バルプロ酸ナトリウム

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バルプロ酸ナトリウム
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 Convulex, Depakote, Epilim, Stavzor, Vilapro
Drugs.com monograph
MedlinePlus a682412
ライセンス US FDA:リンク
胎児危険度分類
  • AU: D
  • US: X - for control of conditions other than severe epilepsy not amenable to other drugs
法的規制
投与経路 経口、静注
薬物動態データ
生物学的利用能急速に吸収される
血漿タンパク結合80-90%[1]
代謝肝臓—グルクロン酸抱合 30–50%, ミトコンドリアβ酸化 over 40%
半減期9–16 時間[1]
排泄尿(30-50%)[1]
識別
CAS番号
 99-66-1 チェック
ATCコード N03AG01 (WHO)
PubChem CID: 3121
DrugBank DB00313 チェック
ChemSpider 3009 チェック
UNII 614OI1Z5WI チェック
KEGG D00399  チェック
ChEBI CHEBI:39867 チェック
ChEMBL CHEMBL109 チェック
NIAID ChemDB 057177
別名 2-Propylvaleric acid
化学的データ
化学式C8H16O2
分子量144.211 g/mol
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バルプロ酸ナトリウム（バルプロさんナトリウム、Sodium valproate、略称: VPA）は、抗てんかん薬の1つである有機化合物（合成された分岐短鎖脂肪酸であるバルプロ酸のナトリウム塩）。世界保健機構のWHO必須医薬品モデル・リスト（エッセンシャル・ドラッグ）にも収載されている。

日本では先発品として、商品名デパケン、セレニカとして発売され、多くの後発医薬品も販売されている。適応は、てんかん、躁状態の治療、片頭痛発作の発症抑制である。双極性障害（かつての躁うつ病）の気分安定薬（主に躁エピソードの症状抑制）としても知られる。

特異な匂いがあり、水に溶けやすい。薬理作用は、γ-アミノ酪酸（GABA）トランスアミナーゼを阻害することにより、抑制性シナプスにおけるGABA量を増加させて発現する。

小史

デパケンR（徐放剤）200mg錠

バルプロ酸は、1882年にアメリカで合成され、長らく有機化合物の代謝不活性溶剤として研究室内で使われてきた[2]。1962年にフランスの研究者 Pierre Eymard が、賦形剤として用いたところ、偶然に抗けいれん作用を発見、齧歯類動物のペンチレンテトラゾール誘発けいれんに対する予防効果を発見し、1967年にフランスで抗てんかん薬として承認された[2]。

1995年、双極性障害（躁うつ病）の躁状態に対する治療薬としてアメリカ食品医薬品局 (FDA) により認可され、現在ではリチウムと並んで第一選択薬として広く用いられている[2]。バルプロ酸ナトリウムはリチウムと同じように、抗けいれん・抗てんかん・対双極性障害（躁うつ病）作用・効果が歴史的に発見されたに過ぎず、各々の症状の緩和・寛解目的で開発されたわけではない[3]。日本では「医学薬学上公知」の事実と認められ、2002年に追加適応された。

1996年に片頭痛発作の発症抑制薬としてFDAにより認可され、日本でも2011年6月に適応が追加された[2]。

医療用途

米、英、豪の認可状況については#諸外国の認可状況を参照。

日本では先発医薬品として協和キリン（旧：協和発酵）からデパケン、興和からセレニカの商品名で販売され、多くの後発医薬品も販売されている。錠剤、徐放性製剤の錠剤（R, SRなど）、細粒、徐放性製剤の顆粒、シロップが販売される。成人では有効成分の血中濃度を一定に保つため、徐放剤として使われることが多い。

治療効果が期待できる濃度域が限定されるため (50–100 µg/mL)[4][5]、バルプロ酸として血中濃度をモニタリングする必要がある。

効能・効果

日本における認可状況。

  1. 各種てんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作）および、てんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性等）の治療
  2. 躁病および躁うつ病の躁状態の治療
  3. 片頭痛発作の発症抑制

てんかん

WHOガイドラインでは抗てんかん薬として、フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピンと共に選択肢のひとつとして推奨されている（妊娠中の女性ではない場合）[6]。

欠神発作・強直間代発作（大発作・複雑部分発作・レノックス・ガストー症候群に関連する若年性ミオクロニーてんかんのコントロールに用いられる。

日本でも、各種てんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作）およびてんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性など）の治療として認可されている。

ミオクローヌスの治療にも使用されている（日本では適用外）。一部の国では経口バルプロ酸の製剤は、てんかん重積状態の治療の二次選択肢として、フェニトインの代替としても使用されている。バルプロ酸は外傷後てんかんの治療に使用される最も一般的な薬の一つである[7]。

双極性障害

WHOガイドラインでは、双極性障害の急性躁エピソードの管理として、リチウム、カルバマゼピン、抗精神病薬などと共に選択肢の一つとして推奨されている[8]。日本においては、躁病および双極性障害の躁状態の治療として認可されている。

英国国立医療技術評価機構（NICE）は、双極性障害の躁エピソード治療に用いられるリチウム塩に代わるものであるが、第一選択肢であってはならないとしている[9]。

日本うつ病学会による双極性障害の診療ガイドラインは、躁病エピソードと維持期に際して「最も推奨される」リチウムに続いて、いくつかの「推奨される」薬剤の1つである[10]:16-18。双極性障害II型の維持期では証拠が少なく、薬物療法が考慮されるのは頻回かつ重症の躁病やI型の家族歴などが考えられケースによる[10]:14。

片頭痛

日本およびアメリカにて[11]、片頭痛発作の発症抑制として承認されている。小児における安全性および有効性については、現在までの国内外の臨床試験で明確なエビデンスが得られていない。

最近では神経因性疼痛（特にAδ線維から痛みを刺すような）を治療する二次選択肢として使用されている。

作用機序

バルプロ酸は、人間の脳の神経伝達物質であるGABAの作用に関連すると考えられている。主にGABAトランスアミナーゼを阻害し、GABA濃度を増加させるとされる。しかしながら近年、その他にいくつかの精神神経疾患に対しての作用機序が存在することが報告されている[12]。

バルプロ酸はまた、電位依存性ナトリウムチャネルとT型カルシウムチャネルをブロックする。これらのメカニズムによりバルプロ酸は広域スペクトル抗けいれん薬である。

バルプロ酸はヒストン脱アセチル化酵素1 (HDAC1) 酵素阻害剤である。

研究事例

自閉症や自閉症スペクトラム (ASD) のモデル動物を作成する際に用いられる。[要出典]

2010年8月、脊髄を損傷したマウスに、神経細胞の元になる神経幹細胞を移植してバルプロ酸を注射したところ、歩行能力のある程度の回復が認められたとする報告を、奈良先端科学技術大学院大学の中島欽一教授らのグループが行った。iPS細胞を用いた人間への応用が期待される[13]。

禁忌

副作用

  • 精神神経系
    • 傾眠、失調、ふらつき
    • 鎮静と震戦[6]
  • 消化器症状
    • 悪心、嘔吐、食欲不振、胃腸障害、
  • その他
カルニチン欠乏症については「カルニチン#バルプロ酸投与による高アンモニア血症」を参照
  • 重篤な副作用
    • 致死的肝障害、高アンモニア血症を伴う意識障害、血液障害（溶血性貧血、赤芽球癆、汎血球減少、重篤な血小板減少、顆粒球減少）、急性膵炎、間質性腎炎、ファンコニー症候群、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、過敏症症候群、脳の萎縮、認知症様症状、横紋筋融解症、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）、間質性肺炎、好酸球性肺炎、催奇形性（胎児への影響）など[17]。

抗てんかん薬全般に言えることであるが、連用中における投与量の急激な減少ないし中止により、てんかん重積状態が生じるおそれがある。

バルプロ酸は過量投薬のリスクが高く、治療薬物モニタリングが必要である[18]。

FDAは2008年、199の二重盲検試験を分析し、データに用いられた24週間では、抗てんかん薬服用時の自殺念慮や自殺企図が2倍（てんかん用途では3.5倍、精神科では1.5倍）に高まることを警告した（それ以上の期間は単に未調査）[19]。2009年4月23日以降、認可されたすべての抗てんかん薬に警告表示が追加された[20]。日本でも、自殺企図の既往や自殺念慮を有する場合に注意書きがある。

催奇形性があり、2017年にフランスの保健製品安全庁と国民健康保険当局が共同で発表したバルプロエート（バルプロ酸ナトリウム）に関する予備調査をまとめた報告書によると、妊娠中に薬を服用した女性が先天性異常のある赤ちゃんを出産する率は、服用しなかった女性に比べて4倍高い結果を示した[21]。フランスの裁判所は2020年、デパキン（商品名）を服用した妊婦から先天性障害のある子が生まれたとする家族の主張を認め、国に賠償を命じた[22]。

妊娠中の使用は、子孫の自閉症や自閉症スペクトラムのリスクを増加させることが判明している[23][24][25][26][27][28]。

「自閉症#内因性カンナビノイド仮説」も参照

諸外国の認可状況

適応 米国FDA
適応認可[1] 		豪州TGA
適応認可[29] 		英国MHRA
適応認可[30] 		裏付ける文献
てんかん Yes Yes Yes 限られる。（発作原因によりけりで、特定の発作であれば支持される。薬物抵抗性、部分発作、非存在下、膠芽腫や他腫瘍の生存率改善と発作治療、強直間代発作、てんかん重積状態など[31][32]

[33][34]）

双極性障害の躁状態 Yes Yes Yes 限られる[35]
双極性障害の抑うつ状態 No No No 中程度[36]
双極性障害の管理 No No No 限られる[37]
片頭痛の予防 Yes No No 限られる
急性頭痛の管理 No No No ネガティブな報告のみ[38]
統合失調症 No No No 弱く、大部分はネガティブな根拠[39]
認知症の興奮状態 No No No 弱く、大部分はネガティブな根拠[40]
脆弱X症候群 Yes (orphan) No No 限られる[41]
家族性大腸腺腫症 Yes (orphan) No No 限られる
慢性痛と線維筋痛症 No No No 限られる[42]
アルコール性幻覚症 No No No ブラセボ比較RCTが1件あるのみ[43]
難治のしゃっくり No No No 限られる。効果を示した報告は5件のみ[44]
非てんかん性ミオクローヌス No No No 限られる。効果を示した報告は3件のみ[45]
群発頭痛 No No No 限られる。効果を示した報告は2件のみ[46]
点頭てんかん No No No ある前向き臨床試験では、乳児けいれん治療の効果を支持している[47]
HIV感染の撲滅 No No No ブラセボ比較RCTではネガティブ[48][49][50]
骨髄異形成症候群 No No No いくつかの臨床試験報告で、単剤での効果を[51]、トレチノインまたはヒドララジンの補助療法と同程度に支持している[51][52]
急性骨髄性白血病 No No No 単剤療法、もしくはトレチノイン補助療法にて効果を示したという臨床試験が2件存在する[53][54][55]
子宮頸癌 No No No 支持する臨床試験は1件のみ[56]
悪性黒色腫 No No No One phase II study has seemed to discount its efficacy.[57]
乳がん No No No フェーズII研究では効果を支持している[58]
衝動制御障害 No No No 限られる[59][60]

出典

[脚注の使い方]
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参考文献

関連項目

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