遺伝子ドライブ

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遺伝子ドライブ(: gene drive)とは、特定の遺伝子あるいは遺伝子群が偏って遺伝する現象である。遺伝子ドライブは様々なメカニズムを介して生じる可能性があり、結果としてその個体群における特定遺伝子の保有率は増大する[1]。一定範囲の個体群、または生物種全体を遺伝的に改変する有効な手段として、人為的な遺伝子ドライブが提案されている。

遺伝子ドライブの応用には、病原体を運搬する昆虫(特にマラリアデング熱ジカ熱を媒介する蚊)の拡散防止、外来種の制御、除草剤や農薬抵抗性の除去が含まれる[2][3][4]。病原媒介者の生殖能力を低下させることでその個体群の壊滅を引き起こすというように、この技術は遺伝子の追加、破壊、または改変に利用することができる[3][5]

いくつかの分子メカニズムが遺伝子ドライブを媒介することができる[6]。遺伝子ドライブのメカニズムは自然起源であり、対立遺伝子が通常の50%よりも大きな伝達機会をもたらす分子メカニズムを進化させた際に発生した。実験室内個体群向けのゲノム編集技術として、類似の特性を有する合成遺伝子モジュールが開発されている。当記事ではエンドヌクレアーゼベースの遺伝子ドライブ、つまり最も汎用的かつ活発な発展の最中にある人為的遺伝子ドライブ用の分子バックエンドに焦点を当てる。遺伝子ドライブは有性生殖を行う種でのみ機能するため、ウイルスや細菌の集団を操作するために使用することはできない。

目的の遺伝子を人為的に偏らせて遺伝させる手段であるため、遺伝子ドライブはバイオテクノロジーにおける転換点となる。遺伝子ドライブ改変された生物を自然環境下に放つことの潜在的影響は、それらの発生や管理に関する生命倫理上の重大な懸念をもたらす。

メカニズム[編集]

有性生殖をする種の遺伝子の大部分は、50%の確率で遺伝する2コピーがそれぞれ相同染色体上に存在している。特定の対立遺伝子は、その個体の適応度が高くないと集団に広がらない。しかし、いくつかの対立遺伝子は、それらを通常の50%よりも高い確率で遺伝する分子メカニズムを進化させてきた。このメカニズムは、その遺伝子がそれぞれの生物個体の適応度を減らす場合でも、個体群に拡散することができる。その仕組みを利用して、特定の改変された遺伝子をより遺伝しやすくすることで合成された遺伝子ドライブは、野生の個体群を変化させるために使用される可能性がある[3][5]

分子レベルの機構[編集]

遺伝子ドライブの分子メカニズム
遺伝子ドライブの分子メカニズム

分子レベルでは、エンドヌクレアーゼ遺伝子ドライブは、特定部位でのドライブをコードしない染色体を切断することにより、損傷した染色体上に「ドライブ配列(drive sequence)をコピーすることによって損傷を修復する」ように細胞を誘導する。これは、ゲノム編集の技法に由来しており、二本鎖が切断されると、最も頻繁に、もう一本の相同染色体の同様の部位から、相同組換えによって修復される、という事実に依存している。細胞は、この反応により、ドライブ配列を2つコピーもつことになる。この動作を実現する、エンドヌクレアーゼ遺伝子ドライブは、入れ子構造の2つの要素で構成される。

  • ホーミングエンドヌクレアーゼまたはRNAにガイドされたエンドヌクレアーゼ(例えばCas9またはCpf1)のいずれかと、そのガイドRNAが導入された細胞で標的配列を切断する。
  • 標的配列が切断された後に、DNA修復機構によって修復配列が使用される。遺伝子ドライブの自己伝播性を達成するために、この修復配列は少なくともエンドヌクレアーゼ配列を含む。テンプレートは切断部位で二本鎖切断を修復するために使用されなければならないので、その端は宿主ゲノム中に切断部位に隣接する配列に相同である。遺伝子がコードされた配列への遺伝子ドライブを行うことで、この遺伝子が不活性化される。付加的な配列を加えることで、新たな機能を遺伝子ドライブにより導入することができます。

その結果、ゲノムへの遺伝子ドライブによる挿入は、修正された遺伝子と野生型遺伝子それぞれ1コピーを継承する各生物で再発生する。遺伝子ドライブが(例えば、1つの親から受け取り)卵細胞中に存在する場合は、その卵から発生した個体がつくる配偶子について、(正常遺伝子の場合には50%引き継ぐだけだが)50%ではなくすべての配偶子が遺伝子ドライブを運ぶと考えられる。

個体群への広がり[編集]

遺伝子ドライブといっても、ある遺伝子の頻度は世代を経るごとに倍以上には決してならないので、単一の個体に導入された遺伝子ドライブが、個体群のかなりの割合に広がるまでには数十世代を必要とする。

しかし、遺伝子ドライブをもつ生物を数多く放つことで、数世代で個体群に広げることができる。例えば、千個体に1個体、遺伝子ドライブを持つ個体を解放すると、全ての個体に遺伝子ドライブを広げるのに12~15代がかかる[7]。遺伝子ドライブが最終的に個体群集団中に固定されるかどうか、または遺伝子ドライブが集団に広がる速度は、個体の生存率に対するその遺伝子の効果、対立遺伝子を変換できる効率、個体群の構造に依存している。

集団遺伝学による予測によると、よく混合された集団における、対立遺伝子を変換する現実的な効率(約90%)のもとで、遺伝子ドライブは選択係数が0.3よりも小さいときに固定される; [7] 言い換えれば、遺伝子ドライブは有益な遺伝子改変だけでなく、有害なものであっても、繁殖成功率が30%以上減少しなければ、集団内に拡散されていく。これは、普通の遺伝子と対照的であり、普通の遺伝子は、有益な場合にのみ、集団に広がる可能性がある。

応用と技術的な限界[編集]

応用[編集]

遺伝子ドライブは応用に関して2種類に分けられ、同じ技術に基づくものの、それぞれ異なる意義を持つ。

  • 実験室内個体群に対する遺伝子改変の導入。いったん遺伝子ドライブを持つ株や系統が生成されると、ドライブは単に交配によって他の系統に伝達できる。ここで遺伝子ドライブは、他の技術で達成可能な作業をはるかに容易に達成するために使用される。野生への遺伝子ドライブの偶発的放出を防止するため、実験室内個体群の厳重な封じ込めが必要である。
  • 野生個体群に対する遺伝子改変の導入。前者とは対照的に、ここでの遺伝子ドライブは大きな進歩を意味し、以前には達成できなかった変化への扉を開けた。このことは大きな倫理的問題を引き起こす。

遺伝子ドライブのこれまでにない可能性のために、セーフガード機構が提案・試験されている[8]

技術的な限界[編集]

遺伝子ドライブは、切断部位と対応する相同性を含む他の対立遺伝子を置き換えることによって伝播するので、有性生殖の種に対してしか使えない(有性生殖の個体は二倍体であり、対立遺伝子は各世代で混合される)。副次的効果として、遺伝子ドライブの影響を回避するために近親交配が原理上選択される可能性があるが、それが実際にどの程度起こるかを算出するのは困難である[9]

集団全体への遺伝子ドライブの拡散には多くの世代を重ねる必要があるため、一部の無脊椎動物では拡散に一年も掛からないものの、発生と性的成熟の間に長い年月を要する生物(例えばヒトなど)では何世紀もの年月が掛かる可能性がある[10]。したがって、この技術は世代交代が速い種に対して最も有用である。

課題[編集]

研究者が強調している問題は、次の通り[11]

  • 突然変異:途中で突然変異が生じ、望ましくない形質がドライブに「相乗り」して拡がっていってしまう可能性がある。
  • エスケープ:異種交配、または遺伝子流動により、遺伝子ドライブがその標的個体群を越えて移動する恐れがある。
  • 自然環境への影響:新しい形質が標的に直に影響を及ぼすことが理解されても、そのドライブは周囲に副次的な影響をもたらす可能性がある。

遺伝子ドライブは非常に強力なツールであるために、生命倫理の懸念もある[12]

2015年12月には、主要な世界の科学者たちは、ヒトの胚に対してゲノム編集をし、その胚を着床・妊娠させることに対してのモラトリアムの期間を求めた。ゲノム編集は、CRISPR-Cas9技術に関連する[13]。しかし、将来の世代への影響を与えない、基礎研究の継続およびゲノム編集に関しては支持することになった[14]。2016年2月にはイギリスで、胚が7日間で破壊されるを条件に、CRISPR-Cas9および関連技術を使用することにより、ヒトの胚を遺伝的に変更することを規制当局が許可した[15][16]。2016年6月には、米国国立アカデミーの科学、工学、医学分野が、遺伝子ドライブについての「責任ある行動のための提言」に関する報告書を発表した[17]

歴史[編集]

インペリアル・カレッジ・ロンドンの進化遺伝学者であるオースティン・バート(Austin Burt)は、まず2003年に自然の"利己的な"ホーミングエンドヌクレアーゼ遺伝子に基づく遺伝子ドライブを構築する可能性を概説した[5]。研究者はすでに、これらの「利己的」遺伝子は世代を通じて急速に広がることができることを示していた。バートは、遺伝子ドライブはマラリア原虫を媒介する蚊の個体群を防止または蚊の個体群を壊滅するために使用できるかもしれないことを示唆した。ホーミングエンドヌクレアーゼに基づいた遺伝子ドライブは、遺伝子導入をした蚊の集団[18]ショウジョウバエの集団で、実験室内で実証された[19][20]。しかし、ホーミングエンドヌクレアーゼは配列特異的である。他の配列を標的とするために、それらの特異性を変化させることが主要な課題であったが[6]、CRISPRの発見と、Cas9やCpf1などの関連RNA誘導型エンドヌクレアーゼが発見されたことにより、遺伝子ドライブが可能となった。

2016年8月に米国食品医薬品局(FDA)は、遺伝的に改変されたオスのネッタイシマカ(蚊)をフロリダキーズに放すためのバイオテクノロジー会社Oxitecの計画に対し、“Finding of No Significant Impact"(FONSI)「影響は軽微」と発表した。ジカウイルスを含む蚊が媒介する疾患の蔓延を食い止めることを意図していた。この計画では、蚊の子孫が生殖年齢に達する前に死ぬような遺伝子を追加した。Oxitecはまだ任意の昆虫を放つ前に、フロリダキーズの蚊のコントロール地区からの承認を必要としている[21]

ビル&メリンダ・ゲイツ財団は、遺伝子ドライブ技術に$ 75M(7500万ドル)を投資してきた。財団はもともと、アフリカのどこかに2029年までに、実際に使用できる技術的な準備ができていると推定した。しかしゲイツは2016年に、今後2年以内に準備ができると、この推定値を変更した[22]

CRISPR/Cas9[編集]

CRISPR/Cas9[23]はDNAを切断する方法である。2013年に登場した、より速く、より簡単に、そしてより効率的な遺伝子工学的手法である[24]。具体的な方法は、ガイドRNAと、RNA誘導Cas9エンドヌクレアーゼを発現させる。ガイドRNAが編集される特定の配列に導き、Cas9が標的配列を切断する。細胞は多くの場合、修復の相同DNAと元の配列を置換することによってダメージを修復する。適当な相同性を有する追加の配列を一緒に導入することによって、Cas9が切断後、従来にない簡単な方法で遺伝子を追加、修正することができる。 2014年の時点で、ヒトを含む20種の細胞において、試され、成功した[3]。これらの種の多くでは、ゲノム編集はそれらのその生殖系列の細胞に対してされたため、遺伝が可能である。

2014年、ケヴィン・エスヴェルトと共同研究者は、CRISPR / Cas9は、エンドヌクレアーゼ遺伝子ドライブを構築するために使用できるかもしれないことを提案した[3]。2015年に研究者がCRISPRベースの遺伝子ドライブを酵母 Saccharomyces[8]、ショウジョウバエ[25] や蚊で成功させ発表した[26][27]。これら4つの研究はすべて、単純な実験室の集団への遺伝子ドライブの導入を実証し、連続した世代にわたって非常に効率的な遺伝の歪みを実証した[27]。しかしながら、遺伝子ドライブごとに、遺伝子ドライブに抵抗性を示す対立遺伝子が発生することが予想され、高度に保存された部位を標的とするのを避けることで、防止することができると考えられる。

CRISPR / Cas9は、標的に対して柔軟性をもつため、遺伝子ドライブは、理論的には、ほぼすべての形質を操作するために使用することができると考えられている。以前の実験設計とは異なり、ターゲットとなる複数の遺伝子内の複数の配列を標的とすることにより、遺伝子ドライブを導入するように調整することができる。 CRISPR / Cas9も、集団を崩壊させるのではなく、制御するために、遺伝子ドライブを構築することを可能にできる。[要出典]注目すべきは、RNA誘導型遺伝子のドライブは、CRISPR / Cpf1などのような他のRNA誘導型エンドヌクレアーゼで設計することもできる。

野生個体群への応用[編集]

病原媒介種[編集]

ひとつの考えられる応用は、蚊や他の疾患を媒介する生物を遺伝的に修正し、例えばマラリアデング熱などの病気を媒介することができない蚊をつくることである。2014年6月には、世界保健機関(WHO)(熱帯病における研究・研修[28] のための特別プログラム)は、遺伝子組み換え蚊を評価するためのガイドライン[29] を発行した。2013年に欧州食品安全機関は、すべての遺伝子組換え生物環境アセスメントのためのプロトコル[30] を発行した。研究者は、蚊の野生のわずか1%に新たな技術を適用することにより、一年以内にマラリアを根絶することができると主張している[31]

外来種[編集]

遺伝子ドライブは外来種を駆除するために利用することが可能で、例を挙げればニュージーランドの外来種を駆除する方法として提案されている[32]。その提案に対して、別の人々は遺伝子ドライブの使用についての一般的な異議を唱えている[33]

Predator Free 2050[編集]

2016年7月、ニュージーランド首相は2050年までにニュージーランド本土から8種の侵略的な哺乳類捕食動物(様々なネズミ、オコジョ、ポッサム)を完全に排除するための政府計画であるPredator Free 2050プロジェクトを発表した[34][35]。2017年1月、この取り組みに遺伝子ドライブ技術が使用されることが発表された[35]

2017年、オーストラリアとテキサスの2つのグループが遺伝子ドライブ技術を初めて哺乳動物に用いる「オスしか生まれないマウス」の創製に関する予備研究を発表した。これらの「オスしか生まれないマウス」は、侵略的哺乳類が蔓延するニュージーランドや他の島々にとってのブレイクスルーであり、特に有用であると考えられている[36]

関連項目[編集]

脚注[編集]

  1. ^ Champer, Jackson; Buchman, Anna; Akbari, Omar S. (March 2016). “Cheating evolution: engineering gene drives to manipulate the fate of wild populations” (英語). Nature Reviews Genetics 17 (3): 146–159. doi:10.1038/nrg.2015.34. ISSN 1471-0056. http://www.nature.com/nrg/journal/v17/n3/abs/nrg.2015.34.html. 
  2. ^ U.S. researchers call for greater oversight of powerful genetic technology | Science/AAAS | News”. News.sciencemag.org. 2014年7月18日閲覧。
  3. ^ a b c d e Esvelt, Kevin M; Smidler, Andrea L; Catteruccia, Flaminia; Church, George M (July 2014). “Concerning RNA-guided gene drives for the alteration of wild populations”. eLife 3: e03401. doi:10.7554/eLife.03401. PMC 4117217. PMID 25035423. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=4117217. 
  4. ^ Benedict, M.; D'Abbs, P.; Dobson, S.; Gottlieb, M.; Harrington, L.; Higgs, S.; James, A.; James, S. et al. (April 2008). “Guidance for contained field trials of vector mosquitoes engineered to contain a gene drive system: Recommendations of a scientific working group”. Vector borne and zoonotic diseases (Larchmont, N.Y.) 8 (2): 127–66. doi:10.1089/vbz.2007.0273. PMID 18452399. 
  5. ^ a b c Burt, A. (2003). “Site-specific selfish genes as tools for the control and genetic engineering of natural populations”. Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences 270 (1518): 921– 928. doi:10.1098/rspb.2002.2319. PMC 1691325. PMID 12803906. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1691325. 
  6. ^ a b Champer, Jackson. “Cheating evolution: engineering gene drives to manipulate the fate of wild populations”. Nature Reviews Genetics 17 (3): 146–159. doi:10.1038/nrg.2015.34. http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nrg.2015.34. 
  7. ^ a b Unckless, Robert L. (2015-10-01). “Modeling the Manipulation of Natural Populations by the Mutagenic Chain Reaction” (英語). Genetics 201 (2): 425–431. doi:10.1534/genetics.115.177592. ISSN 0016-6731. PMC 4596658. PMID 26232409. http://www.genetics.org/content/201/2/425. 
  8. ^ a b Dicarlo, J. E. (2015). RNA-guided gene drives can efficiently and reversibly bias inheritance in wild yeast. doi:10.1101/013896. 
  9. ^ Bull, James J. (2016-04-02). “Lethal Gene Drive Selects Escape through Inbreeding” (英語). bioRxiv: 046847. doi:10.1101/046847. http://biorxiv.org/content/early/2016/04/02/046847. 
  10. ^ Oye, Kenneth A. (2014-08-08). “Regulating gene drives” (英語). Science 345 (6197): 626–628. doi:10.1126/science.1254287. ISSN 0036-8075. PMID 25035410. http://science.sciencemag.org/content/345/6197/626. 
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