選択的セロトニン再取り込み阻害薬

（図1）シナプス模式図

（図2）SSRIの作用模式図

選択的セロトニン再取り込み阻害薬（せんたくてきセロトニンさいとりこみそがいやく、Selective Serotonin Reuptake Inhibitors、SSRI）は、抗うつ薬の一種。シナプスにおけるセロトニンの再吸収に作用することでうつ症状、病気としての不安の改善を目指す薬。2009年5月現在、日本国内で100万人以上が使用していると推定されている。「選択的」とは他の神経伝達物質に比べ、セロトニンの再取り込み阻害作用が強いこと、ノルアドレナリン対セロトニン及びドーパミン対セロトニン比が大きいことを意味する。

旧来の三環系などと呼ばれる抗うつ薬は副作用が強く扱いにくかったことから、副作用を少なく・より選択的に作用することを目的として開発された。肝毒性、心・血管副作用や、鎮静作用、口の渇き・便秘など抗コリン作用が原因と思われる副作用は減少したが、セロトニン症候群、賦活症候群、SSRI離脱症候群（中断症候群）など旧来の抗うつ剤ではあまり報告のなかった副作用が発生している。

作用機序

シナプス前ニューロンから放出された神経伝達物質セロトニンはシナプス後ニューロンにあるセロトニン受容体に作用する。シナプス間隙に貯まったセロトニンは、セロトニントランスポーターにより再取り込み（吸収）され、再利用される。うつ状態にある人はシナプスにおけるセロトニンの濃度が低下し、セロトニン受容体にセロトニンが作用しにくい状態となっているという仮説（モノアミン仮説）がある（図1参照）。SSRIはセロトニンを放出するシナプスのセロトニントランスポーターに選択的に作用し、セロトニン再取り込みを阻害する（図2）。このことによって結果的にセロトニン濃度がある程度高く維持される。

現在（2012年）、日本で発売されているSSRIはフルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラムの4種類である。なおベンゾジアゼピン系抗不安薬などと違いそれぞれ化学構造は大きく異なる。化学構造以外にも、セロトニン再取り込み阻害作用の選択性、各種受容体親和性のプロフィール、薬物代謝、血液中の蛋白結合、副作用プロフィールなども異なっており、臨床上の使用法も異なるとされる。

問題点

副作用やリスク

「SSRI離脱症候群」も参照

有効性についてはほぼ評価が確立していたが、近年「プラセボよりは有効だが、従来考えられていたほどの効果ではない」という主張が出てきており、再検討が行われている。SSRIの多用でうつ症状が改善する率が3割ほどある一方、悪化する例が3割というように、SSRIの反応性には個人差があることが指摘されている。不安や恐怖感を高める受容体の働きを抑え、抑うつ症状を改善させるSSRIだが、人によっては衝動性を抑える受容体の働きも鈍くなるといわれている。恐怖感がなくなり、さらに衝動性が高まることにより、攻撃的な行動に駆られるのではと考えられている。

SSRIは、新薬である、神経症からうつ病まで幅広く作用する、三環系や四環系など従来の抗うつ薬に比べ副作用が少ない等の背景から、 第一選択薬として選ぶ医療機関も多く多用される傾向にあるが、個人によっては強い副作用が出ることもある。特に、飲み始めにより服用が逆効果になることもあり得る。服用においては、飲み始め・減薬・絶薬・依存を含め、リスクと効果を見極めつつ、個々の体質も含め慎重になされなければならない。

SSRIには食欲不振や増加、体重増加または減少、性欲異常などの副作用が比較的多くみられる。特にセロトニンの再吸収阻害作用が強くなるにしたがって性機能副作用は増加する。（薬力価、服用量に比例する）抗うつ薬の中ではSSRIは取扱が楽であるが、双極性障害（躁うつ病）では、躁転のリスクがあり、単独での使用は推奨されていない。

急に服薬を止めると、めまい、頭痛、幻聴など気分や体調が悪くなることがあるので、重篤な副作用が起きた場合や躁転した場合を除いて、勝手に服用をやめてはいけない。（これらの症状は一過性であり、依存や中毒ではない。）このことは、同剤の添付文書にも明記されており、投薬量の増減には慎重な判断が必要である。

賦活症候群（アクチベーションシンドローム）という中枢神経刺激症状を呈することがあり注意が必要である。症状としては、不安焦燥感、衝動性、不眠、自殺企図などがある。これらの症状にも個人差があり、必ずしもSSRIのみの抗うつ薬に現れるものではない。

18歳以下の若年者に投与する場合には、自殺念慮、自殺企図、凶暴化の増加が報告されている。この害作用はSSRIの適応であるうつ病や不安障害等 の病態の進展との区別が難しいことから、その認識が遅れたが、プラセボ（偽薬）を対照として用いる、ランダム化比較臨床試験成績からその存在が明確になった。

また、近年ではSSRIの長期服用で前頭葉類似症候群(frontal lobe-like syndrome)が起こるという研究がなされている。米国の精神科医、Dr.J.ZajeckaはSSRIを長期に使用した場合、無気力・無関心、疲労感、精神的に鈍い感じが残る状態に陥ることがあるとした。 これらの症状は、SSRIの長期間使用により、前頭葉や脳幹のノルアドレナリンやドパミン活性が低下し起こると考えられている。これらの症状が出たら処方の変更が推奨される。セルトラリンは、弱いドパミン再取り込み阻害作用も伴う為、前頭葉類似症候群は起こりにくいとされているが、これも個人差がある。

社会とSSRI

1999年に起きたコロンバイン高校銃乱射事件では、犯人である少年二人のうち、一人は血液検査から大量のフルボキサミンを服用していたことが確定しており、もう一人も服用していた可能性が極めて濃厚と言われる。事件の被害者の一人は、二人を凶行に走らせた原因はSSRIにあるとして、製作元である会社を告訴したが、裁判によって退けられた。

2001年8月、米国ではカリフォルニアの患者35人が、パロキセチンの重篤な離脱反応で、製造元の英国グラクソ・スミスクライン社を相手に集団訴訟を提訴した。この離脱反応は英国でも問題となり、同社は2003年6月に添付文書での離脱反応が生じるリスク予測を、0.2%から一挙に25%に修正した。 FDAは、2003年6月パロキセチンを18歳以下に使用しないよう勧告、2004年10月には、全抗うつ剤の添付文書に18歳以下での自殺傾向のリスクについて、最も厳しい「黒枠警告」を行うよう指示した。 日本の厚労省は、欧米の動きを受けて、2003年8月パロキセチンを18歳以下の大うつ病性障害には禁忌とするよう添付文書を改訂した。

日本においては、服用後に突然他人に暴力を振るうなど攻撃性を増したり激高するなど副作用と疑われる症例が、2008年秋までの4年半に医薬品医療機器総合機構に42件寄せられており、使用の際、注意を促しているが、SSRIの副作用は海外でも報告されており、氷山の一角であるとされる 。

2009年6月1日に放送された『クローズアップ現代 抗うつ薬の死角～転換迫られるうつ病治療～』で、SSRIの不適切な投与により傷害行為（強盗）に及んだ患者が、医療鑑定で「SSRIの影響がある」と認められた事例が報告された。これは薬害であるが、SSRIの知識に乏しい医師が、SSRI服薬量の急激な増減が危険であることを知らずに、患者の体調報告にあわせて頻繁に投薬量の増減を繰り返していたことも一要因であるとされた。 また、この薬はパニック障害で服用した場合、飲み始めてからきちんとした効果が出るまでに二週間前後の時間を必要とするので注意が必要である。また、服用によって、逆に精神のバランスを崩す可能性もあるので、経過観察には注意を要する。

学会の動き

「日本うつ病学会」は、樋口輝彦を委員長とする「抗うつ薬の適正使用に関する委員会」を発足させ、2009年4月17日に第1回委員会を開催した。その後、同学会は、「抗うつ薬の適切な使い方について―うつ病患者様およびご家族へのメッセージ―」を発表した。これは、同委員会での結論が出る前に、現時点で患者や患者の両親などに知っておいてもらいたいことをまとめたものである。

薬剤名

「一般名（商品名）」という形式で、具体的薬剤を列挙する。

日本で承認済み

• フルボキサミン（デプロメール、ルボックス）
• パロキセチン（パキシル）
• セルトラリン（ジェイゾロフト）
• エスシタロプラム（レクサプロ）2011年4月に承認

日本では未承認

• フルオキセチン（プロザック） - プロザックはアメリカで最も広く用いられている抗うつ薬であるが、治験がほとんど行なわれていないため、承認申請中ではあるが日本国内における発売は未定である。
• シタロプラム（セレクサ）

関連書籍

• NHKスペシャル うつ病治療 常識が変わる（NHK取材班） ISBN 4796671730

関連項目

• セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬 (SNRI)
• 三環系抗うつ薬
• 四環系抗うつ薬
• 抗コリン作用
• ドラッグ・ラグ
• セロトニントランスポーター遺伝子
• モノアミン神経伝達物質
• 賦活症候群
• アルビド・カールソン - 世界初のSSRI「ツェルミド」を開発。