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「デキストロメトルファン」の版間の差分

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{{Drugbox
{{更新|date=2014年9月12日}}
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| Name = デキストロメトルファン
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| ImageFileL1 = Dextromethorphan.png
| IUPAC_name = (4b''S'',8a''R'',9''S'')-3-Methoxy-11-methyl-6,7,8,8a,9,10-hexahydro-5''H''-9,4b-(epiminoethano)phenanthrene
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<!--Clinical data-->
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| tradename = Robitussin, Delsym, DM, DexAlone, Duract
| IUPACName = ((+)-3-メトキシ-17-メチル-(9α,13α,14α)-モルフィナン)
| Drugs.com = {{Drugs.com|monograph|dextromethorphan-hydrochloride}}
| OtherNames = DXM,DM
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<!--Pharmacokinetic data-->
| bioavailability = 11%<ref name="pmid15500572">{{Cite journal |doi=10.1111/j.1365-2885.2004.00608.x |pmid=15500572 |title=Plasma profile and pharmacokinetics of dextromethorphan after intravenous and oral administration in healthy dogs |journal=Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics |volume=27 |issue=5 |pages=337–41 |year=2004 |last1=Kukanich |first1=B. |last2=Papich |first2=M. G. }}</ref>
| metabolism = Hepatic (liver) enzymes: major [[CYP2D6|CYP2D6]], minor [[CYP3A4|CYP3A4]], and minor {{仮リンク|CYP3A5|en|CYP3A5|label=CYP3A5}}
| elimination_half-life = 2-4 hours (extensive metabolisers); 24 hours (poor metabolisers)<ref name = MSR>{{Cite web|title=Balminil DM, Benylin DM (dextromethorphan) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more|work=Medscape Reference|publisher=WebMD|accessdate=15 April 2014|url=http://reference.medscape.com/drug/balminil-dm-benylin-dm-dextromethorphan-343401#showall}}</ref>
| excretion = [[腎臓|Renal]]

<!--Identifiers-->
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<!--Chemical data-->
| C=18 | H=25 | N=1 | O=1
| molecular_weight = 271.40 g/mol
| smiles = CN1CC[C@@]23CCCC[C@@H]2[C@@H]1Cc4c3cc(cc4)OC
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}}
'''デキストロメトルファン'''（Dextromethorphan 、DXM、商品名：メジコン）は[[鎮咳去痰薬]]の一つであり、[[鎮静薬|鎮静作用]]及び[[解離性麻酔薬|麻酔作用]]を持つ[[モルフィナン]]系薬物である。[[後発医薬品]]が販売されている他、[[総合感冒薬|風邪薬]]や鎮咳薬の成分として[[一般用医薬品]]にも含まれている。その他、[[鎮痛剤]]又はオピオイド増強剤として[[ペインクリニック]]で用いられたり、[[心理学]]の分野で{{仮リンク|薬物中毒治療薬|en|addiction medicine}}に用いられる事も有る。剤形としては錠剤、散剤、シロップ剤、[[のど飴|トローチ剤]]（海外）が有る。通常臭化水素酸塩水和物として使用されるが、イオン交換樹脂である[[カリメート|ポリスチレンスルホン酸]]に吸着させた製剤も有る。臭化水素酸塩は白色粉末で<ref name="urlReference Tables: Description and Solubility - D">{{Cite web | url = http://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_alpha-2-13.html | title = Reference Tables: Description and Solubility - D | coauthors = | date = | work = | publisher = | pages = | accessdate = 2011-05-06}}</ref>、味は苦い<ref name=pi/>。
'''デキストロメトルファン'''（英：dextromethorphan）は、非麻薬性[[鎮咳薬]]のひとつ。中枢性に作用して[[咳]]発作を抑制する。[[コデイン]]と同程度の[[咳中枢]]抑制作用を有する。[[鎮咳薬]]としては、デキストロメトルファン臭化水素酸塩を主成分とし、先発薬は[[塩野義製薬]]の'''メジコン'''15mg。


DXMは{{仮リンク|快楽を得る為の薬|en|recreational drug}}として使われる事も有る。添付文書等で指示された量を超えて服用すると、[[幻覚剤|解離性幻覚]]を引き起こす。[[作用機序]]は一つではなく、非選択的{{仮リンク|セロトニン再取り込み阻害薬|en|serotonin reuptake inhibitor}}<ref name="Schwartz, Pizon, Brooks 2008">{{Cite journal |doi=10.1080/15563650701668625 |pmid=19238739 |title=Dextromethorphan-induced serotonin syndrome |journal=Clinical Toxicology |volume=46 |issue=8 |pages=771–3 |year=2008 |last1=Schwartz |first1=Anna R. |last2=Pizon |first2=Anthony F. |last3=Brooks |first3=Daniel E. }}</ref>且つ{{仮リンク|σ1受容体|en|sigma-1 receptor|label=σ<sub>1</sub>受容体}}作働薬<ref name="pmid17386960">{{Cite journal |doi=10.1016/j.neuint.2007.01.008 |pmid=17386960 |title=Dextromethorphan attenuates trimethyltin-induced neurotoxicity via σ1 receptor activation in rats |journal=Neurochemistry International |volume=50 |issue=6 |pages=791–9 |year=2007 |last1=Shin |first1=E |last2=Nah |first2=S |last3=Chae |first3=J |last4=Bing |first4=G |last5=Shin |first5=S |last6=Yen |first6=T |last7=Baek |first7=I |last8=Kim |first8=W |last9=Maurice |first9=T |last10=Nabeshima |first10=T |last11=Kim |first11=H. C. }}</ref><ref name="pmid15723099">{{Cite journal |doi=10.1038/sj.bjp.0705998 |pmid=15723099 |pmc=1576070 |title=The dextromethorphan analog dimemorfan attenuates kainate-induced seizuresvia σ1receptor activation: Comparison with the effects of dextromethorphan |journal=British Journal of Pharmacology |volume=144 |issue=7 |pages=908–18 |year=2005 |last1=Shin |first1=Eun-Joo |last2=Nah |first2=Seung-Yeol |last3=Kim |first3=Won-Ki |last4=Ko |first4=Kwang Ho |last5=Jhoo |first5=Wang-Kee |last6=Lim |first6=Yong-Kwang |last7=Cha |first7=Joo Young |last8=Chen |first8=Chieh-Fu |last9=Kim |first9=Hyoung-Chun}}</ref>である。更に、DXM並びにその[[代謝物質|主要代謝物]]である{{仮リンク|デキストロルファン|en|dextrorphan}}（DXO）は高用量で{{仮リンク|NMDA受容体阻害薬|en|NMDA receptor antagonist}}として作用し、[[ケタミン]]や[[フェンサイクリジン|フェンシクリジン]]といった[[解離性麻酔薬]]とは似ているが異なる解離状態を作り出す。又、DXOが更に代謝された[[3-メトキシモルヒナン]]はラットで、DXO以上DXM以下の[[局所麻酔|局所麻酔作用]]を示す<ref>{{Cite journal |doi=10.1016/j.ejphar.2006.06.013 |pmid=16844109 |title=Dextromethorphan, 3-methoxymorphinan, and dextrorphan have local anaesthetic effect on sciatic nerve blockade in rats |journal=European Journal of Pharmacology |volume=544 |issue=1–3 |pages=10–6 |year=2006 |last1=Hou |first1=Chia-Hui |last2=Tzeng |first2=Jann-Inn |last3=Chen |first3=Yu-Wen |last4=Lin |first4=Ching-Nan |last5=Lin |first5=Mao-Tsun |last6=Tu |first6=Chieh-Hsien |last7=Wang |first7=Jhi-Joung }}</ref>。
[[後発医薬品]]としては、デキストロメトルファン臭化水素酸塩15mg「xx」(xxはメーカー略号)として発売されている（ニプロジェネファから発売されていた後発薬である「デトメファン」は、[[ニプロファーマ]]に継承され、現在は、デキストロメトルファン臭化水素酸塩15mg「NP」の名称に変更されている）。


== 関連項目 ==
==効能・効果==
日本の医療用医薬品で認められている効能・効果は「咳嗽（感冒、急性気管支炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、肺炎、肺結核、上気道炎、気管支造影術、気管支鏡検査 に伴うもの）」である<ref name=pi/>。[[クレゾールスルホン酸]]カリウムとの配合剤は、肺結核や百日咳の咳嗽及び喀痰喀出困難にも使用出来る<ref>{{cite web |url=http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2249106Q1066_1_03/ |title=メジコン配合シロップ 添付文書 |date=2009-04 |accessdate=2015-05-27}}</ref>。

2010年、米国[[アメリカ食品医薬品局|FDA]]はデキストロメトルファン・[[キニジン]]の配合剤<small>（[[:en:Dextromethorphan/quinidine|英語版]]）</small>を[[情動調節障害]]（PBA）の治療に用いる事を承認した<ref>{{cite web |url=http://www.drugs.com/history/nuedexta.html |title=Nuedexta Approval History |publisher=Drugs.com |accessdate=2015-05-27}}</ref>。

2015年、デキストロメトルファンが[[膵臓|膵]]β細胞の[[アミノ酸受容体]]の内のN-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）を阻害し、[[インスリン]]分泌を増加させる事が明らかとなり、糖尿病患者で食後血糖値が低下する事が確認された<ref>{{cite journal |url=http://www.nature.com/nm/journal/v21/n4/full/nm.3835.html |author=Wollheim CB, Maechler P |title=Beta cell glutamate receptor antagonists: novel oral antidiabetic drugs? |journal=nature medicine |volume=21 |issue=4 |pages=310-311 |doi=10.1038/nm.3835 |pmid=25849270 |date=2015-04-07 |accessdate=2015-05-27}}</ref>。

==濫用==
{{Main|:en:Recreational use of dextromethorphan}}

DXMを含む[[一般用医薬品]]はその用法・用量に反して快楽を得る為の薬として濫用される事が有る<ref name="cesar" />。添付文書の上限を遥かに超えた投与量で、DXMやその主要代謝物の{{仮リンク|デキストロルファン|en|dextrorphan}}は{{仮リンク|NMDA受容体作働薬|en|NMDA receptor antagonist}}として作用するので、[[ケタミン]]や[[フェンサイクリジン|フェンシクリジン]]等の[[解離性麻酔薬]]とは似て非なる解離性[[幻覚]]状態を惹起する<ref name=dea1>{{Cite web |url=http://web-beta.archive.org/web/20121016221008/http://www.deadiversion.usdoj.gov/drugs_concern/dextro_m/dextro_m.pdf |title=Dextromethorphan |work=Drugs and Chemicals of Concern |publisher=[[麻薬取締局|Drug Enforcement Administration]] |date=August 2010 |accessdate=2015-05-27}}</ref>。これに因り、視野の歪み、[[解離 (心理学)|解離感覚]]、身体感覚の歪み、興奮、時間感覚の消失が齎される。一部の者は、特に音楽に反応して覚醒剤様の[[多幸感]]を得る事が有る。DXMの多幸感は単純な用量依存性ではなく、過量投与した者は一般に様々な状態を経験する。この状態は通常“プラトー”と呼ばれる<ref name=Giannini_1997>{{Cite book | author = Giannini AJ | title = Drugs of abuse | date = 1997 | publisher = Practice Management Information Corp. | location = Los Angeles | isbn = 1570660530 | page = | edition = 2nd }}{{要ページ番号|date=March 2011}}</ref>。

==禁忌==
製剤成分に過敏症の有る患者の他、[[モノアミン酸化酵素阻害薬|MAO阻害薬]]を服用している患者には禁忌である<ref name=pi/>。

DXMは[[ヒスタミン]]を放出させる（[[アレルギー|アレルギー反応]]）ので、反応が強く出やすい[[アトピー]]患児には、不可欠の場合のみ最少限の用量を医師の監視下で投与すべきである<ref name="nhtsa" />。

==副作用==
重大な副作用として添付文書に記載されているものは、呼吸抑制、ショック、アナフィラキシー様症状である<ref name=pi>{{cite web |url=http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2223001B1210_1_04/ |title=メジコン錠15mg／メジコン散10％ 添付文書 |date=2009-06 |accessdate=2015-05-27}}</ref>。

5％以上に発疹、眠気が発現する。その他、日本の添付文書に記載されている副作用は、頭痛、眩暈、不快、不眠、悪心・嘔吐、食欲不振、便秘、腹痛、口渇、おくびである<ref name=pi/>。日本国外の添付文書には、潮紅、掻痒、下痢、鎮静、錯乱、緊張、閉眼時幻覚が記載されている<ref name = MSR/><ref name = AMH>{{cite book | title = Australian Medicines Handbook | year = 2013 | publisher = The Australian Medicines Handbook Unit Trust | isbn = 978-0-9805790-9-3 | place = Adelaide | editor = Rossi, S }}{{page needed|date=April 2015}}</ref><ref name="nhtsa">{{Cite web | url = http://www.nhtsa.dot.gov/PEOPLE/injury/research/job185drugs/dextromethorphan.htm|title=Dextromethorphan | work = NHTSA |accessdate=2015-05-27}}</ref>。

呼吸抑制は[[コデイン]]よりは弱いと考えられる<ref name = MSR/>。

通常量の10倍量を投与すると、体力増強感、自信増強感、不穏、早口、瞳孔散大、生気のない目 等が発現する<ref name="webmd">{{Cite web | url = http://www.webmd.com/parenting/teen-abuse-cough-medicine-9/teens-and-dxm-drug-abuse?page=3 | title = Teen Drug Abuse: Cough Medicine and DXM (Dextromethorphan) | publisher = webmd |accessdate=2015-05-28}}</ref>。

通常量の15〜75倍量を投与すると、[[幻覚]]、[[解離 (心理学)|解離]]、[[嘔吐]]、霧視及び／又は[[複視]]、眼球充血、[[散瞳]]、[[汗|発汗]]、[[発熱]]、[[ブラキシズム|歯軋り]]、[[低血圧]]、[[高血圧]]、[[頻脈]]、浅呼吸、[[下痢]]、[[尿閉]]、[[痙攣]]、鎮静、[[多幸感]]、[[痺れ]]、失神、意識消失、目の焦点が合わない、潮紅 が出現する<ref name = webmd/>。

日本の添付文書では、過量投与の症状として嘔気、嘔吐、尿閉、運動失調、錯乱、興奮、神経過敏、幻覚、呼吸抑制、嗜眠が記載されている<ref name=pi/>。

DXMは他の消化器症状も起こし得る。又、ラットでは50mg/日×1ヶ月の静脈注射に因り{{仮リンク|オルニー障害|en|Olney's lesions}}（神経細胞の空胞化）を起こすとされたが、ヒトでの研究では決定的でないとされた。空胞形成を含む神経毒性的変化はフェンシクリジン等のNDMA作働薬を投与されたラットの[[後帯状皮質]]及び[[脳梁膨大後部皮質]]で観察されるが、DXMでは観察されない<ref>{{Cite journal |doi=10.1126/science.2660263 |pmid=2660263 |title=Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs |journal=Science |volume=244 |issue=4910 |pages=1360–2 |year=1989 |last1=Olney |first1=J. |last2=Labruyere |first2=J |last3=Price |first3=M. |bibcode=1989Sci...244.1360O }}</ref><ref>{{Cite journal |doi=10.1016/j.neuro.2007.03.009 |pmid=17573115 |title=Oral administration of dextromethorphan does not produce neuronal vacuolation in the rat brain |journal=NeuroToxicology |volume=28 |issue=4 |pages=813–8 |year=2007 |last1=Carliss |first1=R.D. |last2=Radovsky |first2=A. |last3=Chengelis |first3=C.P. |last4=o’Neill |first4=T.P. |last5=Shuey |first5=D.L. }}</ref>。症例報告の多くで、多幸感を目的に使用した者に[[薬物依存症]]が生じるとされているが、[[世界保健機関|WHO]]の薬物依存に関する専門委員会が発行した報告書の中にはDXMは記載されていない<ref>{{Cite book |title=WHO Expert Committee on Drug Dependence, Seventeenth Report | publisher = World Health Organization | year = 1970 | url = http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_437.pdf | format = PDF |accessdate = 2008-12-29 }}</ref>。

===相互作用===
禁忌の項で述べた様に、DXMは[[モノアミン酸化酵素阻害薬]]と併用してはならない<ref name="nhtsa" />。[[セロトニン症候群]]を惹起し、時に急速に致死的な経過を辿る事が有る。DXMは過剰量を服用すると[[選択的セロトニン再取り込み阻害薬|SSRI]]との併用に因ってもセロトニン症候群を起こす事が有り得る。一方で、臨床量のDXMはセロトニン症候群を引き起こす可能性が低いと考えられる<ref name="Schwartz, Pizon, Brooks 2008"/>。

===食品との相互作用===
[[グレープフルーツ]]（又はジュース）を摂取する場合は、肝臓のシトクロムP450を阻害する事に因る{{仮リンク|相互作用|en|Grapefruit drug interactions}}が生じ、血中濃度の上昇や効果の遷延が見られる事が有る事に注意が必要である。グレープフルーツの他、[[ベルガモット]]や[[ライム]]等の[[柑橘類]]に注意する必要が有る<ref name=GANFYD.org>{{Cite web | title = Inhibitors of CYP3A4 | url = http://www.ganfyd.org/index.php?title=Inhibitors_of_CYP3A4 | publisher = ganfyd.org | accessdate = 23 August 2013}}</ref>。DXMの服用時はそれらの果物を避ける方が良い。

===臨床検査===
DXMは血液及び尿から検出出来る。血液は、血清でも血漿でも良い。尿は最少で2mLを用いる。

==化学的特徴==
デキストロメトルファン（DXM）は{{仮リンク|レボメトルファン|en|levomethorphan}}（{{仮リンク|レボルファノール|en|levorphanol}}メチルエステル）の[[光学異性体]]であり、D体、L体共に[[オピオイド|オピオイド系]][[鎮痛剤|鎮痛薬]]である。DXMの[[国際純正・応用化学連合|IUPAC]]名は(+)-3-メトキシ-17-メチル-9α,13α,14α-[[モルフィナン]]である。塩基単体は帯黄白色の結晶性の粉末であり、クロロホルムに溶け易く、水に殆ど溶けない。DXM水溶液の{{仮リンク|旋光度|en|specific rotation}}は +27.6°（20℃、ナトリウム D線）である{{要出典|date=March 2011}}。DXM臭化水素酸塩の旋光度[α]<sub>D</sub><sup>20</sup>は＋26～＋30°である<ref>{{cite web |url=http://www.info.pmda.go.jp/go/interview/1/340018_2223001B1210_1_012_1F |title=メジコン錠15mg/メジコン散10％/メジコン配合シロップ インタビューフォーム |publisher=塩野義製薬 |date=2013-07 |accessdate=2015-05-28}}</ref>{{rp|4}}。

==作用機序==
デキストロメトルファンは下記に示す様に様々な動物組織中の受容体に結合する。K<sub>i</sub>の値が小さい程、強い親和性を持つ。

* [[NMDA型グルタミン酸受容体]]（PCP結合部位）[[不競合阻害|非競合的]][[アンタゴニスト|阻害]]（K<sub>i</sub> = 7,253 nM）<ref name=Burns>{{Cite journal |doi=10.2147/SAR.S36761 |pmid=24648790 |pmc=3931656 |title=Antitussives and substance abuse |journal=Substance Abuse and Rehabilitation |volume=4 |pages=75–82 |year=2013 |last1=Boyer |first1=Edward |last2=Burns |first2=Jarrett }}</ref>
* {{仮リンク|σ1受容体|en|Sigma-1 receptor|label=σ<sub>1</sub>}}・{{仮リンク|σ2受容体|en|Sigma-2 receptor|label=σ<sub>2</sub>}} {{仮リンク|σ受容体|en|sigma receptor|label=受容体}}作働（其々、K<sub>i</sub> = 205 nM、11,060 nM）<ref name=Burns/>
* {{仮リンク|α3β4ニコチン受容体|en|Alpha-3 beta-4 nicotinic receptor|label=α<sub>3</sub>β<sub>4</sub>}}-、{{仮リンク|α4β2ニコチン受容体|en|Alpha-4 beta-2 nicotinic receptor|label=α<sub>4</sub>β<sub>2</sub>}}-, and {{仮リンク|α7ニコチン受容体|en|Alpha-7 nicotinic receptor|label=α<sub>7</sub>}}-[[アセチルコリン受容体#.E3.83.8B.E3.82.B3.E3.83.81.E3.83.B3.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|nACh受容体]]阻害（K<sub>i</sub> ≃ µM の範囲)
:DXMは[[アフリカツメガエル]]の[[卵母細胞]]、ヒト胎児腎臓細胞、マウス組織のニコチン受容体に結合する。マウスの{{仮リンク|テールフリック法|en|Tail flick test}}（マウスの尾に熱刺激を与える試験法）に於いてニコチンの抗侵害受容作用（疼痛緩和作用）を阻害する<ref name="pmid15356218">{{Cite journal |doi=10.1124/jpet.104.075093 |pmid=15356218 |title=Effect of Dextrometorphan and Dextrorphan on Nicotine and Neuronal Nicotinic Receptors: In Vitro and in Vivo Selectivity |journal=Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics |volume=312 |issue=2 |pages=780–5 |year=2004 |last1=Damaj |first1=M. I. |last2=Flood |first2=P |last3=Ho |first3=K. K. |last4=May |first4=E. L. |last5=Martin |first5=B. R. }}</ref><ref name="pmid16563374">{{Cite journal |doi=10.1016/j.ejphar.2006.02.034 |pmid=16563374 |title=Effects of dextrorotatory morphinans on α3β4 nicotinic acetylcholine receptors expressed in Xenopus oocytes |journal=European Journal of Pharmacology |volume=536 |issue=1–2 |pages=85–92 |year=2006 |last1=Lee |first1=Jun-Ho |last2=Shin |first2=Eun-Joo |last3=Jeong |first3=Sang Min |last4=Kim |first4=Jong-Hoon |last5=Lee |first5=Byung-Hwan |last6=Yoon |first6=In-Soo |last7=Lee |first7=Joon-Hee |last8=Choi |first8=Sun-Hye |last9=Lee |first9=Sang-Mok |last10=Lee |first10=Phil Ho |last11=Kim |first11=Hyoung-Chun |last12=Nah |first12=Seung-Yeol }}</ref><ref name="pmid10869398">{{Cite journal |pmid=10869398 |url=http://jpet.aspetjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10869398 |year=2000 |last1=Hernandez |first1=S. C. |title=Dextromethorphan and Its Metabolite Dextrorphan Block α3β4 Neuronal Nicotinic Receptors |journal=The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics |volume=293 |issue=3 |pages=962–7 |last2=Bertolino |first2=M |last3=Xiao |first3=Y |last4=Pringle |first4=K. E. |last5=Caruso |first5=F. S. |last6=Kellar |first6=K. J. }}</ref>。
* {{仮リンク|μオピオイド受容体|en|μ-opioid receptor|label=μ}}-, {{仮リンク|δオピオイド受容体|en|δ-opioid receptor|label=δ}}-, and {{仮リンク|κオピオイド受容体|en|κ-opioid receptor|label=κ}}-[[オピオイド受容体]][[アゴニスト|作働]]（其々、K<sub>i</sub> = 1,280 nM、11,500 nM、7,000 nM）<ref name="pmid7562497">{{Cite journal |pmid=7562497 |url=http://jpet.aspetjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=7562497 |year=1995 |last1=Codd |first1=E. E. |title=Serotonin and norepinephrine uptake inhibiting activity of centrally acting analgesics: Structural determinants and role in antinociception |journal=The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics |volume=274 |issue=3 |pages=1263–70 |last2=Shank |first2=R. P. |last3=Schupsky |first3=J. J. |last4=Raffa |first4=R. B. }}</ref>
* [[セロトニントランスポーター遺伝子|SERT]]及び{{仮リンク|ノルアドレナリントランスポーター|en|norepinephrine transporter|label=NET}}{{仮リンク|再取り込み阻害|en|reuptake inhibitor|label=阻害}}（其々、K<sub>i</sub> = 23 nM、240 nM）<ref name="Schwartz, Pizon, Brooks 2008"/><ref name="pmid7562497"/><ref name=pmid1280529>{{Cite journal |doi=10.1016/0006-8993(92)91144-4 |pmid=1280529 |title=Dextromethorphan antagonizes the acute depletion of brain serotonin by p-chloroamphetamine and H75/12 in rats |journal=Brain Research |volume=594 |issue=2 |pages=323–6 |year=1992 |last1=Henderson |first1=Mark G. |last2=Fuller |first2=Ray W. }}</ref><ref name="pmid16051647">{{Cite journal |doi=10.1093/bja/aei210 |pmid=16051647 |title=Monoamine oxidase inhibitors, opioid analgesics and serotonin toxicity |journal=British Journal of Anaesthesia |volume=95 |issue=4 |pages=434–41 |year=2005 |last1=Gillman |first1=P. K. }}</ref>
* [[NADPHオキシダーゼ]]阻害<ref name="pmid14734632">{{Cite journal |doi=10.1096/fj.03-0983fje |pmid=14734632 |title=Neuroprotective effect of dextromethorphan in the MPTP Parkinson's disease model: Role of NADPH oxidase |journal=The FASEB Journal |volume=18 |issue=3 |pages=589–91 |year=2004 |last1=Zhang |first1=W. |last2=Wang |first2=T |last3=Qin |first3=L |last4=Gao |first4=H. M. |last5=Wilson |first5=B |last6=Ali |first6=S. F. |last7=Zhang |first7=W |last8=Hong |first8=J. S. |last9=Liu |first9=B }}</ref>

DXMそれ自身のNMDA受容体阻害能よりも、代謝体である{{仮リンク|デキストロルファン|en|dextrorphan}}の阻害能の方が10倍近く高く、解離感覚は主にデキストロルファンに因ると考えられる<ref name="pmid10064839">{{Cite journal |doi=10.1016/S0006-8993(99)01125-7 |pmid=10064839 |title=Binding of dimemorfan to sigma-1 receptor and its anticonvulsant and locomotor effects in mice, compared with dextromethorphan and dextrorphan |journal=Brain Research |volume=821 |issue=2 |pages=516–9 |year=1999 |last1=Chou |first1=Yueh-Ching |last2=Liao |first2=Jyh-Fei |last3=Chang |first3=Wan-Ya |last4=Lin |first4=Ming-Fang |last5=Chen |first5=Chieh-Fu }}</ref>。(+)-[[3-メトキシモルヒナン]]等の他の代謝物が果たす役割の全容は、未だ明らかではない<ref>{{Cite journal |doi=10.1002/(SICI)1099-081X(199704)18:3<227::AID-BDD18>3.0.CO;2-L |pmid=9113345 |title=Metabolism of Dextromethorphanin vitro: Involvement of Cytochromes P450 2D6 AND 3A3/4, with a Possible Role of 2E1 |journal=Biopharmaceutics & Drug Disposition |volume=18 |issue=3 |pages=227–40 |year=1997 |last1=Schmider |first1=Jürgen |last2=Greenblatt |first2=David J. |last3=Fogelman |first3=Steven M. |last4=von Moltke |first4=Lisa L. |last5=Shader |first5=Richard I. }}</ref>。

==薬物動態==
経口投与後、DXMは[[消化管]]が速やかに吸収されて[[循環器|全身血]]中に入る。[[血液脳関門]]を通過する。DXMは臨床用量で[[中枢神経系]]に対して末梢（{{仮リンク|気管|en|respiratory tract}}）と逆の作用をする。気管で[[繊毛]]の働きを妨げる事無く、咳の閾値を上昇させる。DXMは消化管から速やかに吸収され、肝臓のシトクロムP450酵素の一つ[[CYP2D6]]で活性体であるデキストロルファンに変換される。鎮咳効果は10〜45mgで奏効し、個人差が有る。国際咳嗽学会（International Society for the Study of Cough）は、「成人に対しては初回60mgを投与し、1日投与回数は4回以内とする事が望ましい」との声明を出した<ref name=MoriceCough>{{Cite web | url = http://www.issc.info/cough.html | author = Morice AH | title = Cough | publisher = International Society for the Study of Cough |accessdate=2015-05-28}}</ref>。

経口投与後の作用継続時間はDXM臭化水素酸塩で凡そ3〜8時間、ポリスチレンスルホン酸吸着剤で10〜12時間である。

===代謝===
吸収されたDXMは[[門脈]]から肝臓へと入り、一部がO-脱メチル化されてデキストロルファン（DXO）になる。DXMの薬効はDXMとDXOの相加効果であると考えられている。DXMの一部はN-脱メチル化されて3-メトキシモルフィナン（MEM）になり<ref name="DXMdualprobe">{{Cite journal |pmid=11602530 |url=http://dmd.aspetjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11602530 |year=2001 |author1=Yu |first1=A |title=Comparative contribution to dextromethorphan metabolism by cytochrome P450 isoforms in vitro: Can dextromethorphan be used as a dual probe for both CTP2D6 and CYP3A activities? |journal=Drug Metabolism and Disposition |volume=29 |issue=11 |pages=1514–20 |last2=Haining |first2=R. L. }}</ref>、グルクロン酸抱合又は硫酸抱合される。DXM投与の数時間後、ヒトでは尿中から、代謝物である(+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナンと(+)-3-モルフィナンの他、痕跡量の未代謝物が検出される<ref name="nhtsa" />。

主な代謝酵素はシトクロムP450の内のCYP2D6である。[[コーカソイド]]では10人中1人でCYP2D6の活性が低く、薬物が血中に留まる時間が延長する<ref name=MoriceCough/>。一方、アジア人では低活性多形は2％程度とされる<ref>Australian Medicines Handbook (AMH) ''2004. ISBN 0-9578521-4-2''</ref>。DXMの脱メチル化に因り生成されるDXOは、DXM代謝で生成されるDXOの内、少なくとも8割を占める<ref name="DXMdualprobe"/>。CYP2D6がDXMの主要な[[代謝経路|不活性化経路]]であるので、CYP2D6低活性多型者では、作用の持続時間が3倍長い<ref name="pmid8841152">{{Cite journal |doi=10.1016/S0009-9236(96)90056-9 |pmid=8841152 |title=The influence of CYP2D6 polymorphism and quinidine on the disposition and antitussive effect of dextromethorphan in humans |journal=Clinical Pharmacology & Therapeutics |volume=60 |issue=3 |pages=295–307 |year=1996 |last1=Capon |first1=Deborah A. |last2=Bochner |first2=Felix |last3=Kerry |first3=Nicole |last4=Mikus |first4=Gerd |last5=Danz |first5=Catherine |last6=Somogyi |first6=Andrew A. }}</ref>。252名の米国人を対象にした研究では、84.3％がCYP2D6高活性多型、6.8％が中活性多型、8.8％が低活性多型であった<ref name="DXMpolymorphicmetabolism">{{Cite journal |doi=10.1002/j.1552-4604.1987.tb02174.x |title=The Polymorphic Metabolism of Dextromethorphan |journal=The Journal of Clinical Pharmacology |volume=27 |issue=2 |pages=139–43 |year=1987 |last1=Woodworth |first1=J. R. |last2=Dennis |first2=S. R. K. |last3=Moore |first3=L. |last4=Rotenberg |first4=K. S. }}</ref>。CYP2D6については多くの[[対立遺伝子]]が知られており、全く活性を持たないタイプも有る。多型の分布は[[:en:CYP2D6#Ethnic factors in variability|人種間]]で異なる。多くの薬物がCYP2D6を阻害する可能性が有る。[[選択的セロトニン再取り込み阻害薬|SSRI]]、[[抗うつ薬|三環系抗鬱薬]]、一部の[[抗精神病薬]]、[[抗ヒスタミン薬]]の[[ジフェンヒドラミン]]等である。これらの医薬品の併用は、特にCYP2D6低活性多型者で問題になる。

DXMは[[CYP3A4]]でも代謝される。N-脱メチル化は主にCYP3A4に因る。MEMの少なくとも9割が、DXMのN-脱メチル化で生成する<ref name="DXMdualprobe" />。

他にも多くのCYP酵素がDXMを代謝するが、その量は少ない。CYP2B6はCYP3A4よりもN-脱メチル化活性が高いが、肝臓内の存在量が非常に少ないので、代謝には余り寄与しない<ref name="DXMdualprobe" />。

==歴史==
[[ラセミ体]]の母化合物{{仮リンク|ラセモファン|en|racemorphan}}（別名、オルファン）はスイスで1946年に、米国で1967年に特許が申請され、1950年に認可されている<ref name=Morris>{{Cite journal |doi=10.1002/dta.1620 |pmid=24678061 |title=From PCP to MXE: A comprehensive review of the non-medical use of dissociative drugs |journal=Drug Testing and Analysis |volume=6 |issue=7–8 |pages=614 |year=2014 |last1=Morris |first1=Hamilton |last2=Wallach |first2=Jason }}</ref>。[[酒石酸]]を用いたラセモファンの光学分割法が1952年に発表され<ref name=Morris/>、[[コデイン]]の代替となる非中毒性の物質としてデキストロメトルファンが1954年に臨床試験された<ref>{{Cite web |url=http://www.dod.mil/pubs/foi/operation_and_plans/NuclearChemicalBiologicalMatters/02-A-0846RELEASE.pdf |title=Memorandum for the Secretary of Defense |format=PDF |date= |accessdate=2013-07-28}}</ref>。1958年にFDAは鎮咳薬として[[一般用医薬品]]としての使用を承認した<ref name=Morris/>。当初期待された通り、DXMはコデインを鎮咳薬として使用した際の問題―鎮静や{{仮リンク|オピオイド依存|en|opioid dependence}}―を解決したが、[[フェンサイクリジン|フェンシクリジン]]や[[ケタミン]]の様に、後年では非臨床的に使用されるようになった<ref name="cesar">{{Cite web |url=http://www.cesar.umd.edu/cesar/drugs/dxm.asp |title=Dextromethorphan (DXM) |publisher=Cesar.umd.edu |date= |accessdate=2013-07-28}}</ref><ref name="Morris"/>。

1960年代〜1970年代にDXMは錠剤として一般用医薬品の棚に並び、一時は売れ行きも好調であったが、1973年、濫用を減少させる為に撤去され、別の[[鎮咳去痰薬]]に置き換えられた<ref name="cesar"/>。1990年代にインターネットが普及すると、DXMに関する情報が急速に広まり、DXMを手に入れようとするグループが形成された<ref name=Morris/>。1996年初頭、DXM臭化水素酸原末がオンラインで市販され、消費者はシロップ剤でなく元末を直接入手できる様になった<ref name=Morris/>。2012年1月1日、米国カリフォルニア州では、DXMは医師の処方箋に基づく場合を除き、未成年者へ販売する事が禁止された<ref name="urlwww.leginfo.ca.gov">{{Cite web | url = http://www.leginfo.ca.gov/pub/11-12/bill/sen/sb_0501-0550/sb_514_bill_20110831_chaptered.pdf | title = Senate Bill No. 514 | format = | work = An act to add Sections 11110 and 11111 to the Health and Safety Code, relating to nonprescription drugs. | publisher = State of California, Legislative Counsel |accessdate=2015-05-28}}</ref>。

[[インドネシア]]では、医薬品規制当局（BPOM-RI）が処方箋の有無を問わずDXM単剤の販売を禁じた。インドネシアはDXM単剤の製造・販売が（処方箋が有る場合でも）違法である唯一の国であり<ref>http://nasional.news.viva.co.id/news/read/506418-bpom-tetap-batalkan-izin-edar-obat-dekstrometorfan{{Full|date=April 2015}}</ref>、違反すると起訴され得る。インドネシア麻薬取締局（BNN-RI）は、DXMを保有していると薬剤師免許や薬局開設免許を取り消し、刑事訴追すると発言した<ref>http://daerah.sindonews.com/read/878465/21/bnn-ancam-tutup-apotek-penjual-dextromethorphan-1404129585{{Full|date=April 2015}}</ref>。法の執行の結果、130種の医薬品が撤去されたが、DXMの他にも有効成分を含む医薬品は継続して一般用医薬品として販売する事が出来た<ref>http://www.pom.go.id/files/edaran_dektrome_2013.pdf{{Full|date=April 2015}}</ref>。公式発表では、BPOM-RIはマリファナ、アンフェタミン、ヘロインの代わりにしばしば濫用され、鎮咳薬としては今日ではもはや有用ではないとした<ref>http://www.pom.go.id/new/index.php/view/pers/231/Penjelasan-Terkait-Produk-Obat-Batuk-yang-Beredar--dan--Mengandung-Bahan-Dekstrometorfan-Tunggal-.html{{Full|date=April 2015}}</ref>。

BPOM-RIの麻薬・向精神薬・中毒性物質（インドネシア語：NAPZA）取締課長は、DXM、モルヒネ、ヘロインは同じ植物から採れるもので、DXMの効果はモルヒネやヘロイン注射の{{frac|1|100}}であると述べた<ref>http://health.liputan6.com/read/2058886/ini-alasan-130-obat-batuk-ditarik-dari-pasaran{{Full|date=April 2015}}</ref>。対照的に、BPOM-RIの治療薬・NAPZA取締副監督官は、DXMはモルヒネと化学的に類似しており、中枢神経系への直接的な危険性を持ち、使用者の精神を崩壊させると述べた。副監督官は又、DXMについてはモルヒネと異なり、研究やレビューがないので患者のリハビリが不可能であると述べた<ref>http://health.liputan6.com/read/708598/dibanding-morfin-obat-batuk-berdekstro-lebih-mematikan{{Full|date=April 2015}}</ref>。この発言は、[[ナロキソン]]単剤でDXM中毒の治療が可能であるとの多くの研究に拠って否定された<ref name=pmid2018593>{{Cite journal |doi=10.1016/0735-6757(91)90085-X |pmid=2018593 |title=Dextromethorphan poisoning reversed by naloxone |journal=The American Journal of Emergency Medicine |volume=9 |issue=3 |pages=237–8 |year=1991 |last1=Schneider |first1=Sandra M. |last2=Michelson |first2=Edward A. |last3=Boucek |first3=Charles D. |last4=Ilkhanipour |first4=Kaveh }}</ref><ref>{{Cite journal |pmid=840529 |url=http://pediatrics.aappublications.org/content/59/1/117.short |year=1977 |author1=Shaul |first1=W. L. |title=Dextromethorphan toxicity: Reversal by naloxone |journal=Pediatrics |volume=59 |issue=1 |pages=117–8 |last2=Wandell |first2=M |last3=Robertson |first3=W. O. }}</ref><ref name=pmid8895234>{{Cite journal |doi=10.1016/0304-3959(96)81972-5 |pmid=8895234 |title=Continuous co-administration of dextromethorphan or MK-801 with morphine: Attenuation of morphine dependence and naloxone-reversible attenuation of morphine tolerance |journal=Pain |volume=67 |issue=1 |pages=79–88 |year=1996 |last1=Manning |first1=Barton H. |last2=Mao |first2=Jianren |last3=Frenk |first3=Hanan |last4=Price |first4=Donald D. |last5=Mayer |first5=David J. }}</ref>。副監督官はインドネシアではDXMの濫用率が高く、死亡率も高いので、身体的依存性は高いものの代替薬としてµ-オピオイド系鎮咳薬の[[コデイン]]を使用出来る様にすべきではないかと述べた<ref>http://health.kompas.com/read/2013/10/01/1618072/BPOM.akan.Tarik.Pil.Dekstro{{Full|date=April 2015}}</ref>。

==関連項目==
*[[コデイン]]
*[[コデイン]]
*[[ジヒドロコデイン]]
**[[ジヒドロコデイン]]
*[[オキシメテバノール]]
*[[オキシメテバノール]]
*[[モルヒネ]]
*[[モルヒネ]]
*{{仮リンク|デキストロメトルファンの濫用|en|Recreational use of dextromethorphan}}

==参考資料==
{{Reflist|2}}


== 参考文献 ==
==外部リンク==
* [http://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/dpdirect.jsp?name=Dextromethorphan U.S. National Library of Medicine: Drug Information Portal - Dextromethorphan]
*伊藤勝昭ほか編集　『新獣医薬理学 第二版』 近代出版　2004年　ISBN 4874021018
* [http://treatmentsclerosis.com/index.php/drugs-meds/nuedexta Nuedexta (dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate): Prescribing Information (Original Approval Date FDA: October 29, 2010)]


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2015年5月28日 (木) 07:34時点における版

デキストロメトルファン
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 Robitussin, Delsym, DM, DexAlone, Duract
Drugs.com monograph
MedlinePlus a682492
胎児危険度分類
  • AU: A
  • US: C
法的規制
依存性 Low
投与経路 Oral
薬物動態データ
生物学的利用能11%[1]
代謝Hepatic (liver) enzymes: major CYP2D6, minor CYP3A4, and minor CYP3A5（英語版）
半減期2-4 hours (extensive metabolisers); 24 hours (poor metabolisers)[2]
排泄Renal
識別
CAS番号
 125-71-3 チェック
ATCコード R05DA09 (WHO)
PubChem CID: 15978238
DrugBank DB00514en:Template:drugbankcite
ChemSpider 13109865 チェック
UNII 7355X3ROTS チェック
KEGG D03742 en:Template:keggcite
ChEBI CHEBI:4470en:Template:ebicite
ChEMBL CHEMBL52440en:Template:ebicite
化学的データ
化学式C18H25NO
分子量271.40 g/mol
物理的データ
融点111 °C (232 °F)
テンプレートを表示

デキストロメトルファン（Dextromethorphan 、DXM、商品名：メジコン）は鎮咳去痰薬の一つであり、鎮静作用及び麻酔作用を持つモルフィナン系薬物である。後発医薬品が販売されている他、風邪薬や鎮咳薬の成分として一般用医薬品にも含まれている。その他、鎮痛剤又はオピオイド増強剤としてペインクリニックで用いられたり、心理学の分野で薬物中毒治療薬（英語版）に用いられる事も有る。剤形としては錠剤、散剤、シロップ剤、トローチ剤（海外）が有る。通常臭化水素酸塩水和物として使用されるが、イオン交換樹脂であるポリスチレンスルホン酸に吸着させた製剤も有る。臭化水素酸塩は白色粉末で[3]、味は苦い[4]。

DXMは快楽を得る為の薬（英語版）として使われる事も有る。添付文書等で指示された量を超えて服用すると、解離性幻覚を引き起こす。作用機序は一つではなく、非選択的セロトニン再取り込み阻害薬（英語版）[5]且つσ1受容体（英語版）作働薬[6][7]である。更に、DXM並びにその主要代謝物であるデキストロルファン（英語版）（DXO）は高用量でNMDA受容体阻害薬（英語版）として作用し、ケタミンやフェンシクリジンといった解離性麻酔薬とは似ているが異なる解離状態を作り出す。又、DXOが更に代謝された3-メトキシモルヒナンはラットで、DXO以上DXM以下の局所麻酔作用を示す[8]。

効能・効果

日本の医療用医薬品で認められている効能・効果は「咳嗽（感冒、急性気管支炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、肺炎、肺結核、上気道炎、気管支造影術、気管支鏡検査 に伴うもの）」である[4]。クレゾールスルホン酸カリウムとの配合剤は、肺結核や百日咳の咳嗽及び喀痰喀出困難にも使用出来る[9]。

2010年、米国FDAはデキストロメトルファン・キニジンの配合剤（英語版）を情動調節障害（PBA）の治療に用いる事を承認した[10]。

2015年、デキストロメトルファンが膵β細胞のアミノ酸受容体の内のN-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）を阻害し、インスリン分泌を増加させる事が明らかとなり、糖尿病患者で食後血糖値が低下する事が確認された[11]。

濫用

詳細は「:en:Recreational use of dextromethorphan」を参照

DXMを含む一般用医薬品はその用法・用量に反して快楽を得る為の薬として濫用される事が有る[12]。添付文書の上限を遥かに超えた投与量で、DXMやその主要代謝物のデキストロルファン（英語版）はNMDA受容体作働薬（英語版）として作用するので、ケタミンやフェンシクリジン等の解離性麻酔薬とは似て非なる解離性幻覚状態を惹起する[13]。これに因り、視野の歪み、解離感覚、身体感覚の歪み、興奮、時間感覚の消失が齎される。一部の者は、特に音楽に反応して覚醒剤様の多幸感を得る事が有る。DXMの多幸感は単純な用量依存性ではなく、過量投与した者は一般に様々な状態を経験する。この状態は通常“プラトー”と呼ばれる[14]。

禁忌

製剤成分に過敏症の有る患者の他、MAO阻害薬を服用している患者には禁忌である[4]。

DXMはヒスタミンを放出させる（アレルギー反応）ので、反応が強く出やすいアトピー患児には、不可欠の場合のみ最少限の用量を医師の監視下で投与すべきである[15]。

副作用

重大な副作用として添付文書に記載されているものは、呼吸抑制、ショック、アナフィラキシー様症状である[4]。

5％以上に発疹、眠気が発現する。その他、日本の添付文書に記載されている副作用は、頭痛、眩暈、不快、不眠、悪心・嘔吐、食欲不振、便秘、腹痛、口渇、おくびである[4]。日本国外の添付文書には、潮紅、掻痒、下痢、鎮静、錯乱、緊張、閉眼時幻覚が記載されている[2][16][15]。

呼吸抑制はコデインよりは弱いと考えられる[2]。

通常量の10倍量を投与すると、体力増強感、自信増強感、不穏、早口、瞳孔散大、生気のない目 等が発現する[17]。

通常量の15〜75倍量を投与すると、幻覚、解離、嘔吐、霧視及び／又は複視、眼球充血、散瞳、発汗、発熱、歯軋り、低血圧、高血圧、頻脈、浅呼吸、下痢、尿閉、痙攣、鎮静、多幸感、痺れ、失神、意識消失、目の焦点が合わない、潮紅 が出現する[17]。

日本の添付文書では、過量投与の症状として嘔気、嘔吐、尿閉、運動失調、錯乱、興奮、神経過敏、幻覚、呼吸抑制、嗜眠が記載されている[4]。

DXMは他の消化器症状も起こし得る。又、ラットでは50mg/日×1ヶ月の静脈注射に因りオルニー障害（英語版）（神経細胞の空胞化）を起こすとされたが、ヒトでの研究では決定的でないとされた。空胞形成を含む神経毒性的変化はフェンシクリジン等のNDMA作働薬を投与されたラットの後帯状皮質及び脳梁膨大後部皮質で観察されるが、DXMでは観察されない[18][19]。症例報告の多くで、多幸感を目的に使用した者に薬物依存症が生じるとされているが、WHOの薬物依存に関する専門委員会が発行した報告書の中にはDXMは記載されていない[20]。

相互作用

禁忌の項で述べた様に、DXMはモノアミン酸化酵素阻害薬と併用してはならない[15]。セロトニン症候群を惹起し、時に急速に致死的な経過を辿る事が有る。DXMは過剰量を服用するとSSRIとの併用に因ってもセロトニン症候群を起こす事が有り得る。一方で、臨床量のDXMはセロトニン症候群を引き起こす可能性が低いと考えられる[5]。

食品との相互作用

グレープフルーツ（又はジュース）を摂取する場合は、肝臓のシトクロムP450を阻害する事に因る相互作用が生じ、血中濃度の上昇や効果の遷延が見られる事が有る事に注意が必要である。グレープフルーツの他、ベルガモットやライム等の柑橘類に注意する必要が有る[21]。DXMの服用時はそれらの果物を避ける方が良い。

臨床検査

DXMは血液及び尿から検出出来る。血液は、血清でも血漿でも良い。尿は最少で2mLを用いる。

化学的特徴

デキストロメトルファン（DXM）はレボメトルファン（英語版）（レボルファノール（英語版）メチルエステル）の光学異性体であり、D体、L体共にオピオイド系鎮痛薬である。DXMのIUPAC名は(+)-3-メトキシ-17-メチル-9α,13α,14α-モルフィナンである。塩基単体は帯黄白色の結晶性の粉末であり、クロロホルムに溶け易く、水に殆ど溶けない。DXM水溶液の旋光度は +27.6°（20℃、ナトリウム D線）である[要出典]。DXM臭化水素酸塩の旋光度[α]D20は＋26～＋30°である[22]:4。

作用機序

デキストロメトルファンは下記に示す様に様々な動物組織中の受容体に結合する。Kiの値が小さい程、強い親和性を持つ。

DXMはアフリカツメガエルの卵母細胞、ヒト胎児腎臓細胞、マウス組織のニコチン受容体に結合する。マウスのテールフリック法（英語版）（マウスの尾に熱刺激を与える試験法）に於いてニコチンの抗侵害受容作用（疼痛緩和作用）を阻害する[24][25][26]。

DXMそれ自身のNMDA受容体阻害能よりも、代謝体であるデキストロルファン（英語版）の阻害能の方が10倍近く高く、解離感覚は主にデキストロルファンに因ると考えられる[31]。(+)-3-メトキシモルヒナン等の他の代謝物が果たす役割の全容は、未だ明らかではない[32]。

薬物動態

経口投与後、DXMは消化管が速やかに吸収されて全身血中に入る。血液脳関門を通過する。DXMは臨床用量で中枢神経系に対して末梢（気管）と逆の作用をする。気管で繊毛の働きを妨げる事無く、咳の閾値を上昇させる。DXMは消化管から速やかに吸収され、肝臓のシトクロムP450酵素の一つCYP2D6で活性体であるデキストロルファンに変換される。鎮咳効果は10〜45mgで奏効し、個人差が有る。国際咳嗽学会（International Society for the Study of Cough）は、「成人に対しては初回60mgを投与し、1日投与回数は4回以内とする事が望ましい」との声明を出した[33]。

経口投与後の作用継続時間はDXM臭化水素酸塩で凡そ3〜8時間、ポリスチレンスルホン酸吸着剤で10〜12時間である。

代謝

吸収されたDXMは門脈から肝臓へと入り、一部がO-脱メチル化されてデキストロルファン（DXO）になる。DXMの薬効はDXMとDXOの相加効果であると考えられている。DXMの一部はN-脱メチル化されて3-メトキシモルフィナン（MEM）になり[34]、グルクロン酸抱合又は硫酸抱合される。DXM投与の数時間後、ヒトでは尿中から、代謝物である(+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナンと(+)-3-モルフィナンの他、痕跡量の未代謝物が検出される[15]。

主な代謝酵素はシトクロムP450の内のCYP2D6である。コーカソイドでは10人中1人でCYP2D6の活性が低く、薬物が血中に留まる時間が延長する[33]。一方、アジア人では低活性多形は2％程度とされる[35]。DXMの脱メチル化に因り生成されるDXOは、DXM代謝で生成されるDXOの内、少なくとも8割を占める[34]。CYP2D6がDXMの主要な不活性化経路であるので、CYP2D6低活性多型者では、作用の持続時間が3倍長い[36]。252名の米国人を対象にした研究では、84.3％がCYP2D6高活性多型、6.8％が中活性多型、8.8％が低活性多型であった[37]。CYP2D6については多くの対立遺伝子が知られており、全く活性を持たないタイプも有る。多型の分布は人種間で異なる。多くの薬物がCYP2D6を阻害する可能性が有る。SSRI、三環系抗鬱薬、一部の抗精神病薬、抗ヒスタミン薬のジフェンヒドラミン等である。これらの医薬品の併用は、特にCYP2D6低活性多型者で問題になる。

DXMはCYP3A4でも代謝される。N-脱メチル化は主にCYP3A4に因る。MEMの少なくとも9割が、DXMのN-脱メチル化で生成する[34]。

他にも多くのCYP酵素がDXMを代謝するが、その量は少ない。CYP2B6はCYP3A4よりもN-脱メチル化活性が高いが、肝臓内の存在量が非常に少ないので、代謝には余り寄与しない[34]。

歴史

ラセミ体の母化合物ラセモファン（英語版）（別名、オルファン）はスイスで1946年に、米国で1967年に特許が申請され、1950年に認可されている[38]。酒石酸を用いたラセモファンの光学分割法が1952年に発表され[38]、コデインの代替となる非中毒性の物質としてデキストロメトルファンが1954年に臨床試験された[39]。1958年にFDAは鎮咳薬として一般用医薬品としての使用を承認した[38]。当初期待された通り、DXMはコデインを鎮咳薬として使用した際の問題―鎮静やオピオイド依存―を解決したが、フェンシクリジンやケタミンの様に、後年では非臨床的に使用されるようになった[12][38]。

1960年代〜1970年代にDXMは錠剤として一般用医薬品の棚に並び、一時は売れ行きも好調であったが、1973年、濫用を減少させる為に撤去され、別の鎮咳去痰薬に置き換えられた[12]。1990年代にインターネットが普及すると、DXMに関する情報が急速に広まり、DXMを手に入れようとするグループが形成された[38]。1996年初頭、DXM臭化水素酸原末がオンラインで市販され、消費者はシロップ剤でなく元末を直接入手できる様になった[38]。2012年1月1日、米国カリフォルニア州では、DXMは医師の処方箋に基づく場合を除き、未成年者へ販売する事が禁止された[40]。

インドネシアでは、医薬品規制当局（BPOM-RI）が処方箋の有無を問わずDXM単剤の販売を禁じた。インドネシアはDXM単剤の製造・販売が（処方箋が有る場合でも）違法である唯一の国であり[41]、違反すると起訴され得る。インドネシア麻薬取締局（BNN-RI）は、DXMを保有していると薬剤師免許や薬局開設免許を取り消し、刑事訴追すると発言した[42]。法の執行の結果、130種の医薬品が撤去されたが、DXMの他にも有効成分を含む医薬品は継続して一般用医薬品として販売する事が出来た[43]。公式発表では、BPOM-RIはマリファナ、アンフェタミン、ヘロインの代わりにしばしば濫用され、鎮咳薬としては今日ではもはや有用ではないとした[44]。

BPOM-RIの麻薬・向精神薬・中毒性物質（インドネシア語：NAPZA）取締課長は、DXM、モルヒネ、ヘロインは同じ植物から採れるもので、DXMの効果はモルヒネやヘロイン注射の1⁄100であると述べた[45]。対照的に、BPOM-RIの治療薬・NAPZA取締副監督官は、DXMはモルヒネと化学的に類似しており、中枢神経系への直接的な危険性を持ち、使用者の精神を崩壊させると述べた。副監督官は又、DXMについてはモルヒネと異なり、研究やレビューがないので患者のリハビリが不可能であると述べた[46]。この発言は、ナロキソン単剤でDXM中毒の治療が可能であるとの多くの研究に拠って否定された[47][48][49]。副監督官はインドネシアではDXMの濫用率が高く、死亡率も高いので、身体的依存性は高いものの代替薬としてµ-オピオイド系鎮咳薬のコデインを使用出来る様にすべきではないかと述べた[50]。

関連項目

参考資料

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外部リンク

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