ミフェプリストン

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ミフェプリストン
Mifepristone.svg
Mifepristone-3D-vdW.png
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
胎児危険度分類
  • US: X
法的規制
投与方法 経口
薬物動態データ
生物学的利用能 69%
代謝 肝臓
半減期 18 時間
排泄 糞便: 83%; 腎臓: 9%
識別
CAS番号
84371-65-3
ATCコード G03XB01 (WHO)
PubChem CID: 55245
DrugBank APRD00432
KEGG D00585
化学的データ
化学式 C29H35NO2
分子量 429.60 g/mol

ミフェプリストン (mifepristone) は、抗グルココルチコイド作用と抗アンドロゲン作用も持つ薬物。主に人工妊娠中絶に使用され、「RU-486」と表現されることもある[1]。日本では未承認。

概要[編集]

ミソプロストールとの併用により使用される。妊娠7週(49日;受精からは5週間相当)以内の初期であれば胎児は膣から血塊となって排出され中絶される[2][3]。妊娠10週までの使用が適応とされている国もある[4]

従来の子宮内掻破術等と比較して非常に安価で簡便で安全である[5][3]。中絶成功率は95%以上だが[2]、数パーセントの症例で完全な中絶に至らず不全流産稽留流産となることがある。主な合併症としては感染症や出血があるが、頻度は自然流産と同程度とされる。出血が止まらない場合は子宮内掻破術等の追加手術が必要になる[6]。また子宮外妊娠など異常妊娠での使用は禁忌であるため[7]、医師による正確な事前診断および投与後の経過観察が必須とされる[7]。認可済みの国々においても、個人の裁量で内服することは認められておらず医師の管理下での投薬が原則となっているが[8]、オランダやフランスではインターネットを使った遠隔診断によるデリバリーも開始されている[9][4]

薬効機序[編集]

ミフェプリストンは高容量 (600mg) では、子宮粘膜の黄体ホルモン受容体に対して強い親和性(黄体ホルモンの5倍[10])を持ち、黄体ホルモンが受容体に結合するのを阻害する[10]。これによって黄体ホルモンの効果発現がブロックされ[2]、子宮粘膜が非妊娠状態にリセットする。やがて月経が起こり胎児は血塊となって排出される。腟からの出血は14日以内に止まることが多い。2-3%の人に遷延性出血があり追加で子宮内膜掻破術の実施が必要となるが[7]、その頻度は自然流産と同程度とされる。イギリスとスウェーデンのみ9週まで認可されておりこの場合は医師がラミナリアなどによって子宮頚管拡張などの手技を行う。ミフェプリストン自体にも子宮頚管拡張効果がある。小容量 (10mg) では卵巣からの排卵を抑制する効果があり[11]、それによって緊急避妊薬としても使用できるだろうとされている(後述)[11]。ミフェプリストンは神経保護作用もあり、ネズミの海馬神経を使用した実験では人為的に加えられた酸化ストレスに対して神経細胞のアポトーシスを予防する効果が認められている[12]

既存の手技との優位性[編集]

掻爬術に代表される既存の機械的・物理的な中絶術では、麻酔や鎮静剤が必要となる[13]。またラミナリア桿等による子宮頚管の拡張が必要であり[13]、そのために頸管裂傷などのリスクが存在する[13][14]。掻破術自体にも子宮穿孔などの危険が存在し、偶発症の40%を子宮穿孔が占めるとされる[14]。日本では、妊娠8週の中絶の処置中に子宮を貫通してしまい小腸を掴みだしてしまい、小腸穿孔、大腸損傷、子宮穿孔を合併し、人工肛門増設が必要になった症例や[14]、妊娠6週での処置中に心肺停止となりそのまま蘇生術に反応せず死亡した症例も報告されている[14]。またミフェプリストンに挙げられている出血や感染症のリスクは、これらの既存の中絶手技についても存在し[13][15]、それらより遥かに頻度が低く[5][3]、自然流産と同程度の発生頻度とされる[16]。費用面でも大きな差が存在する。極度の肥満の女性には実施が困難という適応上の難点もある。

内服の方法[編集]

アメリカのFDAが示した妊娠7週未満での内服方法は下記の通りであり、外来で実施される[17]。(7週以降は手順が変わってくる)

  1. 医師のもとでまずミフェプリストンを600mg内服する。
  2. 36-48時間以内にミソプロストールを2錠内服する[18]
  3. 数日後胎児が血塊となって膣より排出される。出血が自然に止まれば受診の必要はない。
  4. 約2週間後に再び医師を訪ね、子宮内に何も残っていないことを確認する。2週間後の受診はアメリカでは義務化されていないが、強く推奨されている[19]

副作用と有害事象[編集]

  • 嘔気倦怠感下痢頭痛めまい、腰背痛[6][20]
  • 膣からの出血 - 胎児が血塊となって排出されるので、ほぼ全例に月経と同じような性器出血や下腹痛がある。出血は9-16日間でほぼ止血するとされているが、8%の女性で30日以上の遷延出血が認められ[21]、0.1%程度で輸血が必要であった[22]
  • 感染症 - Clostridium sordelliiなどによる逆行性の感染症は各国とも数名の報告に留まっている[23]
  • 敗血症 - FDAは4名の敗血症による死亡例を2005年に報告し[24]、2011年にはミフェプリストンを使用した152万人の女性のうち6人が敗血症で死亡している。
  • その他のインジデント 152万人中、6人にが薬物乱用や殺人などの理由により命を落とした。612人が何らかの理由で一時入院し、339人に輸血が実施された。全てを合計すると、ミフェプリストンを使用した女性の0.15%(2207人)になんらかの有害事象が発生したとされる[25]

禁忌[編集]

歴史[編集]

ミフェプリストンは、1982年にフランスのルセル社が合成した[10]。当初は抗グルココルチコイド作用を持つ薬剤としてドラッグデザインされた。パリ大医学部のエティエンヌ=エミール・ボリュー英語版(当時62歳)が抗黄体ホルモン作用を発見した[10]。ルセル社が合成した3万8486番目の化学物質だったので『RU38486』と呼ばれていたが[10]、マスコミが番号が長すぎるとして-38-を省略して報道するので[10]、社内でもいつのまにかRU-486と呼ぶようになってしまった[10]。最初の臨床試験は1981年10月にスイスのジュネーヴ大学で実施され[26]、11人の妊婦に対して高い妊娠中絶効果が確認され[26]1982年に発表された[26]。その後ルセル社は世界的な20000人の女性に対しての臨床試験が実施された[26]。1989年、開発者はアメリカのラスカー賞を受賞した[10]。米食品医薬品局 (FDA) 諮問委員会は「中絶ピル『RU-486』について安全であり、妊娠初期の中絶手段として適切」であると勧告し[27]WHOも「(従来の)中絶手術と比べ、はるかに安全」とした[10]。1999年までに全世界で50万人以上の女性に使用され[1]、2015年時点で認可されている国は60ヵ国である[28]

他疾患での利用[編集]

  • 抗グルココルチコイド(糖質ステロイドホルモン)効果があるために、クッシング病の非外科的治療薬として注目されている。2012年FDAは成人クッシング病の高血糖を抑制する薬剤としてもミフェプリストンを認可している。EUでも同適応を取得している[29][30]
  • 脳腫瘍や乳癌などの治療にも有効性と認められる[5]
  • HIV感染、子宮筋腫子宮内膜症うつ病、双極性うつ病、認知症、心的外傷後ストレス障害、慢性疲労症候群、緑内障、髄膜腫、乳癌卵巣癌前立腺癌などに対して、治療効果を確認する臨床研修が実施されたが、抗HIV効果は認められなかった[31]。うつ病に関しては第III相臨床試験で有効性欠如のために終了したが、心的外傷後ストレス障害については有効性を認める臨床試験が報告されている。子宮頚管熟成剤としても利用が検討されている[32]
  • 少量 (10mg) での排卵抑制効果により、性交後の緊急避妊薬として使用することができる[33]。妊娠確認後の600mgの内服と比較して確実性は劣るが、副作用はより少なくて済む[34]。市販されているミフェプリストンは200mgの錠剤なので、性交渉後に1錠内服する[11]

各国での取り扱い[編集]

フランス[編集]

フランス厚生省は1988年9月に認可した[10]。しかしカトリック教会や中絶反対派が、ルセル社と親会社の西ドイツ・ヘキスト社の製品の世界的不買運動を展開すると脅迫したために[10]、認可の1ヵ月後に製造中止に追い込まれた[10]。フランス厚生省はルセル社の安易な対応に怒り、「中絶ピルは女性のものだ[10]」として製造再開を命令した[10]。その後1990年頃までルセル社は、フランスの特定の病院にのみ無料でミフェプリストンを供給した[10]。1990年2月からは600mgあたり48ドルで販売された[26]。1997年には販売権はエクセルジン社 (Exelgyn) に移され、同社は2007年よりネット販売を始めた[9]

日本[編集]

日本は先進国中、またはアジアの中でも数少ない未承認国である。製薬会社からの承認申請は無く承認に向けた審議は行われていない[17]。1994年以前には正式に認可すべく検討されたが中止された[35]。中止の理由は、医学的問題ではなく倫理面や日本の文化的問題とされた[35]。以前は日本で新薬承認を管轄する厚生省医薬安全局は[17]、国内で販売することは認可できないが個人で入手して使用する分には問題ないとし[17]、中国やアメリカから個人輸入できていた[6]ため、個人で入手して自己判断で使用するケースが続出した[6]。その結果、この中絶法の欠点でもある不全流産となり出血が止まらずに病院に駆け込むという事案が報告されたため、日本産科婦人科学会や厚生労働省も問題視するようになった[6]。2004年10月に厚生労働省は医師の処方箋又は指示書及び輸入報告書に基づき本人が行政機関の許可を得た場合を除く個人輸入の制限を決定した[6]。厚生労働省は危険なので個人で入手して使用すべきではないと注意喚起している[6]国民生活センターも重篤な健康被害を引き起こす危険性を喚起している[8]。在日中国人ルートで密輸入されたケースを警視庁が摘発したこともある[36]。また副作用で健康被害が生じても、国の健康被害救済制度は使用できない[8]。そして医師でない者が使用すると刑法の堕胎罪に抵触する。2010年11月、警視庁新宿署はミフェプリストンを使用した22歳の女性を堕胎の疑いで書類送検した[37]。また女性に販売した男性(国内在住)も薬事法違反で逮捕された[37]。中絶した本人が立件されるのは異例だとされ[37]、女性は服用後に激しく出血するなどしたため、医療機関で治療を受けた[37]

アメリカ[編集]

アメリカではミフェプリストンを認可するかどうかは懸案事項であったが[17]、1989年6月アメリカ食品医薬品局 (FDA) はミフェプリストンの輸入を禁止した。一方、アメリカ医師会は「手術による中絶より安全性が高い」と認可を求めていた[2]。ブッシュ政権は認可しない方針であったが[35]、クリントン政権になってから認可に前向きの方針が明らかにされ[35]、その後『中絶の是非』を巡っての激しい論争が起きた。フランスのルセル・ユクラフ社は論争に巻き込まれるのを嫌ってアメリカでの販売に対して消極的だったため[35]、米国のシャレーラ厚生長官が仲介し、人口問題評議会 (The Population Council) に同剤の使用権を与えるという異例措置によって臨床試験が可能となった[35]。1990年6月27日、アメリカ医師会 (AMA) は政策立案代議員会でミフェプリストンの臨床試験を承認した[5]。アメリカでの商品名はMifeprexとなった[7]。1996年に認可申請が行われた[38]。FDAは国内176人、フランス2480人の使用成績調査を実施し[2]「痛みや吐き気、出血などの副作用はあるが、母体保護上許容できる」とし[2]、「安全性に問題はなく、高い中絶効果をもたらす」と結論付けた[2]。EU諸国に遅れること十数年、2000年9月28日にFDAによってミフェプリストンが認可された[17]

2000年10月3日に米マサチューセッツ州ボストンで行われた民主党ゴア、共和党ブッシュ両大統領候補の政策討論会で、ミフェプリストンが選挙の争点の一つとして注目された[17]。共和党ブッシュ側は中絶は減らされるべきだとしてFDAの認可に失望感を表明したが、民主党ゴア側は「中絶やピルの使用は女性自身が選択するということだ」としてFDAの決定を歓迎した[17]。中絶反対派は「大量出血を招いた深刻な副作用報告例もある。胎児の殺人薬の認可は見合わせるべきだ」として反対運動を行った[2]。その後、販売権は「ダンコ・ラボラトリーズ」(Danco Laboratories) に譲渡された[7]

ドイツ[編集]

ドイツ連邦医薬・医療製品庁は妊娠中絶薬「ミフェジーヌ」として[1]、1999年末にミフェプリストンを認可した[38]。販売ルートは特殊クリニックや産婦人科向けに限定され[1]、管理を徹底するために薬事法を修正して連邦議会で可決した[1]

1996年5月28日、ドイツ連邦憲法裁判所は、1995年夏に可決された中絶を原則として認めた刑法改正条項を、違憲と判断した[3]。それまで中絶が自由だった旧東ドイツ地区住民を中心に国民は強い衝撃を受けた[3]。このことは女性議員を中心にして、手術なしで中絶できるミフェプリストンの認可を加速させたとされる[3]

イタリア[編集]

イタリアでは2009年7月31日にイタリア医薬品庁 (AIFA) がミフェプリストンを認可した[9]。しかしカトリック信者が大多数を占める国内で反対運動が高まり[9]、イタリア議会上院委員会が医薬品庁に認可の再検討を要請した[9]。2009年12月9日に医薬品庁はミフェプリストンを改めて認可することを決定した[9]

中国[編集]

中国では1985年という非常に早い時期に臨床試験が実施されている。1988年9月に認可。これは開発国のフランスより早い認可時期であり、中国は世界最初の認可国ということになる。中国はルセル社からミフェプリストンを購入しようとしたが、ルセル社はそれを拒否した。そのため中国は1992年に無断でミフェプリストンの国内生産を開始する(まだ特許は切れていなかった)。2000年現在、中国では元々非常に安価で外科的手技による中絶ができるので、ミフェプリストンによる中絶は割高となり、農村部と都市部では普及率に大きな差がある[39][40]。ブラックマーケットでは15ドルほどでミフェプリストンが取引されており、中国当局は処方箋無しのミフェプリストンの使用による合併症を懸念している[41]

韓国[編集]

韓国では2012年現在未認可であり[42]、そのため中国やタイからミフェプリストンを個人輸入し[42]、法規と医師の管理外で中絶してしまうケースが相次いでいる[42]。特に未成年者に多く[42]、「両親にも内緒で中絶してしまう」として問題になっている[42]。またミフェプリストンの売買を巡って詐欺事件も起きている[42]

カナダ[編集]

カナダでは2015年7月に認可された[43]。カナダ保健省では、2012年9月よりミフェプリストンの認可について検討され[44]、2015年1月に予定していた認可の判断を一時延期するなど慎重な判断がなされた[44]。もともとカナダには妊娠中絶を法的に制限する法律はないが[45]、ミフェプリストンの認可に際しては、なんらかの新しい法的な制限が必要ではないかと審議された[45]。中絶反対論者、キリスト教関係者、フェミニストなどを巻き込んだ市民運動があったが[44][45]、農村部や遠隔地で医療機関に受診することが困難な女性にとっては、内服薬だけで中絶できるミフェプリストンの存在は有用とされた[45]。反対団体の代表は敗血症のリスクを主張したが、敗血症の頻度は10万人に1人程度とされており問題ないとされた[45]。カナダの国立中絶連盟は、ミフェプリストンの認可によっての中絶率は増加しないと予想しているが[44]、従来の外科的手技による中絶手術の需要を減少させ、医療に構造的は変化が起こるだろうとしている[44]

ニュージーランド[編集]

1999年、ニュージーランドの医師たちは、ミフェプリストンの輸入のために「ISTAR」という非営利の会社を設立し、ニュージーランド医薬品規制当局へ輸入承認の要望を提出した。2001年にウェリントンでフェプリストンの使用が開始された。フェプリストンによる中絶は法的に曖昧な部分があったために、『Right to Life New Zealand』[46]という中絶反対の民間団体が高等裁判所に提訴したが、2003年4月10日にその訴えは退けられた[47]。その判決の後にミフェプリストンは正式に認可され普及が始まった。

オーストラリア[編集]

オーストラリアでは1996年に医療監視機関である医療用製品局 (TGA) および保健相の両方の認定によってミフェプリストンの使用が認可された[20]。しかし厳しい認定基準のために国内で187人の医師しかミフェプリストンの処方資格を取得出来なかった[20]。2006年2月10日に認可基準を緩和する法案が上院を通過し、TGAの認定だけでミフェプリストンが処方できるようになった[20][48]。これによりミフェプリストンの利用が飛躍的に増えるだろうとされている[20]。認可に際しては、国内人口が少ないため消費量が少ないと推定され[48]、ミフェプリストンの供給に応じている製薬メーカーの選定について危惧があったが[48]、先に導入を果たしたニュージランドの事例がその参考とされた[48]。オーストラリアの公的病院は宗教的な関連団体が運営に関与している事が多く、そのために精管結紮術や妊娠中絶を行う事を拒否する病院があることがあり、そのことがミフェプリストンの普及の障害となることも懸念された[48]

その他の国々[編集]

EUと主要先進国では、アメリカフランスイギリススウェーデンイスラエルロシアスイスオランダベルギールクセンブルグデンマークフィンランドギリシャスペインイタリアカナダなどで認可されている。アジアでは中国[6]台湾(2001年)[6]タイ[42]インド(2002年)[49]モンゴル[50][51]ベトナム(2002年)[52]で認可されている。チュニジアアルメニアガイアナモルドバアゼルバイジャングルジアウズベキスタンベラルーシラトビアエストニアハンガリーでも2000年以降に認可されている[50][51]

ミフェプリストン等による薬剤中絶が全妊娠中絶に占める割合
オランダ ベルギー ドイツ スペイン アメリカ イギリス アイスランド デンマーク フランス スイス スコットランド ノルウェー スウェーデン フィンランド
割合 12%(2008年)[53] 17%(2009年)[54] 20%(2013年)[55] 23%(2012年)[56] 23%(2011年)[57] 49%(2013年)[58] 55%(2011年)[59] 56%(2011年)[59] 57%(2012年)[60] 68%(2013年)[61] 79%(2013年)[62] 82%(2013年)[63] 83%(2012年)[64] 93%(2012年)[65]

特記事項[編集]

  • ミフェプリストンは、多くの国々で使用されるが、製造と販売に関与する企業は少ない。これは中絶反対派による強硬なデモや破壊工作の対象となることを危惧するためであり[44][45][35]、事実フランスとドイツでは企業の不買運動が起きている[10]。アメリカやカナダやニュージーランドやオーストラリアでの認可審議でも協力的な企業が現れず問題となった[48]。日本ルセル社は、発見者のエティエンヌ=エミール・ボリューがラスカー賞を受賞したときも、同社の開発企画室担当者は出来れば受賞について報道して欲しくないとコメントしている[10]。中絶反対論者による破壊活動を恐れて、製造場所や製造メーカーを公開しないなどの配慮が行われている国もある。
  • 同様に、妊娠初期の中絶に使用される薬剤としては、メトトレキセートがある。中絶に関する効果はミフェプリストンと遜色ないことが知られているが、抗癌剤-免疫抑制剤に分類される薬剤であるために、第一選択にはならないが、卵管妊娠などの子宮外妊娠にも使用できる[66]
  • 類似薬として、アグレプリストン (aglepristone) 商品名 アリジン (Alizine) という薬剤がある。ミフェプリストンと同様にルセル社によって開発された薬剤で、開発コードよりRU-46534、またはRU-534(後ろ側3つの数字だけを表記)とも呼ばれる[67][68][69]。ミフェプリストンに類似した抗グルココルチコイド作用・抗黄体ホルモン作用を持つが、人間ではなく獣医学の領域で犬や猫の妊娠中絶や避妊、子宮蓄膿症などに使用される[67]ビルバック社が製造する。

関連項目[編集]

脚注[編集]

  1. ^ a b c d e 海外短信 ドイツ連邦医薬・医療製品庁 妊娠中絶薬「ミフェジーヌ」を認可する方針を発表 日刊薬業 9頁 1999年7月9日(全415字)
  2. ^ a b c d e f g h 妊娠初期向けの経口中絶薬認可 米「安全性に問題なし」産経新聞 1996年7月23日 東京夕刊 2頁 国際・2社(全531字)
  3. ^ a b c d e f 中絶は殺人か ドイツ(in・short) 1993年6月15日 AERA 66頁(全354字)
  4. ^ a b 中絶してホッとする女性はこんなに多い──ネットで買える中絶薬利用、終身刑のリスクも ニューズウィーク日本版 2016年10月18日(火)19時0分配信 同日閲覧
  5. ^ a b c d 米医師会 仏の飲む流産薬の治験認める 1990年7月3日 日刊薬業 10頁(全242字)
  6. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q 個人輸入される経口妊娠中絶薬(いわゆる経口中絶薬)について 厚生労働省<報道資料
    ミフェプレックス(MIFEPFEX)(わが国で未承認の経口妊娠中絶薬)に関する注意喚起について 厚生労働省<トピックス
  7. ^ a b c d e f http://earlyoptionpill.com/ ダンコ・ラボラトリーズによるMifeprexの情報提供WEBページより
  8. ^ a b c 経口妊娠中絶薬の安易な個人輸入や使用は危険! 独立行政法人国民生活センター 2017年3月7日
  9. ^ a b c d e f イタリア、経口中絶薬「RU486」の販売を正式認可 AFP BB NEWS 2009年12月10日 12:01 発信地:ローマ/イタリア
  10. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q 幻の中絶薬RU-486の効能 発見に強い風当たり 嵐の中の胎児 1990年2月27日 AERA 13頁 写図有(全1720字)
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  18. ^ プロスタグランジン製剤であり、子宮収縮を促進する
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