メトホルミン

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メトホルミン
IUPAC命名法による物質名
N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide
臨床データ
ライセンス US FDA:link
胎児危険度分類 C(AU)    B(US)    
法的規制 POM   (UK)   -only   (US)   
投与方法 Oral
薬物動態的データ
生物学的利用能 50 to 60% under fasting conditions
代謝 None
半減期 6.2 hours
排泄 Active renal tubular excretion by OCT2
識別
CAS登録番号 657-24-9
ATCコード A10BA02
A10BD02

 (with sulfonylureas)
A10BD03  (with rosiglitazone)
A10BD05  (with pioglitazone)
A10BD07  (with sitagliptin)
A10BD08  (with vildagliptin)

PubChem CID 4091
DrugBank APRD01099
別名 1,1-dimethylbiguanide
化学的データ
化学式 C4H11N5 
分子量 129.164 g/mol (free)
165.63 g/mol (HCl)

メトホルミン: Metformin)は、ビグアナイド系薬剤に分類される経口糖尿病治療薬のこと。塩酸塩が製剤化されている[1]。日本での商品名は「メトグルコ®」「メルビン®」(ともに大日本住友製薬)や「グリコラン®錠」(日本新薬)が先発品として上市されている[2]。後発医薬品としては「メデット®」や「ネルビス®」などがある[2]

薬理[編集]

メトホルミンは、インスリン感受性を高めることで、インスリンの分泌を減らし、少量のインスリンで血糖を制御できるようにする作用があるとされている。しかし、そのメカニズムに関しては完全に解明されていない。

メトホルミンが糖新生抑制作用などによって糖尿病に効能をもつことは開発当初から知られていたが、その薬理については複数の作用が考えられている。メトホルミンを含むビグアナイド系薬の直接の標的はミトコンドリアの呼吸鎖複合体Ⅰであり、その活性阻害の結果、細胞内のAMP/ATP比を増加させて細胞内のエネルギーバランスを変化させる[3][4]。このため主に肝細胞において、細胞内のエネルギーバランスのセンサーであるAMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)を介した細胞内シグナル伝達系を刺激することにより、糖代謝を改善することが示唆されている[5][6][7]

一方マウスを用いた研究では、AMPKやその活性化に関わるLKB1の遺伝子を欠損させてもメトホルミンによる糖新生抑制などが見られたことから、メトホルミンの作用にはAMPKを介さない他の経路も寄与することが示唆されている[8]。実際、ビグアナイド系薬は、グルカゴンによる血糖上昇作用(肝細胞でのグリコーゲン分解・糖新生促進作用など)に対し、AMPK非依存的に抑制作用を示すことがマウスにおいて明らかにされている[9]。なおその作用機序は、メトホルミンのミトコンドリアでのATP産生抑制作用により上昇した細胞内AMPが、アデニル酸シクラーゼによるサイクリックAMP(cAMP)産生に抑制的に作用することで、cAMPをセカンドメッセンジャーとするグルカゴンの細胞内シグナル伝達(PKA経路)を負に制御する、というものである。

適応症[編集]

副作用[編集]

  • 皮膚掻痒感
  • 下痢、嘔吐、嘔気、腹痛
  • 乳酸アシドーシス[11]ブホルミンなどの他のビグアナイド系薬剤に比べ少ないため、肝障害・腎障害がなければ頻度は少ない。我が国のMORE studyでは一例もみられなかった。[12]
  • 3年以上の長期投与や1000mg/日以上の投与の場合、ビタミンB12欠乏症[13]

エビデンス[編集]

  • メトホルミンはアテローム性血栓症をもつ糖尿病患者の全死亡率を24%低下させることが報告された。[14]Adverse CV Events with Metformin vs. Sulfonylureas
  • 新規に処方をされた糖尿病患者において、メトホルミンはスルホニルウレア剤と比べ、心血管イベント発症リスクが低いことが示唆された。[15]

脚注[編集]

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  1. ^ 大日本住友製薬、p2。
  2. ^ a b 大日本住友製薬、p19。
  3. ^ El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, Avéret N, Rigoulet M, Leverve X (2000). “Dimethylbiguanide inhibits cell respiration via an indirect effect targeted on the respiratory chain complex I.” (abstract). J Biol Chem. 275 (1): 223-228. doi:10.1074/jbc.275.1.223. PMID 10617608. http://www.jbc.org/content/275/1/223.abstract. 
  4. ^ Owen MR, Doran E, Halestrap AP (2000). “Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain.” (abstract). Biochem J. ;348 (3): 607-14. doi:10.1042/0264-6021:3480607. PMID 10839993. http://www.biochemj.org/bj/348/bj3480607.htm. 
  5. ^ 大日本住友製薬、p7。
  6. ^ Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE (2001). “Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action.” (fulltext). J Clin Invest. 108 (8): 1167-74. doi:10.1172/JCI13505. PMID 11602624. http://www.jci.org/articles/view/13505. 
  7. ^ Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, Koo SH, Bardeesy N, Depinho RA, Montminy M, Cantley LC (2005). “The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin.” (abstract). Science 310 (5754): 1642-6. doi:10.1126/science.1120781. PMID 16308421. http://www.sciencemag.org/content/310/5754/1642.abstract. 
  8. ^ Foretz M, Hébrard S, Leclerc J, Zarrinpashneh E, Soty M, Mithieux G, Sakamoto K, Andreelli F, Viollet B (2010). “Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state.” (full text). J Clin Invest. 120 (7): 2355-69. doi:10.1172/JCI40671. PMID 20577053. http://www.jci.org/articles/view/40671. 
  9. ^ Miller RA, Chu Q, Xie J, Foretz M, Viollet B, Birnbaum MJ (2013). “Biguanides suppress hepatic glucagon signalling by decreasing production of cyclic AMP.” (full text). Nature 494 (7436): 256-60. doi:10.1038/nature11808. PMID 23292513. http://www.nature.com/nature/journal/v494/n7436/full/nature11808.html. 
  10. ^ 大日本住友製薬、p6。
  11. ^ 大日本住友製薬、p11-17。
  12. ^ 加来浩平 他, 糖尿病; 2006; 49: 325-331
  13. ^ 世界糖尿病会議ダイジェスト メトホルミン投与3年以上あるいは1000mg/日以上ではVB12欠乏症に注意 日経メディカルオンライン 記事:2013年12月4日 閲覧:2013年12月5日
  14. ^ Metformin Use and Mortality Among Patients With Diabetes and Atherothrombosis. Roussel R. and others, Arch Intern Med. 2010;170(21):1892-1899
  15. ^ Ann Intern Med 2012 Nov 6; 157:601.

参考文献[編集]