ゲノム編集

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NHGRIによるCRISPR/Cas9のイメージ図。

ゲノム編集(ゲノムへんしゅう、: genome editing)とは、部位特異的なヌクレアーゼを利用して、思い通りに標的遺伝子を改変する技術である。ヌクレアーゼとしては、2005年以降に開発・発見された、ZFN(ズィーエフエヌ、または、ジンクフィンガーヌクレアーゼ)、TALEN(タレン)、CRISPR/Cas9(クリスパー・キャスナイン)を中心としている。従来の遺伝子工学遺伝子治療と比較して、非常に応用範囲が広い[1]

概要[編集]

ゲノム編集のためのヌクレアーゼとして、ZFN (Zinc-Finger Nuclease)[2]、TALEN (Transcription Activator-Like Effector Nuclease)[3]、CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)/Cas9 (Crispr ASsociated protein 9)[4]が挙げられる。遺伝子工学の文脈でのCRISPR/Cas9は、原核生物において発見された獲得免疫機構としてのCRISPR/Casシステムのうち、Cas9英語版と呼ばれるヌクレアーゼを、標的とするDNA配列を認識させるためのガイドRNA上の配列と共に利用して、DNAの改変に応用したものである。

これらのヌクレアーゼに共通する特徴は、DNA二本鎖の損傷 (Double Strand Break: DSB) を作る、つまりDNAを構成する2重螺旋の両方の鎖を切断することである。それを切断部前後の配列を認識して部位特異的に行うことによって、人工酵素はDNAの改変を可能としている。その切断の後、DNA修復の機構として非相同末端結合 (NHEJ) か、相同組換え修復 (Homology Directed Repair: HDR) が起こる。更にドナーとなる断片を与えればドナー込みのHDRとなり、遺伝子への特定配列のノックイン、また、ノックアウトのどちらにも応用が効く。

3つの人工酵素の中で特に高効率とされているのはCRISPR/Cas9で、2015年時点で研究の主流である[5]。高効率であることの代償として、CRISPR/Cas9では標的部位ではない場所を改変するオフターゲットと呼ばれる欠点が大きい[6]。これが生じるとがんといった疾患を発症する恐れがあるため、この欠点を克服するための研究も進展中である[7]

オフターゲットの大小は、NHEJか、HDRであるかによっても異なる[8]。HDRの方がNHEJよりもオフターゲットとして安全だが、手間がかかるし、互いに使用条件が限られる。

ゲノム編集技術はネイチャー・メソッズ誌において2011年のメソッズ・オブ・ザ・イヤーに輝いた[9]。2015年にはCRISPR/Cas9の研究がノーベル賞候補と言われていた[10]

歴史[編集]

遺伝子工学の歴史は1972年ポール・バーグらが細菌に感染するウイルスのDNAをサルに感染するウイルスのDNAに挿入することに成功したことに始まる[11][12]。その次年に、ハーバート・ボイヤーとスタンリー・ノルマン・コーエンがその遺伝子工学を生物に応用した[13]。1970年台後半には、遺伝子工学によりインスリンが量産されるまでになった。しかし、これら従来の遺伝子工学には大きな欠点があった。一つは正確性の欠如であり、もう一つは応用性の欠如である。

1990年台に、DNAを特定の位置で切断できるタンパク質である制限酵素が発展するに至って、正確性の問題は解決された。応用性の欠如の方は、2005年以降の各種のゲノム編集技術の登場により解決された。

ゲノム編集技術の中で最も有望な、今日CRISPRと呼ばれる反復クラスターは、1987年に大腸菌で初めて石野良純英語版らによって記載された[14]。その後、2002年にCRISPRと命名された[15]

このCRISPRがゲノム編集へと応用可能であると記載されたのは、2012年8月のことで、スウェーデンウメオ大学エマニュエル・シャルパンティエらとアメリカ合衆国カリフォルニア大学ジェニファー・ダウドナらによるものである[11][4]

シャルパンティエとダウドナらは、CRISPRによるゲノム編集の可能性に気付くうちに、当時用いていたレンサ球菌の2つのRNAをガイドRNAとして1つに集約できることにも気付いた。その試みは成功し、今日のCRISPR/Cas9による高効率のゲノム編集が可能となった[16]

2015年にはCRISPR/Cas9を用いて世界初のヒト受精卵の遺伝子操作が中華人民共和国で行われ、国際的な波紋を起こした[5][17]。この実験を主導したJunjiu Huang(黄軍就)らが使ったのは、不妊治療の過程で体外受精で作られた受精卵であった。すべての受精卵について、2つの精子が受精した異常なもので、正常には発育しないため廃棄されるものであった。狙った遺伝子を思い通りに書きかえられたのは86個中たった4個で、望んでいない書きかえ、つまりオフターゲットが起きていた受精卵もみられた[18]。そのため、Huangらの論文では技術的な改善の必要性を結論づけている[19]。前年の2014年にCRISPR/Cas9によって世界初の遺伝子改変サルをつくることに中華人民共和国では成功していた[20]。倫理的問題はともかくとして、HuangはNature誌により2015年の10人に選ばれた[21]。これにより2015年からヒト受精卵に対するゲノム編集技術の倫理的規制が新たな課題となっている[22]。2016年にも世界で2例目のヒト受精卵のゲノム編集が中華人民共和国で行われている[23]。同年10月に世界初のゲノム編集の人体応用となる臨床試験[24][25]、翌年2017年3月には世界初の正常なヒト受精卵へのゲノム編集[26]も中華人民共和国で行われた。

各ヌクレアーゼについて[編集]

2015年の技術水準における各ヌクレアーゼの比較[27]
ZFN TALEN Platinum TALEN CRISPR/Cas9
DNA結合ドメイン ジンクフィンガー TALE TALE(改良型) ガイドRNA
DNA切断ドメイン FokI FokI FokI Cas9
部位選択の自由度 限定的 中程度 中程度 ほぼ全部
ヌクレアーゼの構築 困難 中程度 容易 容易
インビボでの試験 困難 困難 困難 容易
ターゲッティング効率 小さい 中程度 大きい 大きい
オフターゲット 小さい 小さい 小さい 大きい
多重化 困難 困難 困難 容易
実験効率 中程度 中程度 大きい 大きい
実験費用 中程度 中程度 低価格

CRISPR/Cas9[編集]

ZNF、TALENが各々一つのタンパク質であるのに対して、CRISPR/Cas9では、ガイドRNAとCas9という2つの別々の分子で構成される。DNAの標的部位と相補的な配列をガイドRNAに用意するので、ガイドRNAは標的部位に特異的に結合できる。そうするとガイドRNAとDNAを覆うようにCas9タンパク質が結合して、DNAを切断する。Cas9自体は使い回しができて、標的部位によってガイドRNAだけを作成すれば済むため、多重化が容易である[28]

CRISPR/Cas9では、3つのヌクレアーゼの中で部位特異性の低さが課題である。それを克服するために、ニッカーゼ改変型Casを用いて、標的ごとに2種類のガイドRNAを与えるという手法が開発された[29][7]。また、NHEJとHDRの競合改善の手段として、NHEJの抑制剤、ひいてはHDRの促進剤となる小分子としてSCR7[30]が挙げられる。同様にHDRの促進剤としてL755,507[31]が挙げられる。その逆のNHEJの促進剤としてはAzidothymidine (AZT)[31] が挙げられる。

ゲノム編集の対象とする核内のDNAにアクセスするために、Cas9とガイドRNAを細胞内、更に核内へと導入しなければならない。そのための導入媒体、つまりベクターとしてプラスミドウイルスが使用される[32]。プラスミドや、ベクターを介さず直接的にタンパク質の形で導入[33]する方法として、エレクトロポレーション法がある[34]。2015年現在の技術水準ではどの導入手段が効率が高いかは一概には言えないことが多く、実験的に確認することが多い。また、プラスミドについては、非営利のリポジトリが存在する[35]

ガイドRNAの設計ツール、またライブラリーと呼ばれる製品が各社から販売されている[36][34]。国内では、ライフサイエンス統合データベースセンター (DBCLS) がCRISPRdirectというガイドRNAの設計ツールを提供している[37][38]

正しく配列が導入され、余分な挿入や欠失がないことを確認するためのプロトコルが提案され、また、検証用の製品が販売されている[39][34]

TALEN[編集]

TALENの原理の説明図。
TALENを用いたゲノム編集の代表的なワークフロー。

TALEN英語版日本語で転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼとも呼ばれる。制限酵素であるFokI英語版をDNA切断ドメインとして、植物病原細菌キサントモナス属 (Xanthomonas) から分泌されるTALEタンパク質のDNA結合ドメインを融合させた人工酵素である[40][41]

TALEタンパク質から成るDNA結合ドメインは34個程度のアミノ酸の繰返し構造をとっている。この繰返しの単位をモジュールとよぶ。その中で、アミノ酸第12位と13位が可変となっており、標的配列と結合する部分で「反復可変二残基」(RVD) と呼ばれる。TALENは原理の説明図の中に示したように、L TALENとR TALENのペアとして、標的DNAの反対鎖にそれぞれ結合する必要がある。つまり、FokIが切断活性を示すためにはTALENが、適切な距離を維持して二量体を形成する必要がある。TALENにおけるミスマッチ寛容やオフターゲット活性はほとんど報告されておらず、高い特異性が特徴である[40][42]

Golden Gate法では、10モジュールのアセンブリをもちいてTALENプラスミドを構築する[43]。これに改良を加えて、高速かつ簡便に高活性なTALENを作成する手法が開発され、Platinum TALENと名付けられた[44][45][46]。主な改良点は、作成したプラスミドの活性評価が哺乳動物培養細胞で行えること、モジュールのアセンブリにおける失敗を減じるため6または4モジュールのアセンブリを用いること、切断活性を向上させたこと、活性が向上したにも関わらず細胞毒性を出さない工夫がなされたことである[40]

広島大学では、TALENやCRISPR/Cas9により外来遺伝子を挿入する手法として相同組換えを用いる際に、相同組換え活性の低い細胞種や生物種では、挿入効率が低いという問題点があったところを、相同組換えに依存しない遺伝子挿入法(マイクロホモロジー媒介性末端結合:MMEJ)を用いる手法を開発し、PITChシステムと名付け、プロトコルとして発表した[47][48][49]

なお、TALENはCellectis Groupによる登録商標とのこと[50]

ZFN[編集]

ZFNを用いたHRおよびNHEJによる改変。

ZFNはジンクフィンガードメインとDNA切断ドメインから成る人工制限酵素である。ジンクフィンガードメインは任意のDNA塩基配列を認識するように改変可能で、これによってジンクフィンガーヌクレアーゼが複雑なゲノム中の単一の配列を標的とすることが可能となる。

応用例[編集]

以下の応用例には、研究途上のものを含む。

危険性と規制[編集]

ヒトの受精卵等の生殖細胞に応用されかねない、デザイナーベビー[77]へとつながるのではないかとの、倫理的な懸念がもたれていた[78]が、着床させる操作が国際的な学会の合意により自主規制されることになった[79]。但し、定期的に規制を見直すべきとも述べられている[80]。なお、日本国内に限れば、厚生労働省によるガイドラインで、生殖細胞と受精卵の遺伝子改変を着床の是非に関わらず全面的に禁止している[81]。しかし、さらにもう一歩踏み込んで、法的規制が必要との声もある[82][83]。また、2016年2月の詳報によると、イギリスで正常なヒト受精卵に対するゲノム編集が世界で初めて実施される見込みとなった[84]

実際に患者に対する臨床試験を行うにあたって、患者にオフターゲットによるがんなどのリスク[85]を適切に説明して、インフォームド・コンセントを確立することができるかどうか、また、オフターゲットのリスクと患者の利益の関係の上で、適切な治療として成立しうるのかどうかが、課題とされている。更には、極めて高価な治療となることが予測されることも、課題である[86][87]

また、遺伝子組み換え作物 (GMO) としての取扱いについても、問題を生じている[88][89]。従来のGMOと異なって、ゲノム編集作物の場合は1塩基単位に近い改変が可能である。そのことにより改変されているにも関わらず、改変の痕跡が残りにくい作物が生じる。このため、新しい規制モデルが提唱されている[90]。改変の規模が大きいほど規制の程度を厳しくする案が各国で検討されている[91]

バイオテロリズムへの応用を危ぶむ声もある[92]

ヒトの脳、つまりヒトと同等の意識をもった動物を作成できる可能性が、技術論として真面目に議論されている[93]

脚注[編集]

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参考文献[編集]

  • M. ノックス「ゲノム科学を変えるCRISPR」、『日経サイエンス』、日経サイエンス社、2015年3月、 56-61頁、 ISSN 0917-009X
  • 山本 卓(協力)「ねらった遺伝子を書きかえる「ゲノム編集」とは?」、『Newton』、株式会社ニュートンプレス、2015年7月、 124-131頁、 ISSN 02860651

関連項目[編集]

外部リンク[編集]