AGEs

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AGEs(エイジス、エイジズ)とは、Advanced Glycation End Products の略語であり、終末糖化産物、後期糖化生成物 等と訳される。タンパク質の糖化反応(メイラード反応)に因って作られる生成物の総称であり[1]、身体の様々な老化に関与する物質(より正確に言えば、生体化学反応による生成物)と言える。現在判明しているだけでも、AGEsには数十種類の化合物があり、其々が多種多様な化学的性質を有する。AGEsの例としては、Nε-カルボキシメチルリシン英語版(CML)、Nε-カルボキシエチルリシン(CEL)、アルグピリミジン英語版等が知られている。類似の概念に過酸化脂質に由来する終末過酸化産物Advanced Lipoxidation End products、ALEs)が有る[2]

AGEsは糖尿病アテローム性動脈硬化症慢性腎不全アルツハイマー型認知症等の変性疾患英語版を悪化させると言われる[2]糖尿病血管系合併症の原因ともされる。活性酸素に因る細胞障害を加速し、機能を変化させるという。

AGEsの種類[編集]

AGEsは、“Advanced Glycation End Product”という英語の頭文字“AGE”に加えて、それが複数形であることを示す“s”を付して名付けられた[3]Nε-カルボキシメチルリシン英語版(CML)[4]、Nε-カルボキシエチルリシン(CEL)[5]アルグピリミジン英語版ペントシジン英語版[6]、ピラリン[7]、クロスリン[8]、GA-ピリジン[9]、Nω-カルボキシメチルアルギニン(CMA)[10]、フロイルフラニルイミダゾール(2-(2-furoyl)-4(5)-(2-furanyl)-1H-imidazole)、グルコスパン英語版など多数の化合物が特定されている[11]

AGEsの構造式の例
Nε-カルボキシメチルリシン 
Nε-カルボキシエチルリシン 
アルグピリミジン 
ペントシジン 
ピラリン 
クロスリン 
GA-ピリジン 
グルコスパン 

生成[編集]

AGEsは体外、体内の双方で生じる。特に、蛋白質糖化反応で蛋白質に炭水化物が非酵素的に結合する。この過程でシッフ塩基アマドリ転位が発生して「アマドリ化合物」(アマドリ転位生成物、前期生成物)を経由する(詳細はメイラード反応を参照)[12]

食品の加熱調理はAGEsを増加させる。

外因性英語版のAGEsは食品の加熱(調理等)で生ずる[13][14]。調理する前と比べると10〜100倍に増加する[3]

食品[編集]

食品としては肉、バター、一部の野菜にAGEsが含まれ、調理の内、特に揚げる、ローストする、焼く等の水を使わない調理法で大きく増加するが、茹でる、煮る、蒸す、電子レンジ加熱する等の場合は比較的増えない[13]

1997年の研究では、卵白に砂糖を加えて加熱する事でAGEsが200倍に増加する事が示された[14]

食品の一部は、体内で糖化反応を起こす。AGEsに因るストレスを含む健康な体内での総合的な酸化反応ストレス・過酸化反応ストレスは、食事で摂取する外因性AGEsや、フルクトース[15]ガラクトース[16]といった反応性の強い糖の消費量に比例する[要出典]

低カロリーダイエットをすると、短期的にAGEsが減少する事が報告されている[17]

糖尿病[編集]

糖尿病の場合、細胞内へのグルコース取り込みを制御出来ない細胞(内皮細胞等)では、高血糖に因り細胞内グルコース濃度が上昇する[18][19][20]。細胞内グルコース濃度の上昇はシトクロムbc 1複合体電子伝達系を停止させる程の大きさの陽子勾配英語版を作り、NADH及びFADH濃度の上昇を来す[21]。その結果、ミトコンドリア活性酸素が生成され、DNAが損傷してPARP1英語版が活性化される。次いでPARP1はグルコース代謝酵素の一部であるGAPDHをADPリボース化して不活性化させて、代謝の早い段階で中間体グリセルアルデヒド-3-リン酸(GAP)が蓄積する。GAPは3炭糖リン酸イソメラーゼ英語版ジヒドロキシアセトンリン酸となった後メチルグリオキサールシンターゼ英語版メチルグリオキサール英語版となり、アミノ基と反応してAGEsを生成する。

喫煙[編集]

喫煙はAGEsを増加させる事が知られている。AGEsはタバコの葉を乾燥させる際に糖が存在すると生成される。喫煙に因り、これらのAGEsが肺から吸収される[22]。血中AGEs及び皮膚中AGEs(皮膚の自発蛍光で測定)濃度は非喫煙者に比べて喫煙者で高い。

影響[編集]

AGEsは体内の細胞や分子のほぼ全てのタイプに影響を与え、加齢の一因で且つ加齢性慢性疾患の原因であると考えられる[23][24][25]糖尿病血管合併症の原因ともされる[26]

糖尿病患者の高血糖性の酸化ストレス[18]高脂血症[要出典]等の病的状態では、AGEs生成量は通常より多い。AGEsは妊娠糖尿病の炎症性因子としても知られている[27]

動物及びヒトでは多量の外因性AGEsが吸収されて体の負担となり、アテローム性動脈硬化腎不全等の原因となっていると言われる[13]

他の疾患[編集]

AGEsの生成、蓄積は加齢に関係する疾患の進行に関連する[28]。アルツハイマー型認知症[29]、心血管疾患[30]、脳卒中を誘発する[31]。AGEsの障害過程は架橋と呼ばれ、細胞内の障害を引き起こし、アポトーシスを誘導する[32]。又、水晶体内に光感受性物質を生成し[33]白内障を進行させる[34]。筋機能低下にもAGEsが関与する[35]

病理学[編集]

AGEsは下記の様な幅広い病理学的影響を有する[36][37]

反応性[編集]

蛋白質は通常リシン残基を有する[38]。ヒトの場合、細胞核内のヒストンに最もリシンが多いので、そこに糖化蛋白質Nε-カルボキシメチルシリン英語版(CML)が生ずる[38]

RAGE英語版と呼ばれる受容体が、肺臓、肝臓、腎臓の血管内皮細胞平滑筋細胞免疫細胞等、多くの細胞で発見されている[39][40]。この受容体にAGEsが結合すると、アテローム性動脈硬化症気管支喘息関節炎心筋梗塞腎障害英語版網膜症歯周病神経障害英語版等の慢性の炎症が発生する[41]。これは転写因子カッパB(NF-κB)が活性化される事に因る。NF-κBは炎症関連遺伝子のコントロールに関連している。

排出[編集]

身体から排出される場合、先ずAGEsが結合した細胞内蛋白質が分解されてAGEsペプチドやAGE付加物(AGE修飾されたアミノ酸由来物質)になり、血中を通って腎臓から尿中へ排泄される[42]

腎小体と糸球体の模式図 図下方右から輸入細動脈が入り、糸球体(赤)を形成した後、下方左の輸出細動脈に到る。糸球体を囲む白い扁平な細胞に囲まれた球を糸球体嚢(ボーマン嚢)と呼ぶ。

細胞外マトリックスの蛋白は分解され難く、AGEsの排出の妨げとなっている[42]。AGE付加物は尿中に直接排泄されるが、AGEsペプチドは一旦近位尿細管上皮細胞取り込まれリソソーム系で分解されてAGEアミノ酸(=AGE付加物の一種)となる。このアミノ酸は腎臓の内腔ルーメン)に戻され、排泄される[36] 。AGE付加物はAGEs排出の主要要素であり、AGEsペプチドの排出は少ない[36]。慢性腎不全患者では、血中AGEsが蓄積している[42]

上皮組織(右上が内腔

細胞外に排出された大きなAGEs蛋白質はそのままでは腎小体の基底膜を通過出来ないので、先にAGEsペプチドやAGE付加物に分解される必要が有る。末梢のマクロファージ[36]や肝臓の血管内皮細胞クッパー細胞[43]がこの分解を担当する。肝臓の関与については曾て争点となった[44]

ボーマン嚢に侵入できない大きなAGEs蛋白質は血管内皮細胞やメサンギウム細胞の受容体と結合して、メサンギウム基質に移行する[36]。AGEs受容体(RAGE)の活性化は TNFβ等の様々なサイトカインの産生を誘導し、金属プロテアーゼの阻害物質を生成し、メサンギウム基質を増加させて、糸球体硬化症英語版の原因となり[37]、腎機能を低下させる。

AGEs付加物やAGEsペプチドはAGEs排泄の唯一の方法であるが、それらはAGEs蛋白質よりも反応性が高く、糖尿病患者の病態持続に寄与している。それは患者の高血糖症が管理された後も継続する[36]

AGEsの幾つかは酸化反応を触媒する化学的性質を有している。RAGEの活性化に因りNAD(P)Hオキシダーゼを活性化させ、ミトコンドリアの蛋白質に損傷を与えて機能不全に導き、酸化ストレスを増加させる。この場合AGEsの酸化効果を止めるには、抗酸化剤を用いた継続的な治療が必要となり得る[37]。治療には効果的なAGEs排出が必要で、腎機能低下に因りAGEs増加している場合には最終的には腎移植が必要となる[36]

糖尿病でAGEsの生成が増加している患者では、腎障害が進む事でAGEsの排出が遅くなり、AGEs濃度が増加して腎障害が益々進行する。

治療の可能性[編集]

AGEsは現在研究中の物質である。AGEsを減らす方法には3通りが考えられている。1.AGEsの生成予防、2.AGEsの結合切断、3.AGEsの影響除去 である。

実験的にAGEs生成予防効果が確認されたものは、ビタミンC[45]ベンフォチアミンピリドキサミンα-リポ酸[46]タウリン[47]アミノグアニジン[48]アスピリン[49][50]カルノシン[51]メトホルミン[52]ピオグリタゾン[52]ペントキシフィリン英語版[52]である。

ラット、マウスを用いた研究で、レスベラトロールクルクミン等の天然フェノールにAGEsの負の影響を取り除く作用が有る事が示された[53][54]

アラゲブリウム英語版や類縁物質のALT-462、ALT-486、ALT-946[55]、並びにN-フェナシルチアゾリウム[56]は生成したAGE架橋の一部を分解したと考えられた。しかし、AGEsの内で最も頻繁(他の架橋の10倍〜1,000倍)に見られるグルコスパン英語版を分解する医薬品は知られていない[57][58]

その一方で、アミノグアニジン等の化合物は3-デオキシグルコソン英語版と反応してAGEsの生成を抑える可能性が有るとされる[41]

トリアゼピノンの分子構造

又、抗糖尿病薬のメトホルミンはRAGEを減少させ活性酸素種を減少させてAGEsの生成を抑制する[59]他、AGEs生成の中間体(カルボニル化合物、RCOs)であるグリオキサールメチルグリオキサール等を捕捉してトリアゼピノン誘導体(不活性体)を生成する[60]

降圧薬であるアンジオテンシンII受容体拮抗薬アンジオテンシン変換酵素阻害薬にも強いAGEs生成抑制作用が有る事が知られている[61]。これはRCOsの捕捉に因る作用ではないが、詳細は不明である[61]

ポリネシアからミクロネシア地域で常用される嗜好品カヴァに含まれるカヴァラクトン(カワイン(kawain)、メチルスチシン(methysticin)等)に蛋白質の糖化・脂質過酸化を抑える働きが有るとの報告が有る[62]

AGEs測定[編集]

血液から抗体を使って測定する方法や皮膚に光を当て測定する方法(AGEリーダー)などがある[63][要高次出典]

関連項目[編集]

外部リンク[編集]

参考資料[編集]

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