVに感染した既往がある女性の抗体価と比較すると、HPVワクチン接種者の抗体価は5-24倍であった。

人種差・地域差の影響はない

世界5大陸から26000名が参加した臨床試験と、部分集団解析によってによって、人種や地域が異なっていても、HPVワクチンの有効性、免疫原性、安全性は影響を受けない。

CIN2の指標は、診断の一致率の低さや、自然退行率が高いため、その妥当性は疑問視されている。

副反応・有害事象の定義について

「副反応」も参照

日本における副作用とは薬剤が原因となる目的以外の作用のことで、副反応は予防接種が原因の目的以外の生体反応のことである。有害事象という用語は、原因がなんであれ投薬や予防接種の後に起こる、体にとって有害な出来事のことである。このため有害事象には「紛れ込み」が含まれる。

例えば予防接種のあとに風邪が原因で熱がでても、その発熱は予防接種の有害事象となる。有害事象は、因果関係の有無に問わず、医療機関は厚生労働省へ予防接種後副反応報告書を報告しなければならない。厚生労働省から公開される予防接種副反応報告書集計は有害事象を単純計算したものである。アメリカでも同様に因果関係を問わず、ワクチン有害事象報告制度 (VAERS)によってワクチン接種後の有害事象が集計される。

添付文書に記載される副作用や副反応（一般的に言われる副作用や副反応はこちらである）は、ICH E2A ガイドラインにより、「有害事象のうち当該医薬品・ワクチンとの因果関係が否定できないもの」とされている。このため、もともと原因が不明な病気が、ワクチンのあとに発症した場合は副反応と扱われることとなる。先ほどの例では熱の原因が分かればワクチンの有害事象であるが、副反応とはされない。しかし、熱の原因が特定できなければ、例え風邪の熱であったとしても副反応とされる。つまり一般に言われている副反応には依然として紛れ込みの原因が含まれている。副反応という用語は、過剰評価の原因となりえ、注意を要する

このように集計して、発症率に差があった場合にワクチンが影響していることが判明する。副作用の被害が認められた際は、予防接種健康被害救済制度の対象となる。

副反応

急性期の副反応

頻度の高い副反応（報告数の20%以上）としては急性期のショック、アナフィラキシーが知られる。多くは、局所の疼痛、発赤、腫脹、全身性の疲労、筋痛、頭痛、胃腸症状（悪心、嘔吐、下痢、腹痛等）、関節痛がある。頻度の低い副反応（20%以下）としては発疹、発熱、蕁麻疹が見られている（いずれもサーバリックスの国内報告による）。

重度の疼痛は接種者の6%が経験する。疼痛は2価ワクチンで強い。

その他に、接種後に、注射による一時的な心因性反応を含む血管迷走神経反射性失神があらわれることがある。失神による転倒を避けるため、接種後30分程度は座らせるなどした上で、被接種者の状態を観察することが望ましいと注意喚起されている。

アメリカでは、ワクチン接種後15分間座位を保つことが推奨されている。

ラテックスアレルギー

サーバリックスの初期の製品のシリンジキャップ及びプランジャーには天然ゴム（ラテックス）が含有されていたため、ラテックス過敏症のある被接種者においてアレルギー反応が出現する可能性があった。同様の容器を使ったワクチンに共通した問題であったが、2011年までに天然ゴムが含まない素材に変更された。

慢性期の副反応

慢性期のものとしては急性散在性脳脊髄炎（ADEM）などが挙げられるが、HPVワクチンに特有の副反応ではなく、多くのワクチンに普遍的に存在する良く知られた副反応である。

議論されている副反応

副反応の節で前述したとおり、頻度の低い副反応は個々の治験では検出できない可能性があり、事後に調査される。

日本で接種によって副作用の報告頻度は100万摂取あたりサーバリックスで170人超、ガーダシルで同150人と、他のワクチンでも報告の多い麻疹の同50人をはるかに上回る。けいれん、意識障害めまい、内分泌異常、疲労、麻痺、筋力低下、などなど多彩な症状が複合的に長期にわたる症状が見られ、国外の報告と共通している。日本では、1年以上歩行困難となった事例、また日本の別の少女らでは、身体の痛み、脱力感、寝たきりになる例、一時的な記憶障害を繰り返すようになったといった報道がされた。

2014年に厚生労働省は接種時の痛みや不安が起こした心身の反応としたが、診療にあたった医師はそのような解釈は困難だとした。

医薬品承認以前の5700人超のランダム化比較試験において、2価ワクチンを接種した群は、アルミニウムの偽薬を摂取した群より死亡が多く、また各7000人の比較では4価ワクチンより、9価ワクチンの方が重篤な全身症状を示した数が多かったが、ワクチン関連であるとされておらず、市販後の重篤な症例にもこれらの重篤な有害事象と同様のものがみられる。

海外の団体の見解

世界保健機関 WHO

2015年12月のWHO専門委員会GACVSの声明では、複合性局所疼痛症候群(CRPS)や体位性頻脈症候群(POTS)については、医薬品の承認前と後のデータの検討からは関連するとの証拠はなく、慢性疲労症候群(CFS)については、イギリスでの観察研究によって関連が見られていない。重篤な患者はこれらの症候群に精通した医師への紹介が推奨される。

また、フランス医薬品庁が実施した200万人の若い女性を対象とした、自己免疫疾患についての後ろ向きコホート研究では、接種後3カ月以内のギランバレー症候群の発症が10万人に1人程度の頻度で増加することが見出されたが、他の小規模な研究では報告されていないとした。

2017年5月にWHO（GACVSではない)が声明を公表し、ギランバレーなど自己免疫疾患を含めて承認後の集団ベースの研究、および承認後レビューにおいても関連は見られず、CRPSやPOTSについて承認前後のデータからワクチンの影響は見いだせなかった。

7月にGACVSの報告では、イギリスでの1040万回分、アメリカで6000万回分の母集団による研究からギランバレーのリスク上昇はなく、アメリカとデンマーク、日本から新たにCRPS、POTSなどが報告されたが以前から因果関係の証拠がないとしており、またシステマティックレビューを依頼し、その結果から重篤な有害事象に接種群と非接種群とに差を見出さなかった

欧州医薬品局 EMA

2015年12月の『ネイチャー』に、「The world must accept that the HPV vaccine is safe」と題したコラムが掲載され、デンマークから疼痛、湿疹、めまいなどの報告があったが、欧州医薬品局 (EMA)が安全性を確認したとし、HPVワクチンの安全性を世界的に認めるべきであるとした。CRPSとPOTSの発症とHPVワクチンとの因果関係を否定した。翌年、北欧コクランのピーター・ゲッチェらは、欧州医薬品局の調査について苦情の申し立てを行い、データのチェリーピッキング（選り好み）があるなどといったことである。

コクラン共同計画

ピーター・ゲッチェらは、すべての研究が公開されないことで多くの場合研究結果は誇張されており、2018年1月には、偏りのできないよう全ての研究からのシステマティック・レビューを実施するために報告バイアスへの対処が挙げられ、その時点ではすべてのワクチンメーカーからは情報が得られず（GSKのみが提出した）、ClinicalTrials.govに登録された試験の半分しか試験成績が公開されていなかったが、研究の索引は既に主な監督庁が保有するよりも大きなものとなり、例えばEMAによるCRPSとPOTSの評価にはその索引の48%の試験のみが含まれており、引き続き臨床試験の登録と公開を推奨している。完全なデータによるシステマティックレビューは、以前に、WHO必須医薬品専門委員会によるオセルタミビル（タミフル）の評価の格下げにつながった。

日本での団体の見解

2014年1月20日、厚労省の厚生科学審議会の予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会と、薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全調査会が合同会議を開き、接種後に発生した広範な疼痛または運動障害は、ワクチンの成分ではなく「注射針による痛みや不安から起こされた心身の反応（機能性身体症状）とした。議事録に忠実に記せば「針を刺した痛みや薬液による局所の腫れなどをきっかけとして、心身の反応が惹起され、慢性の症状が続く病態〔ママ〕」である。症状としては「失神、頭痛、腹痛、発汗、睡眠障害、月経不整、学習意欲の低下、計算障害、記憶障害等」が挙げられた。心身の反応、または機能性身体症状では、原因に心理的要因が、身体に病理学的所見がなく、身体症状の増悪また慢性化に心理・社会的な要因が関与する。以前のDSM-IV第4版の身体表現性障害の定義による、精神が中心となっているとするには違和感があり、機能性身体症状ではむしろ身体と精神とが一体となって症状が生じるということである。

しかし、審議会のメンバーの15人中11人に利益相反があり、金額が500万円を超える3名は決議に参加できなかったとも言われ、再検討が要求されている。

• 日本産科婦人科学会は、2015年に、日本においてみられるような慢性疼痛等の様々な症状はワクチン接種とは関係なく発症することもあるとした。
• 2016年4月、日本小児科学会など国内17の学術団体は、接種再開を求めるその声明において、障害を残す副反応は0.002%に過ぎず、ヨーロッパでの調査でもワクチン接種群と非接種群で副反応とされる症状の発生頻度に差が見られないとした。薬害オンブズパースン会議から、0.002%は転院などで追跡不能な1/3の人々や未報告例が除外されたままの数値だと指摘した。

研究

名古屋市の調査

2015年12月、名古屋市は市内在住の7万人の若い女性を対象にワクチンの副反応が考えられる症状についてのアンケート調査を行った。月経不順、関節や体の痛み、光過敏、簡単な計算ができない、簡単な漢字が書けない、不随意運動など、マスコミで繰り返し報道されてきた子宮頸がんワクチンとの因果関係を疑うとされる24種類の症状について調査され、年齢補正前の統計でワクチン接種群には月経量の異常、記憶障害、不随意運動、手足の脱力の4つの症状が多くみられ、ワクチン非接種群には体や関節の疼痛、集中できない、視力低下、めまい、皮膚の荒れ、等が多く見られた。また24の症状に関与する要素についても検討された。ワクチンの種類や病院受診の有無、など様々なクロス集計も実施された。その結果、症状の間には強い関連性があったのはワクチンの接種の有無ではなかった。症状の有無と関連があったのは年齢のみであった。年齢で補正すると、接種群が非接種群より有意に多い症状は1種類もなかった。むしろ、年齢補正後の接種群は有意に少ない症状が目立った。

これらを元に「接種者と非接種者で統計的に明確な差は確認できない」との見解をまとめたが、薬害防止を訴える市民団体などから批判が集まったため、2016年6月出した最終報告書では因果関係に言及することを避けた。例えば薬害オンブズパースン会議の指摘では、ワクチンの影響がないのであれば差がないはずだが、15症状がワクチン群での方が少く不自然である。

2018年にこの報告が論文として出版され、7万人超から42%の約3万人の回答が得られた郵便アンケートから解析し、ワクチンと症状との間に因果関係がないことを示唆するような結果が得られたと結論する。 医薬ビジランスセンターの浜六郎の指摘では、13症状に現れた統計的なバイアスの影響が無視されているが、認知機能や運動機能の異常が高率であり、このことを英語圏の論文雑誌に投稿した。

補強剤アジュバントへの疑問

ワクチンの効果を強める目的で添加される、アジュバントと呼ばれる抗原性補強剤を問題にする意見がある。サーバリックスには水酸化アルミニウム、ガーダシルにはアルミニウムヒドロキシホスフェイト硫酸塩がアジュバントとして添加されている。

2014年2月に行われた子宮頸癌ワクチン国際シンポジウムにおいて、パリ大学のフランソワ・オーシエ教授（神経筋肉病理学）や、元エール大学元准教授・シン・ハン・リー（病理学）らは、抗原性補強剤として添加されているアルミニウム化合物が、神経障害などの副作用を引き起こしていると発表し、ワクチン接種後に急死した少女3人の脳を調べたカナダのブリティッシュコロンビア大学のルチジャ・トムルジェノビック研究助手は、「すべての国で接種を即刻中止すべきだ」と警鐘を鳴らした。

2016年のイスラエル、テルアビブ大学 Rotem Inbarらは、HPVワクチン（ガーダシル）の人体相当量を生後6週目の雌マウスに注射し、対照群と比較する実験を行った。その結果、大脳の免疫組織化学分析で、海馬CA1領域のミクログリア活性化が明らかとなった。またうつ病に類似した行動変化も観察され、アジュバントとして添加されるアルミニウム化合物によって神経炎症および自己免疫反応が誘発されるものと示唆した。

アジュバント一般については安全だと言われているが、HPVワクチンの臨床試験の偽薬群にはアルミニウムのアジュバントを使用しているため、アジュバントの有害な影響が隠されてしまうとも指摘されており、新しいタイプのアジュバントを含めたシステマティック・レビューは2017年時点で存在せず、利益と害についての適切な評価はできないため、システマティック・レビューが予定され、事前にその評価方法が公開された。

Autoimmune Syndrome Induced by Adjuvants（ASIA、仮訳・アジュバント誘発性自己免疫症候群）が提唱されており、後述するHANSはそのひとつだとも考えられる。

MMF

HPVワクチン接種後の症状が、マクロファージ性筋膜炎 (MMF) と呼ばれる疾患概念に似ているという意見もある。MMFはフランスでの報告が多い疾患概念で、同じ水酸化アルミニウムをアジュバントとして含有するA型・B型肝炎ワクチンによって起こる可能性があることが指摘されており、全身筋肉痛や倦怠感、発熱など。記憶障害や集中力の低下などの症候群を呈するとされる。

このような概念で提唱されている症候群としては、マクロファージ性筋膜炎の他にも、湾岸戦争症候群 (GWS)、「ワクチン接種後の各種自己免疫疾患」などがあり、これらは同一疾患である可能性も指摘されている。

B型肝炎ワクチンとMMFとされる症状との間の因果関係は否定されている。WHOも1999年、2002年、2004年に安全声明を出している。

HANSの提唱

2014年、日本線維筋痛症学会・理事長で東京医科大学医学総合研究所の西岡久寿樹らは、これらの症候群をまとめてHANS（ハンス、子宮頸がんワクチン関連神経免疫異常症候群）という概念を提唱した。HANSの定義は、ワクチン接種から経過した時間は問わないとされ、痛みや疲労感、神経・精神症状、月経異常や自律神経障害、髄液異常などの多数の症状が含まれるとされる。西岡はHANSの原因は、アジュバントと使用されるアルミニウム化合物であるとし、アルミニウム化合物によって脳内のミクログリアが活性化することがHANSの原因としている。

しかし以下、村中璃子が『WEDGE Infinity』にて連載した記事によれば、全て仮説であるという。HANSの概念を信じる一部の医師は、小児用として安全性と効果が確認されていない高齢者用の抗認知症薬(メマリーやアリセプト）を投与したり、副作用の強いステロイド・パルス療法や免疫グロブリン療法を行っているが、いずれもエビデンスがある治療法ではなく、他の資料によれば効果がないばかりか逆に体調を崩したりするケースも多いという。そもそも保険適応外なので患者が多額の治療費を負担する事態になっている。

心因性反応という仮説

村中璃子が、雑誌『WEDGE Infinity』にて連載した記事では、以下のような持論を述べている。HPVワクチンが登場する以前から身体表現性障害という概念があり、1994年に発売された精神診断の世界標準であるDSM-IV（米国精神医学会の「精神障害の診断・統計マニュアル」第4版）に掲載されているが、HANSとして報告されている症状と重複が多く、HPVワクチンが開始される以前よりそのような患者が存在していた（厚生労働省の機能性身体症状の定義とは異なる）。注記すると、身体表現性障害はDSM-IVにおける分類名であり、診断名ではない。

ある患者の医師へのインタビューでは、過剰適応や心因性の偽発作（心因性発作、en:Psychogenic_non-epileptic_seizures)とされる。偽発作は、脳波にてんかんに特徴的な波形が観察されないことで鑑別される。

同じく村中璃子によるインタビューによって、症状だけを精神科や小児科医師らに説明した場合、複合性局所疼痛症候群(CRPS)や、体位性頻脈症候群(POTS)、慢性疲労症候群(CFS)に似た症状を呈する子供たちを沢山診察・治療してきたという回答が得られた。そこから、村中璃子はこの年代の子供にはそのような症状が観察されることは珍しくなかったと考えるが、しかしこれらの症状がHPVワクチンの副反応だという報道が大きくなされてからは、そうした意見は「弱者への暴力」とされる雰囲気が蔓延しているとされる。

しかし、信州大学医学部の医師である池田修一による『神経治療学』に投稿された論文によれば、CRPSの診断基準を満たしているものがある。鹿児島大学神経内科の高嶋博による『神経治療』に掲載された意見では、心因性と診断したほうが治療しやすいわけでもない。また日本医師会と日本医学会が作成した手引きでは、心因という言葉は、実際の身体的な病態の存在を否定し、誤解をまねきやすいため、用いないよう記している。

日本での副反応の集計

厚生労働省によると、子宮頸癌の予防ワクチン接種後、医療機関から報告された発熱やアナフィラキシーショックなどの副反応が、2010年11月-2013年3月に計1196件に上っている。これら副反応が発生するのは稀なケースであるとされるが、106件は障害が残るなど重篤なケースだった。

重篤な障害が発生したケースでは、接種当日から局所反応・強い疼痛等のため入院となり、接種64日たって夜間就寝時に手足をばたつかせる痙攣のような動きが出現(脳波、SPECT等で睡眠時の行動ではなく覚醒時に生じていると診断)し、接種81日後には計算障害を起こしたとする例が報告されている。

日米の有害事象

2014年5月16日に開催された第1回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会では、以下が報告された 。

• 日本はサーバリクス、アメリカはガーダシルの使用が優勢で、報告制度も同一ではない。
• 米国の方が報告頻度は高く、一方、重篤とされた副反応についての報告頻度は、日本の方が高い。（医療機関からの報告のうち重篤なものと、製造販売業者からの合計。両者の重複がある。）
• 重篤な副反応の内訳としては、局所反応、過敏症反応、失神等の占める割合が高い。(本来「重篤な副反応」とは、死亡、障害、それらに繋がるおそれのあるもの、入院相当以上のものが報告対象とされているが、重篤でないのに「重篤」として報告されるケースがある。規則上それらはそのまま集計されている)

HPVワクチン10万接種あたりの有害事象 日米比較

ワクチン接種数合計	約830万	約2300万
副反応	日本(2価、4価)	米国(4価)
全ての報告	23.2	53.9
重篤な報告	10.4	3.3
その他、個別の副反応の例
局所反応(疼痛、硬結等)	1.1(12%)	0.2(5%)
蕁麻疹	0.3(3%)	0.1(3%)
失神、めまい、嘔気	3.2(62%)	1.3(40%)
過敏症反応(蕁麻疹、アナフィラキシー様反応)	0.4(12%)	0.2(6%)
アナフィラキシー	0.2(2%)	0.03(1%)
ギラン・バレー症候群	0.07(0.7%)	0.1(4%)
横断性脊髄炎	0(0)	0.04(1%)
静脈血栓症	0(0)	0.2(5%)
死亡	0.01(0.1%)	0.1(4%)

• ( )内は報告に占めるパーセント
• 日本の「重篤な副反応」数は、医療機関からの報告のうち重篤なものと、製造販売業者からの全報告を合算したもので、両者の重複報告を含む。
• 数字の出典は、日本、米国である。

そのほか

発売から3年経過した2009年時点の、アメリカでのワクチン有害事象報告制度(VAERS)によると、不妊の報告はないとされる。サーバリックスを販売するグラクソ・スミスクライン社は、ワクチンに不妊を誘発させる成分は含有されず、不妊の報告例も無いとしている。

関連が疑われた死亡

死亡例は報告されているが、因果関係が認められたケースはない。

• アメリカ食品医薬品局（FDA)とアメリカ疾病予防管理センター（CDC)の2009年の発表によれば、メルク社のガーダシルを接種した2300万例のうち、接種後に32例の死亡報告があるが、死因は糖尿病性ケトアシドーシス2例、薬物乱用1例、若年型筋萎縮性側索硬化症（ALS）1例、髄膜脳炎1例、肺塞栓3例、循環器関連疾患6例、インフルエンザ菌による敗血症1例、痙攣発作2例など多彩で、ワクチンが原因であるとされるものはなかった。
• 2007年にはオーストリアで19歳の女性が、ドイツで18歳の女性が、米・メルク社の「ガーダシル」接種後に死亡したが薬剤との因果関係は判明していないと伝えている。
• 2009年9月にイギリスでグラクソ・スミスクライン社の「サーバリックス」接種後に14歳の少女が死亡し 、一時同国でワクチンの使用が中断されたが、その後の調査で死因は患っていた胸部の悪性腫瘍によるものと報告され、使用が再開された。
• 日本国内で、2011年に14歳の女子中学生がサーバリックス接種の2日後に死亡した事例が厚生労働省の専門調査会で報告されたが、心臓の持病（心室頻拍の発作）からの致死性不整脈で亡くなったとみられ「接種と直接の因果関係はない」と判断された。

WHOの推奨と普及

2009年4月、世界保健機関（WHO）は、HPVワクチンに関する方針説明書（position paper）において、発展途上国を含めた世界全体でHPVワクチンの使用を推奨し、ワクチン接種プログラムに導入すること、およびその財政的基盤を作ることの重要性を強調している。またWHOは、各国の政策立案者に向けたHPVワクチン導入のためのガイドラインを示した。

2014年までに、世界中で4000万回のHPVワクチン接種が実施され、2013-2014年までにオーストラリア、スコットランド、ルワンダでは、ワクチンの接種率は約80%となった。インドでは、2州で2010年よりワクチンの接種を2015年時点で中断している。フランスでは2016年に16%の女子がワクチンを接種しており、45%であったアメリカよりはるかに低い。接種率が高いのは、80%近いオーストラリア、イギリス、スペインであり、40-50%と中間はアメリカとドイツである。デンマークやアイルランドでも接種率の低下は確認され、日本が最大の激戦区であり約70%であった接種率は1%を下回った。

アメリカでは2013年4月までに、49人の被害者に対して、全国ワクチン傷害補償プログラム（VICP）による588万ドルの補償を決定した。カナダでは2008年以来2015年までに少なくとも60人が、例えば車いすや栄養チューブを必要とするような状態となった。

日本での導入

推進団体の「子宮頸がん征圧をめざす専門会議」は、ワクチンが承認される前の2008年11月に設立され、世論に影響を与えてきており、調査では、事務局長が元GSKのマーケティング部長で、ワクチンのメーカーから年間に例えば2012年では3500万円の寄付を受けていた。

日本国内では、2009年10月、2価ワクチンである製品名「サーバリックス」（グラクソ・スミスクライン社）が承認され、同年12月から販売が開始された。また、4価ワクチンである製品名「ガーダシル」（MSD社）が2011年7月に承認、同年8月に販売が開始された。しかし、双方とも3回接種の合計で4-5万円程度の費用負担があり、普及を妨げた。

2010年、厚生労働省は「ワクチン接種緊急促進事業」を実施して、ヒブワクチンと小児用肺炎球菌ワクチンに、子宮頸癌予防ワクチンを追加し、市区町村が行う接種事業を助成した。これにより、2013年（平成25年）3月31日までは、事業の対象者（おおむね中学1年生から高校3年生相当の女子）は無料もしくは低額で接種を受けられた。4月1日以降は、予防接種法に基づく定期接種としての接種が続けられている。

2012年（平成24年）10月時点の調査では、接種率（接種事業対象者に対する接種済みの者の割合）は67.2%となっていた。

また東京都の中学生がワクチン接種により1年以上歩行困難となった事例があり、2013年3月に無料接種を実施した杉並区は副反応の被害救済制度の適用の可能性を検討している。2013年4月に東京都杉並区の議会に話題として取り上げられた後に、補償に応じない自治体として被害者団体により非難を受け、マスコミによる激しい取材を受けたため、杉並区では被害者とされる接種者に補償を行うことを決定した。このことを日本国民は「自治体が誤りを認めた」と認識してしまい、HPVワクチンに対する反感の転換点となってしまった。

村中璃子によれば、その結果HPVワクチンを過去に接種していれば医療費が無料になるという噂が広まり、それらしい症状が少しでもあれば「ワクチンとの関連性を疑うと診断書を書いてほしい」という求めが首都圏を中心に増える現象が報告されているということである。

また別の少女らでは、身体の痛みを覚えたり、脱力感、疲労感、四肢に力が入らなくなるなどで寝たきりになる例や修学旅行に行った記憶、学校からの帰り道、食事をしたことなどを忘れるなど著しい記憶障害が発生したといった報道がされるようになった。HPVワクチン接種後の体調不良に対して、日本政府は任意接種であること等を理由に補償には応じていない。

日本の方針転換

2013年6月14日の専門家会議では、接種のあと原因不明の体中の痛みを訴えるケースが30例以上報告され、回復していない例もあるとして、厚生労働省は定期接種としての公費接種は継続するものの、全国の自治体に対して積極的な接種の呼びかけを中止するよう求めた。接種を希望する場合は、市区町村の担当部署に自ら連絡し、書類の交付を受ける必要があり、呼びかけ中止により、70%程度あった接種率は1%未満に激減した。

村中璃子によれば、この判断は、医学的統計的根拠に基づかず、世論に寄り添う日本の政策決定であるとして非難されることになった。

HPVワクチンの導入以来、日本では好意的な報道が占めていたが、2013年3月に朝日新聞が東京都内の痛みを訴える女子中学生について報じた報道を境に、「ワクチンをネガティブでリスクのあるように取り上げる記事が圧倒的に占めるようになった」と、調査した統計結果から指摘されている。

日本の産婦人科医が自分の娘にワクチンを接種したかについては、50人超の調査から、2014年では0だったが2017年には16.1%であった。2017年9月までに295人が、HPVワクチン接種との因果関係が否定できないとして、副反応の救済制度の対象となった。

WHOからの日本への助言

2013年7月5日、世界保健機関 (WHO) は公式声明の中で、「日本が報告する慢性疼痛の症例は、同様の徴候が他国で認められないことにより、2013年時点ではHPVワクチンを原因として疑う根拠に乏しい」とコメントし、日本の方針転換を疑問視した。

WHOに独立した科学的助言を提供するためにWHOがメンバーを選出した、ワクチンの安全に関する国際委員会 (GACVS) の2014年3月の声明では、日本の複合性局所疼痛症候群（CRPS）等の報告について言及し、「2013年に検討したが因果関係は認められなかった」とした。

GACVSによる、2015年12月の声明では、日本だけが接種の勧告を中止していることに関して日本を名指しで指摘し、「若い女性が本来なら避けられるはずのHPVの脅威に暴露されている、弱いエビデンスに基づく政策決定は、安全で有効なワクチンの使用を妨げ、真の被害を招きうる」、と厳しい見解を示した。日本国内で報告されている有害事象について、日本の専門部会でも関連性を否定しているのに、ワクチン接種推奨再開についての合意に至っていないとして、国として科学的なエビデンスに従った判断を行い、予防接種計画を遂行する必要性を強調した。

村中璃子によれば、WHOが1国のみを名指しで非難することは異例だとされる。日本小児科学会理事は「恥ずかしい限り」と語り、日本産科婦人科学会理事も、2015年の声明全体が日本への呼びかけのように読めるとして声明への理解を示した。

一方、別府宏圀らが医療倫理誌に寄せた論文では、もともと発生頻度の低い自己免疫疾患を非接種者と比較するためには慎重になる必要があり、名前を与えて分類しカウントしただけでは重要な情報が喪失されるおそれもあり、抗体価の維持期間が長く従来のワクチンとは異なるということも挙げられる。容易に子宮がん検診を受けられる体制の整備の方が重要である。

団体の声明

• 薬害オンブズパースン会議は2014年、厚労省による、ワクチンと重大な有害事象との間の因果関係を認めないとする判断に対して、意見書を提出しその意見は、既存の理論では説明できない可能性や、子宮頸がんの発生を防いだという証拠ではないため利益が明確でなく、また自己決定権についてである。
• 日本産科婦人科学会は、2015年8月19日に日本医師会が『HPVワクチン接種後に生じた症状に対する診療の手引き』を発行、47都道府県に協力医療機関を設置し、HPVワクチン接種後の症状に対する診療体制を整えたなど、接種希望者がより安心してワクチン接種を受けられる診療環境が整ってきたことを指摘した。また、日本においてみられるような慢性疼痛等の様々な症状はワクチン接種とは関係なく発症することもあり、WHOが日本の状況を危惧する声明を発信していることなど諸所の状況を鑑みて、「子宮頸がん予防ワクチン（HPVワクチン）接種の勧奨再開を求める声明」を発表した。また日本だけが子宮頸癌予防に遅れをとり、子宮頸癌の罹患率の高い国となってしまう恐れを懸念している。この他にも日本産婦人科学会は「一部の研究者の科学的根拠のないデータや報道等により、国民の正しい理解を得られないまま、長期にわたり勧奨が再開されないままとなっている」として、2017年12月までに4度にわたって接種推奨の再開を求める声明を発表している。
• 2016年4月、日本小児科学会など国内17の学術団体は、子宮頸がん予防ワクチンの積極的な接種を推奨するとする声明を発表した。既に世界130か国で使用されているが、障害を残す副反応は0.002%に過ぎず、ヨーロッパでの調査でもワクチン接種群と非接種群で副反応とされる症状の発生頻度に差が見られないことを根拠として、これ以上の積極勧奨中止の継続は「極めて憂慮すべき事態だ」とした。
• 2016年8月、日本医学会会長、日本産婦人科医会会長ら学識経験者の有志が厚生労働省健康局長に書簡を提出した。書簡には「EUROGIN 2016」（ヨーロッパ生殖器感染および腫瘍に関する専門家研究会議）に参加した世界50カ国以上341人の研究者の署名が添えられ、「日本で問題になっている諸症状はHPVワクチンとの因果関係が認められておらず、日本の不適切な政策決定が世界中に与えている悪影響をご承知されるべきである」という世界中の研究者の苦言が伝えられた。

被害者団体

2018年3月には、日本で国際シンポジウムが開催され、日本のほか、コロンビア、スペイン、イギリス、アイルランドの被害者団体が集った。コロンビアでは2017年に700人以上からの政府と製薬会社に対する集団訴訟が行われた。

日本での活動

2013年3月25日、「全国子宮頸がんワクチン被害者連絡会」が設立されている。国にHPVワクチン予防接種の完全中止や副反応患者の救済などを求めている。神奈川・埼玉・群馬・千葉・北海道・愛知・大阪・鹿児島・熊本の9支部が存在する。2017年11月現在の会員数は603人。症状の原因はHPVワクチンの固有成分による脳内での免疫反応であるという仮説を支持している。被害者連絡会の会員たちの間では、免疫吸着療法が症状緩和の手段として有効であると信じられており、免疫吸着療法を受けるために鹿児島まで足を運ぶ会員も少なくない。厚労省に対しては免疫吸着療法に関する成果を公表するように要求している。

厚労省研究班の「牛田班」（牛田享宏・愛知医科大学学際的痛みセンター教授代表）が、「軽い運動や考え方の癖を前向きに変える認知行動療法によって7割の被害者部症状の回復または改善をみたと発表したことに対して、副反応被害の原因が心身の反応や機能性身体症状という前提で研究している、会員は改善したという自覚を持っていないなど不信感を募らせいる。

一方で、食事療法で症状が改善したという会員の声を封殺したうえで事実上の除名処分にするなど、「被害者そっちのけでもイデオロギー闘争に明け暮れている」という批判もある。また、ワクチンの副反応だと騒がれる症状に疑問を呈し、厚労省研究班の「池田班」の研究発表の不備を突いたジャーナリストの村中璃子に対しては、出版社の株主の社長室や株主の会社に影響力のある政治家のところにまで抗議活動を展開している。また厚生労働省への法的責任の確認や、国内での疫学調査の実施を請求している。

集団訴訟

2016年3月30日、「HPVワクチン薬害訴訟全国弁護団」が結成され、半身麻痺などが残った女性らが実名を公表して、国とグラクソ・スミスクライン社、MSD社に損害賠償を求める集団提訴を行うことを発表した。2016年、原告124人によって東京、大阪、名古屋、福岡の4つの地方裁判所で国と製薬会社2社に対して、1人あたり1500万円の賠償金を求める集団訴訟が起こされている。

日本のマスコミへの批判

• 医師であり、ジャーナリストである村中璃子は、センセーショナルな発言でメディアに露出したがる専門家や圧力団体の主張に大きく紙面を割く一方で、日本だけが名指しで非難された国際声明を一切取り上げないというメディアのあり方は、ガラパゴス化した日本のジャーナリズムであり嘆かわしいと語った。また専門家である医師や学会の見解を信用ならないとし、名古屋市という行政側が実施した調査も論理的根拠も明示せず調査方法が疑問であるとする専門家や団体の主張を大きく取り上げる朝日新聞などを非難した。一方、村中に対する抗議の電話も厚生労働省に殺到し、訴訟も起き村中はメディアで発信することができなくなった。2017年には、HPVワクチンの問題を扱ったことなどが評価され、ネイチャー誌等が主催し、「多くの困難に遭いながらも科学的なエビデンスに基づき公益に寄与する仕事をした科学者・ジャーナリスト」に贈られるジョン・マドックス賞を日本人として初めて受賞した。ネイチャーに掲載されたプレスリリースでは、「ワクチンの信頼性を貶める誤った情報キャンペーンが全国的に繰り広げられた」と日本の状況を表現している。
• 村中が取り上げるところによれば、元ユニセフのワクチン接種グローバルコミュニケーション部門の責任者で、ロンドン大学熱帯医学研究所のハイジ・ラーソン教授は、「海外から日本での騒ぎを2年ほど見守ってきたが日本で最も驚くのは、政府も学会も薬害を否定する中で主要なマスコミがこぞって子宮頸癌ワクチンの危険性を吹聴することだ。このようなメディアは世界中には例外中の例外で特異である。」として日本のマスコミを非難した。日本のマスコミの騒ぎがデンマークに飛び火して一部の研究者が薬害説を唱え始める事態ともなり、欧州医薬品庁（EMA）も独自に調査をすることになったと語った。後の展開は#海外の団体の見解を参照。
• 産婦人科医らでつくる団体「HPV JAPAN」は2015年3月31日、「HPVワクチンの不安のみをあおる報道は日本の将来に大きな禍根を残す」などとする声明を発表した。国内外での臨床研究によって、有害事象とワクチンとの因果関係が否定されているのに、これらがワクチンによる被害であると煽る報道記事やテレビ番組に対して警鐘を鳴らした。
• 帝京大学の津田健司は、日本の新聞報道を検証する論文を投稿しており、2013年3月の朝日新聞の報道以降、HPVワクチンに関する日本のメディアの、科学的エビデンスを無視する一方で感情を揺さぶるエピソードが重視される煽情的な報道が問題の原因であると指摘した。

特記事項

• 2016年3月、厚生労働省のHPVワクチン副反応に関連する研究班（池田班；信州大と鹿児島大の共同研究グループ）は、脳機能障害が起きた患者の8割弱で免疫システムに関わる遺伝子が同じ型だったと報告した（その遺伝子の型は日本や中国、オーストラリアなどに多く、欧州や北米に少ない）。33名の被験者のHLA-DPB1が調査され、通常日本人では4割程の頻度で存在する「0501」という型が8割程度の頻度であることがわかった。ワクチンの成分と症状の因果関係は不明だが接種前に遺伝子を調べることが副反応を回避することができる可能性があると発表した。指摘では、調査対象が少ないため科学的に意味をもたない。
  • また池田班はマウスに複数のワクチンを接種する実験を行い、HPVワクチンを注射したマウスの脳のみに神経細胞に対する抗体が産生されたとも報告した。6月、信州大学は「不正を疑う通報があった」ため学内規定に基づく調査委員会を設置し、11月「不正はなかった」として捏造や改ざんがないことを公表した。ただし調査の結果、各ワクチンあたり1匹だけのマウスを用意した予備的な実験であったが、不適切な発表により科学的に証明されたように広まった感があり、担当教授に猛省を求めるとし、「不適切な発表により国民に対して誤解を招いた担当教授の社会的責任は大きく大変遺憾」とコメントした。池田は、この過程で名誉を棄損したとするジャーナリストに対し損害賠償のための訴訟を起こした。
• 民主党のはたともこは、2010年にブログにて、HPVワクチンを接種しなくても、検診を怠らないことで子宮頸癌に対応できるとして、HPVワクチンの集団接種はワクチン接種のリスクにさらすだけの行為で、自治体が高額な予算をつけて推奨するような話ではないとして反対している。2016年にはワクチン接種再開の圧力には、メルク社がアメリカを通じ与えている影響があるとし、製薬会社の利益のために国民を犠牲にする構造が問題だとしている。
• ナショナル・ワクチン情報センター（NVIC：反ワクチンを掲げるアメリカの民間団体）は、2011年5月5日時点の報告で、全世界でHPVワクチン（ガーダシルおよびサーバリックス）接種後1年以内に94件の死亡事例と、21722件の副作用の事例があったと主張している。
• 開発途上国では、革新的なGAVIアライアンスに協力して、先進国で100ドル以上のHPVワクチンを、4.5ドルで供給している。

参考文献

• GACVS (17 December 2015). HPVワクチンの安全性に関する声明（全文仮訳） (pdf) (Report). 世界保健機関. 2018年4月20日閲覧。 {{cite report}}: 不明な引数|coauthor=は無視されます。（もしかして：|author=） (説明); 引数|ref=harvは不正です。 (説明) Statement on Safety of HPV vaccines, 17 December 2015. 第19回・厚労省副反応検討部会による資料
• 世界保健機関 (12 May 2017). HPVワクチンWHOポジションペーパー (pdf) (Report). 世界保健機関. 2018年4月20日閲覧。 {{cite report}}: 不明な引数|coauthor=は無視されます。（もしかして：|author=） (説明); 引数|ref=harvは不正です。 (説明) Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017.

外部リンク

• Safety of human papillomavirus vaccines （英語） 世界保健機関
• ヒトパピローマウイルス感染症（子宮頸がん予防ワクチン） 厚生労働省
• 子宮頸がん予防ワクチン接種の「積極的な接種勧奨の差し控え」についてのQ&A 厚生労働省
• 子宮頸がん征圧をめざす専門家会議
• HPVワクチン（子宮頸がんワクチン） 薬害オンブズパースン会議
• HPVワクチン薬害訴訟全国弁護団
• サルでもわかる子宮頸がんワクチン 食および市民活動家の安田美絵による