遺伝子ドライブ

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遺伝子ドライブ(: gene drive)とは、特定の遺伝子の偏った遺伝を誘発し、集団全体の遺伝子構成を変更する技術である。[1] 可能性のある遺伝子の変化の中には、遺伝子を追加、破壊、修正したりだけでなく、生殖能力を低下させることも含まれており、集団の破壊を引き起こす可能性がある。[2][3]

重要なのは、遺伝子ドライブは、有性生殖をする種でのみ機能するため、ウイルスや細菌の集団を操作するために使用することはできない。いくつかの対立遺伝子は、通常の50%を超えて子孫に受け継がれる機会をもつ分子メカニズムを進化させてきており、それが遺伝子ドライブの特性である。分子生物学の技術であるゲノム編集t同様のしくみをもつ。遺伝子ドライブは、野生の個体群を変化させる技術として考えられている。例えば、病気を広める昆虫と戦うため(特に蚊に対して考えられている。マラリアジカウイルスを蚊は媒介する)、外来種を制御するため、または除草剤抵抗性または殺虫剤抵抗性を排除するためなどが考えられている。[1][2][4]

いくつかの分子メカニズムが、遺伝子ドライブを媒介することができる。[5]この項目は、エンドヌクレアーゼベースの遺伝子ドライブ、つまり、汎用性があるように積極的に開発された遺伝子ドライブに焦点を当てる。遺伝子ドライブという用語が「遺伝子の遺伝を偏らせること」と、「偏った遺伝を起こさせる遺伝的要素(DNAのすなわち一片)」の両方を指すことに注意。遺伝子ドライブは人為的に目的の遺伝子を偏って遺伝させるための方法であるため、バイオテクノロジーに大きな変化をもたらしている。野生の生物種に対して遺伝子ドライブを実行することの潜在的な影響は、まさに巨大であり、この技術の開発と管理に関しては、大きな生命倫理の問題を提起している。

分子レベルの機構[編集]

遺伝子ドライブの分子メカニズム
遺伝子ドライブの分子メカニズム

有性生殖をする種の、ほとんどの遺伝子は、50%の確率で遺伝する2コピーがそれぞれ相同染色体上に存在している。特定の対立遺伝子は、その個体の適応度が高くないと、集団に広がらない。しかし、いくつかの対立遺伝子は、それらを通常の50%よりも高い確率で遺伝する分子メカニズムを進化させてきた。このメカニズムは、その遺伝子がそれぞれの生物個体の適応度を減らす場合でも、個体群に拡散することができる。そのしくみを使って、特定の改変された遺伝子を、より遺伝しやすくすることによって、合成された遺伝子ドライブは、野生の個体群を変化させるために使用される可能性がある。[2][3]

分子レベルでは、エンドヌクレアーゼ遺伝子ドライブは、特定部位でのドライブをコードしない染色体を切断することにより、損傷した染色体上に「ドライブ配列(drive sequence)をコピーすることによって損傷を修復する」ように細胞を誘導する。これは、ゲノム編集の技法に由来しており、二本鎖が切断されると、最も頻繁に、もう一本の相同染色体の同様の部位から、相同組換えによって修復される、という事実に依存している。細胞は、この反応により、ドライブ配列を2つコピーもつことになる。この動作を実現する、エンドヌクレアーゼ遺伝子ドライブは、入れ子構造の2つの要素で構成される。

  • ホーミングエンドヌクレアーゼまたはRNAにガイドされたエンドヌクレアーゼ(例えばCas9またはCpf1)のいずれかと、そのガイドRNAが、導入された細胞で標的配列を切断する。
  • 標的配列が切断された後に、DNA修復機構によって修復配列が使用される。遺伝子ドライブの自己伝播性を達成するために、この修復配列は、少なくともエンドヌクレアーゼ配列を含む。テンプレートは、切断部位で二本鎖切断を修復するために使用されなければならないので、その端は、宿主ゲノム中に切断部位に隣接する配列に相同である。遺伝子がコードされた配列への遺伝子ドライブを行うことで、この遺伝子が不活性化される。付加的な配列を加えることで、新たな機能を遺伝子ドライブにより導入することができます。

その結果、ゲノムへの遺伝子ドライブによる挿入は、修正された遺伝子と野生型遺伝子それぞれ1コピーを継承する各生物で再発生する。遺伝子ドライブが(例えば、1つの親から受け取り)卵細胞中に存在する場合は、その卵から発生した個体がつくる配偶子について、(正常遺伝子の場合には50%引き継ぐだけだが)50%ではなくすべての配偶子が遺伝子ドライブを運ぶと考えられる。

個体群への広がり[編集]

遺伝子ドライブといっても、ある遺伝子の頻度は、世代を経るごとに倍以上には決してならないので、単一の個体に導入された遺伝子ドライブが、個体群のかなりの割合に広がるまでには、数十世代を必要とする。

しかし、遺伝子ドライブをもつ生物を数多く放つことで、数世代で個体群に広げることができる。例えば、千個体に1個体、遺伝子ドライブをもつ個体を解放すると、全ての個体に遺伝子ドライブを広げるのに12~15代がかかる。[6] 遺伝子ドライブが最終的に個体群集団中に固定されるかどうか、または遺伝子ドライブが集団に広がる速度は、個体の生存率に対するその遺伝子の効果、対立遺伝子を変換できる効率、個体群の構造に依存している。

よく混合された集団における、現実的な対立遺伝子を変換する効率(約90%)で、集団遺伝学は、遺伝子ドライブの遺伝が、0.3よりも小さい選択係数になると予測している; [6] 言い換えれば、遺伝子ドライブは有益な遺伝子の修復だけでなく、有害なものであっても、繁殖成功が30%以上減少しなければ、集団内に拡散されていく。これは、普通の遺伝子と対照的であり、普通の遺伝子では、有益である場合にのみ、集団に広がる可能性がある。

応用と技術的な限界[編集]

応用[編集]

遺伝子ドライブの応用は、同じ技術に基づいているが、異なる重要な意味をもつ2つがある。

  • 実験室での実験個体に対して、遺伝子改変の導入。遺伝子ドライブをもつ株や系統が生成されると、遺伝子ドライブは、単に交配によって他の系統に渡すことができる。ここで遺伝子ドライブは、より容易に他の技術と合わせある目的とする研究を達成するために使用される。それは野生に遺伝子ドライブの偶発的な放出を防止するために、研究室内に生物学的な封じ込めを強化する必要がある。
  • 野生個体群に対して、遺伝子改変を導入する。前者とは対照的に、ここでは遺伝子ドライブは、大きな変化を引き起こし、遺伝子ドライブが開発される以前には、実行不可能な変化を引き起こす。これは、主要な倫理的問題を提起する。

そのため、遺伝子ドライブの、未曽有の潜在的な危険性、可能性のため、セーフガードメカニズムが提案され、テストされている。[7]

技術的な限界[編集]

遺伝子ドライブは、切断部位と対応する相同性を含む他の対立遺伝子を置き換えることによって伝播するので、有性生殖の種に対してしか使えない。有性生殖の個体は二倍体であり、対立遺伝子は各世代で混合される。)As a side effect, inbreeding could in principle be selected as an escape mechanism, but theextent to which this can happen in practice is difficult to evaluate.(意味不明なため原文そのまま)[8]

集団全体に遺伝子ドライブが拡散するためには、世代を重ねないといけないため、無脊椎動物に対しては有用だが、例えば、ヒトなど、誕生と性的成熟の間に、長い年月を要する生物のためには使いづらい。[9] したがって、この技術は、世代交代がはやい種に対して最も有用である。

課題[編集]

研究者が強調している問題は、次の通り。[10]

  • 突然変異・・・予期せぬ形質が変異によって生じ、それがmid-driveしてしまう可能性がある。mid-driveとは、遺伝子ドライブ拡散中に「乗る」ことをいう。つまり、蚊などに遺伝子ドライブで形質を入れて、マラリアなどを感染しないように意図したつもりが、途中で変異が入り予期せぬ形質が表れ、それが集団に広がってしまう可能性があるということ。
  • エスケープ・・・異種交配、または遺伝子流動により、遺伝子ドライブがその標的個体群を越えて移動する潜在的な可能性がある。
  • 生態学系への影響・・・遺伝子ドライブを入れた種の新しい形質を直接理解できたとしても、周りの生態へ、遺伝子ドライブが副作用を及ぼす可能性がある。

遺伝子ドライブは非常に強力なツールであり、生命倫理の問題がある。[11]

2015年12月には、主要な世界の科学者たちは、ヒトの胚に対し、ゲノム編集をし、その胚を着床・妊娠させることに対してのモラトリアムの期間を求めた。ゲノム編集は、CRISPR-Cas9技術に関連する。[12] しかし、将来の世代への影響を与えない、基礎研究の継続およびゲノム編集は、支持することになった。[13] 2016年2月には、英国の科学者たちは胚は7日間で破壊されたことを条件に、CRISPR-Cas9および関連技術を使用することにより、ヒトの胚を遺伝的に変更することを、規制当局が許可を与えた。[14][15] 2016年6月には、米国国立アカデミーの、科学、工学、医学分野が、遺伝子ドライブについての「責任ある行動のための提言」に関する報告書を発表した。[16]

歴史[編集]

インペリアル・カレッジ・ロンドン(Imperial College London)の進化遺伝学者であるオースティンバート(Austin Burt)は、まず2003年に自然な "利己的な"ホーミングエンドヌクレアーゼ遺伝子に基づく遺伝子ドライブを構築する可能性を概説した。[3] 研究者はすでにこれらの「利己的」遺伝子は世代を通じて急速に広がることができることを示していた。バートは、遺伝子ドライブはマラリア原虫を媒介する蚊の個体群を防止または蚊の個体群を壊滅するために使用できるかもしれないことを示唆した。ホーミングエンドヌクレアーゼに基づいた遺伝子ドライブは、遺伝子導入をした蚊の集団[17]とショウジョウバエの集団で、実験室内で、実証された。[18][19] しかし、ホーミングエンドヌクレアーゼは、配列特異的である。他の配列を標的とするために、それらの特異性を変化させることが主要な課題であったが、[5] CRISPRの発見と、Cas9やCpf1などの関連RNA誘導型エンドヌクレアーゼが発見されたことにより、遺伝子ドライブが可能となった。

2016年8月に米国食品医薬品局(FDA)は、フロリダキーズに遺伝的に改変されたオスのネッタイシマカ(蚊)を放出するためのバイオテクノロジー会社Oxitecの計画に“Finding of No Significant Impact"(FONSI)「影響は軽微」を発行した。ジカウイルスを含む蚊が媒介する疾患の蔓延を食い止めることを意図していた。遺伝的に、彼らが生殖年齢に達する前に、自分の配偶子を殺す遺伝子を追加した。Oxitecはまだ任意の昆虫を放つ前に、フロリダキーズの蚊のコントロール地区からの承認を必要としている。[20]

ビル・アンド・メリンダ・ゲイツ財団は、遺伝子ドライブ技術で$ 75M(7500万ドル)を投資してきた。財団はもともと、アフリカのどこかに2029年までに、実際に使用できる技術的な準備ができていると推定した。しかし、ゲイツ氏は2016年に、今後2年以内に起こると、この推定値を変更した。[21]

CRISPR/Cas9[編集]

CRISPR/Cas9[22]はDNAを切断する方法である。2013年に登場した、より速く、より簡単に、そしてより

効率的な遺伝子工学的手法である。[23]具体的な方法は、ガイドRNAと、RNA誘導Cas9エンドヌクレアーゼを発現させる。ガイドRNAが編集される特定の配列に導き、Cas9が標的配列を切断する。細胞は多くの場合、修復の相同DNAと元の配列を置換することによってダメージを修復する。適当な相同性を有する追加の配列を一緒に導入することによって、Cas9が切断後、従来にない簡単な方法で遺伝子を追加、修正することができる。 2014年の時点で、ヒトを含む20種の細胞において、試され、成功した。[2] これらの種の多くでは、ゲノム編集はそれらのその生殖系列の細胞に対してされたため、遺伝が可能である。

Esveltと共同研究者は、CRISPR / Cas9は、エンドヌクレアーゼ遺伝子ドライブを構築するために使用できるかもしれないことを2014年に提案した。[2] 2015年に研究者がCRISPRベースの遺伝子ドライブを酵母 Saccharomyces[7]、ショウジョウバエ[24] や蚊で成功させ発表した。[25][26] これら4つの研究はすべて、単純な実験室の集団への遺伝子ドライブの導入を実証し、連続した世代にわたって非常に効率的な遺伝の歪みを実証した。[26] しかしながら、遺伝子ドライブごとに、遺伝子ドライブに抵抗性を示す対立遺伝子が発生することが予想され、高度に保存された部位を標的とするのを避けることで、防止することができると考えられる。

CRISPR / Cas9は、標的に対して柔軟性をもつため、遺伝子ドライブは、理論的には、ほぼすべての形質を操作するために使用することができると考えられている。以前の実験設計とは異なり、ターゲットとなる複数の遺伝子内の複数の配列を標的とすることにより、遺伝子ドライブを導入するように調整することができる。 CRISPR / Cas9も、集団を崩壊させるのではなく、制御するために、遺伝子ドライブを構築することを可能にできる。注目すべきは、RNA誘導型遺伝子のドライブは、CRISPR / Cpf1などのような他のRNA誘導型エンドヌクレアーゼで設計することもできる。

野生個体群への応用[編集]

ひとつの考えられる応用は、蚊や他の疾患を媒介する生物を遺伝的に修正し、例えばマラリアやデング熱などの病気を媒介することができない蚊をつくることである。2014年6月には、世界保健機関(熱帯病における研究・研修[27] のための特別プログラム)は、遺伝子組み換え蚊を評価するためのガイドライン[28] を発行した。2013年に欧州食品安全機関は、すべての遺伝子組換え生物の環境アセスメントのためのプロトコル[29] を発行した。研究者は、蚊の野生のわずか1%に新たな技術を適用することにより、一年以内にマラリアを根絶することができると主張している。[30]

関連項目[編集]

脚注[編集]

  1. ^ a b U.S. researchers call for greater oversight of powerful genetic technology | Science/AAAS | News”. News.sciencemag.org. 2014年7月18日閲覧。
  2. ^ a b c d e Esvelt, Kevin M (July 2014). “Concerning RNA-guided gene drives for the alteration of wild populations”. eLife 3: e03401. doi:10.7554/eLife.03401. PMID 25035423. 
  3. ^ a b c Burt, A. (2003). “Site-specific selfish genes as tools for the control and genetic engineering of natural populations”. Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences 270 (1518): 921–928. doi:10.1098/rspb.2002.2319. 
  4. ^ Benedict, M. (April 2008). “Vector-Borne and Zoonotic Diseases”. Vector-Borne and Zoonotic Diseases 8 (2). doi:10.1089/vbz.2007.0273. PMID 18452399. 
  5. ^ a b Champer, Jackson. “Cheating evolution: engineering gene drives to manipulate the fate of wild populations”. Nature Reviews Genetics 17 (3): 146–159. doi:10.1038/nrg.2015.34. http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nrg.2015.34. 
  6. ^ a b Unckless, Robert L. (2015-10-01). “Modeling the Manipulation of Natural Populations by the Mutagenic Chain Reaction” (英語). Genetics 201 (2): 425–431. doi:10.1534/genetics.115.177592. ISSN 0016-6731. PMC 4596658. PMID 26232409. http://www.genetics.org/content/201/2/425. 
  7. ^ a b Dicarlo, J. E. (2015). RNA-guided gene drives can efficiently and reversibly bias inheritance in wild yeast. doi:10.1101/013896. 
  8. ^ Bull, James J. (2016-04-02). “Lethal Gene Drive Selects Escape through Inbreeding” (英語). bioRxiv: 046847. doi:10.1101/046847. http://biorxiv.org/content/early/2016/04/02/046847. 
  9. ^ Oye, Kenneth A. (2014-08-08). “Regulating gene drives” (英語). Science 345 (6197): 626–628. doi:10.1126/science.1254287. ISSN 0036-8075. PMID 25035410. http://science.sciencemag.org/content/345/6197/626. 
  10. ^ CREATING A RESEARCH AGENDA FOR THE ECOLOGICAL IMPLICATIONS OF SYNTHETIC BIOLOGY(2014年7月30日アーカイブ)”. The Wilson Center and the Massachusetts Institute of Technology Program on Emerging Technologies. 2016年12月28日閲覧。
  11. ^ Genetically Engineering Almost Anything”. PBS (2014年7月17日). 2016年12月28日閲覧。
  12. ^ Wade, Nicholas (2015年12月3日). “Scientists Place Moratorium on Edits to Human Genome That Could Be Inherited”. New York Times. http://www.nytimes.com/2015/12/04/science/crispr-cas9-human-genome-editing-moratorium.html 2015年12月3日閲覧。 
  13. ^ Huffaker, Sandy (2015年12月9日). “Geneticists vote to allow gene editing of human embryos”. New Scientist. https://www.newscientist.com/article/mg22830514-500-geneticists-vote-to-allow-gene-editing-of-human-embryos/ 2016年3月18日閲覧。 
  14. ^ Gallagher, James (2016年2月1日). “Scientists get 'gene editing' go-ahead”. BBC News (BBC). http://www.bbc.co.uk/news/health-35459054 2016年2月1日閲覧。 
  15. ^ Cheng, Maria (2016年2月1日). “Britain approves controversial gene-editing technique”. AP News. http://bigstory.ap.org/article/fdda5bf9f0314b748c7438c9659da83a/britain-approves-controversial-gene-editing-technique 2016年2月1日閲覧。 
  16. ^ Gene Drive Research in Non-Human Organisms: Recommendations for Responsible Conduct”. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (2016年6月8日). 2016年6月9日閲覧。
  17. ^ Windbichler, N. (2011). “A synthetic homing endonuclease-based gene drive system in the human malaria mosquito”. Nature 473 (7346): 212–215. doi:10.1038/nature09937. PMC 3093433. PMID 21508956. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3093433. 
  18. ^ Chan, Y.-S. (2011). “Insect Population Control by Homing Endonuclease-Based Gene Drive: An Evaluation in Drosophila melanogaster”. Genetics 188 (1): 33–44. doi:10.1534/genetics.111.127506. 
  19. ^ Chan, Yuk-Sang (2013). “Optimising Homing Endonuclease Gene Drive Performance in a Semi-Refractory Species: The Drosophila melanogaster Experience”. PLoS ONE 8 (1): e54130. doi:10.1371/journal.pone.0054130. 
  20. ^ FDA Approves Genetically Modified Mosquitoes For Release In Florida”. 2016年8月7日閲覧。
  21. ^ Bill Gates doubles his bet on wiping out mosquitoes with gene editing”. 2016年9月20日閲覧。
  22. ^ Elizabeth Pennisi (2013年8月23日). “The CRISPR Craze”. Sciencemag.org. 2014年7月18日閲覧。
  23. ^ Pollack, Andrew (2015年5月11日). “Jennifer Doudna, a Pioneer Who Helped Simplify Genome Editing”. New York Times. http://www.nytimes.com/2015/05/12/science/jennifer-doudna-crispr-cas9-genetic-engineering.html 2015年5月12日閲覧。 
  24. ^ Gantz, V. M. (2015). “The mutagenic chain reaction: A method for converting heterozygous to homozygous mutations”. Science 348: 442–444. doi:10.1126/science.aaa5945. 
  25. ^ Gantz, Valentino M. (2015-12-08). “Highly efficient Cas9-mediated gene drive for population modification of the malaria vector mosquito Anopheles stephensi”. Proceedings of the National Academy of Sciences 112 (49): E6736-E6743. doi:10.1073/pnas.1521077112. ISSN 0027-8424. PMID 26598698. http://www.pnas.org/content/112/49/E6736. 
  26. ^ a b Hammond, Andrew (2015-12-07). “A CRISPR-Cas9 gene drive system targeting female reproduction in the malaria mosquito vector Anopheles gambiae”. Nature Biotechnology advance online publication. doi:10.1038/nbt.3439. ISSN 1546-1696. http://www.nature.com/nbt/journal/vaop/ncurrent/full/nbt.3439.html. 
  27. ^ TDR | About us”. Who.int. 2014年7月18日閲覧。
  28. ^ TDR | A new framework for evaluating genetically modified mosquitoes”. Who.int (2014年6月26日). 2014年7月18日閲覧。
  29. ^ EFSA - Guidance of the GMO Panel: Guidance Document on the ERA of GM animals”. Efsa.europa.eu. doi:10.2903/j.efsa.2013.3200. 2014年7月18日閲覧。
  30. ^ https://www.youtube.com/watch?v=OI_OhvOumT0 Gene editing can now change an entire species -- forever | Jennifer Kahn