mTORC1

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mTOR
ヒトmTORC1ヘテロ六量体
識別子
略号 MTOR
他の略号 FRAP, FRAP2, FRAP1
Entrez（英語版） 2475
HUGO 3942
OMIM 601231
RefSeq NM_004958
UniProt P42345
他のデータ
EC番号
(KEGG)		 2.7.11.1
遺伝子座 Chr. 1 p36
テンプレートを表示
RPTOR
識別子
略号 RPTOR
他の略号 KOG1, Mip1
Entrez（英語版） 57521
HUGO 30287
OMIM 607130
RefSeq NM_001163034.1
UniProt Q8N122
他のデータ
遺伝子座 Chr. 17 q25.3
テンプレートを表示

mTORC1（mechanistic/mammalian target of rapamycin complex 1）は、栄養素・エネルギー・酸化還元状態のセンサーとして機能し、タンパク質合成を制御するタンパク質複合体である[1][2]。

mTORC1は、mTOR、RPTOR、MLST8（英語版）、PRAS40（英語版）、DEPTOR（英語版）からなる複合体である[2][3][4]。この複合体はmTORの古典的機能、すなわち栄養素・エネルギー・酸化還元状態のセンサー、そしてタンパク質合成の制御因子としての機能を担う[1][2]。この複合体の活性は、ラパマイシン、インスリン、成長因子、ホスファチジン酸、特定のアミノ酸とその誘導体（ロイシンや3-ヒドロキシイソ吉草酸など）、機械刺激、酸化ストレスによって調節される[2][5][6]。

mTORC1の役割はタンパク質合成の活性化である[7]。細胞がより多くのタンパク質を合成して成長と増殖を行うためには、タンパク質産生に利用可能な資源の存在を保証しなければならない。タンパク質の産生、すなわちmTORC1の活性化のためには、mRNAの翻訳を開始するための適切なエネルギー源、栄養素、酸素、適切な成長因子が存在しなければならない[4]。

リソソームでの活性化[編集]

リソソームでのmTORC1の活性化

TSC複合体[編集]

タンパク質合成に要求される因子の変動のほぼすべてが、TSC1（英語版）/TSC2複合体との相互作用を介してmTORC1の活性化に影響を与える。TSC2はGTPアーゼ活性化タンパク質（GAP）であり、Rheb（英語版）と呼ばれるGタンパク質と相互作用し、活性型であるRheb-GTP複合体のGTPを加水分解して不活性なRheb-GDP複合体に変換する。活性型のRheb-GTPはｍTORC1を活性化するが、その経路は未解明である[8]。このように、mTORC1の活性化に影響する経路の多くは、TSC1/TSC2ヘテロ二量体の活性化または不活性化によって影響を及ぼす。通常、この制御は複合体のリン酸化を介して行われる。このリン酸化は、どのアミノ酸残基がリン酸化されるかに依存して、二量体の解離を引き起こしてGAP活性を喪失させる場合や、反対にGAP活性の増大をもたらす場合がある[9]。

Ragulator-Rag複合体[編集]

詳細は「Ragulator-Rag複合体（英語版）」を参照

ｍTORC1は細胞内のアミノ酸レベルに応答して、リソソームの表面でRagulator-Rag複合体と相互作用する[10][11]。タンパク質合成に適切なエネルギーが細胞内に存在する場合であっても、タンパク質の構成要素となるアミノ酸が存在しなければ、タンパク質合成は起こらない。アミノ酸の枯渇は、ｍTORC1が機能するために十分なエネルギーとアミノ酸の双方がそろうまで、ｍTORC1のシグナル伝達の阻害をもたらすことが示されている。枯渇細胞にアミノ酸がもたらされると、Rag GTPアーゼヘテロ二量体は活性型コンフォメーションに切り替えられる[12]。活性型のRagヘテロ二量体はRaptorと相互作用し、Rheb-GTPが位置する後期エンドソームとリソソームの表面へmTORC1を局在させる[13]。その結果、ｍTORC1はRhebと物理的に相互作用するようになる。こうして、アミノ酸経路や成長因子/エネルギー経路はエンドソームとリソソーム上へ収束する[14][15]。

Ragulator-Rag複合体の調節[編集]

Ragの活性は、少なくともGATOR1、GATOR2と呼ばれる2つの高度に保存された複合体によって調節されている。GATOR1複合体にはDEPDC5（英語版）、NPRL2（英語版）、NPRL3（英語版）が含まれ、GATOR2複合体にはMIOS、WDR24（英語版）、WDR59、SEH1L、SEC13（英語版）が含まれる[16]。GATOR1はRagのサブユニットA/Bに対するGAPとしてRagを阻害し、GATOR2はDEPC5を阻害することでRagを活性化する。

上流のシグナル伝達[編集]

一般的なmTORC1経路

受容体型チロシンキナーゼ[編集]

Akt/PKB経路[編集]

インスリン様成長因子は、受容体型チロシンキナーゼ-Akt/PKBシグナル伝達経路を介してmTORC1を活性化する。最終的に、AktはTSC2のセリン939番、セリン981番、スレオニン1462番をリン酸化する[17]。これらのリン酸化部位は細胞質基質のタンパク質14-3-3をTSC2にリクルートし、TSC1/TSC2二量体を破壊する。TSC2はTSC1に結合していない場合にはそのGAP活性を失い、Rheb-GTPを加水分解することができなくなる。その結果、ｍTORC1の活性化が継続され、インスリンシグナルを介したタンパク質合成が行われることとなる[18]。

AktはPRAS40もリン酸化し、mTORC1上に位置するRaptorからの離脱を引き起こす。PRAS40はRaptorによる4E-BP1やS6K1（英語版）といったmTORC1の基質のリクルートを防ぐため、PRAS40が除去されることでこれらの基質はmTORC1へリクルートされ、活性化される[19]。

さらに、インスリンは血中グルコースの上昇に伴って膵臓のβ細胞から分泌される因子であるため、そのシグナルはタンパク質合成のエネルギーが保証されていることを意味している。mTORC1シグナルに対するネガティブフィードバックループとして、S6K1はインスリン受容体をリン酸化し、インスリンに対する感受性を阻害する[17]。このことは、インスリン抵抗性に起因する糖尿病と深く関係している[20]。

MAPK/ERK経路[編集]

IGF1などの分裂促進因子はMAPK/ERK経路（英語版）を活性化し、TSC1/TSC2複合体の阻害とmTORC1の活性化を引き起こす[18]。この経路のGタンパク質Rasはファルネシル基を介して細胞膜に固定され、不活性なGDP結合状態で存在する。近接する受容体型チロシンキナーゼに成長因子が結合すると、アダプタータンパク質GRB2（英語版）がそのSH2ドメインを介して結合する。これによってSosと呼ばれるGEFがリクルートされ、Rasが活性化される。RasはRaf（MAPKKK）を活性化し、RafはMek（MAPKK）を活性化し、MekはErk（MAPK）を活性化する[21]。ErkはRSK（英語版）を活性化する。ErkはTSC2のセリン644番をリン酸化し、RSKはTSC2のスレオニン1798番をリン酸化する[22]。これらのリン酸化はTSC1/TSC2ヘテロ二量体の解離を引き起こし、Rhebの不活性化を防ぐことでmTORCを活性状態に維持する。

RSKはRaptorもリン酸化することが示されており、PRAS40の阻害的効果への対抗を補助する[23]。

JNK経路[編集]

JNKシグナル伝達は、遺伝子発現、神経発生、細胞生存と関連したストレスシグナル伝達経路に必要不可欠なMAPKシグナル伝達の一部を構成する。近年の研究では、JNKがRaptorのセリン696番、スレオニン706番、セリン863番をリン酸化するという、直接的な相互作用の存在が示されている[24][25]。そのため、mTORC1の活性はJNKに依存している。JNKの活性化はS6キナーゼ（S6K）や翻訳開始因子などmTORC1の下流のエフェクターを介してタンパク質合成に関与している[26]。

Wnt経路[編集]

Wnt経路は個体の発生時に細胞の成長と増殖を担う。そのため、この経路の活性化はmTORC1の活性化ももたらすと推測されている。Wnt経路の活性化はGSK3Bを阻害する[27]。Wnt経路が活性化されていないときには、GSK3BはAMPKによるTSC2のセリン1345番のリン酸化を受けてセリン1341番とセリン1337番のリン酸化を行う。GSK3Bが標的のセリン残基をリン酸化するためには、まずAMPKによるSer1345のリン酸化が必要であることが示されている。このTSC2のリン酸化はTSC複合体を活性化する。Wnt経路はこのGSK3シグナルを阻害するため、ｍTORC1は個体発生のためにタンパク質合成を活性化することができるようになる[27]。

サイトカイン[編集]

TNF-αなどのサイトカインは、IKKβ（IKK2（英語版））を介してｍTOR活性を誘導する[28]。IKKβはTSC1のセリン487番とセリン511番をリン酸化し、ヘテロ二量体型TSC複合体を解離させてRhebを活性型のGTP結合状態に維持する[29]。

エネルギーと酸素[編集]

エネルギー状態[編集]

翻訳が行われるためには、豊富なエネルギー源が、特にATPの形で存在することが必要である。ATPがAMPなど他の形態への加水分解のために十分なレベルで存在せず、ATPに対するAMPの比率が高くなりすぎた場合には、AMPKが活性化される。AMPKはタンパク質合成など、エネルギーを消費する経路を阻害する[30]。

AMPKはTSC2のセリン1387番残基をリン酸化してTSC複合体のGAP活性を活性化し、Rheb-GTPからRheb-GDPへの加水分解を引き起こす。この結果ｍTORC1は不活性化され、この経路を介したタンパク質合成の促進が遮断される[31]。

AMPKはRaptorの2か所のセリン残基もリン酸化する。リン酸化されたRaptorは14-3-3をリクルートして結合し、mTORC1に取り込まれることを防ぐ。mTORC1はRaptorがなければ基質をリクルートすることができないため、mTORC1を介したタンパク質合成の促進は行われなくなる[32]。

LKB1（STK11）は、AMPKを活性化するがん抑制因子であることが知られている。mTORC1に関するこうした側面からの研究の進展によって、がんとの強い関連が明らかとなる可能性がある[33]。

低酸素ストレス[編集]

細胞内の酸素レベルが低い場合には、タンパク質合成の阻害によってエネルギー消費が制限される。低酸素条件下では、HIF1AはREDD1（DDIT4（英語版））の転写を活性化し安定化する。翻訳後、REDD1タンパク質はTSC2に結合し、14-3-3によるTSC複合体の阻害を防ぐ。そのため、TSCはRhebに対するGAP活性を維持し、RhebはGDP結合状態のままとなってｍTORC1は不活性となる[34][35]。

低酸素ストレス下ではミトコンドリアでのATP合成が行われないため、AMPKも活性化されmTORC1の阻害が行われる[36]。

下流のシグナル伝達[編集]

ｍTORC1の下流の過程

mTORC1はS6K1（英語版）や4E-BP1との相互作用を介して、主に翻訳装置の校正用を標的とする[37]。S6K1と4E-BP1は真核生物細胞において翻訳を調節する。これらのシグナルはmRNAの5'末端の翻訳開始複合体に収束し、翻訳を活性化する。

4E-BP1[編集]

活性化されたmTORC1は翻訳抑制タンパク質4E-BP1をリン酸化し、翻訳開始因子eIF4Eから解離させる[38]。その結果、eIF4EはeIF4G（英語版）、eIF4Aとともに複合体を形成できるようになる[39]。その後、この複合体はmRNAの5'キャップに結合し、ヘリカーゼであるeIF4AとそのコファクターであるeIF4B（英語版）をmRNAの5'末端へリクルートする[40]。このヘリカーゼeIF4Aは、ｍRNAの5' UTRに形成されてタンパク質への翻訳を阻害しているヘアピンループをほどくために必要な因子である[41]。この複合体がmRNAの5'キャップに形成されると、リボソーム40Sサブユニット（英語版）がリクルートされ、eIF4AヘリカーゼがヘアピンループをほどくことでAUG開始コドンのスキャニングを行うことができるようになる[42]。リボソームがAUGコドンに到達すると、翻訳が開始される。

S6キナーゼ[編集]

以前の研究では、S6Kシグナルはラパマイシン依存的にmTORによって媒介されており、S6KはmTORとeIF3との結合に伴ってeIF3から解離することが示唆されていた[43]。低リン酸化状態のS6KはeIF3足場複合体上に位置し、活性化されたmTORCはこの足場にリクルートされ、S6Kをリン酸化して活性化する[44]。

mTORC1はS6K1の少なくとも2つの残基をリン酸化するが、最も重要な修飾はスレオニン389番に対するものである[45][46]。このリン酸化は、その後のPDPK1（英語版）によるリン酸化を促進する[46][47]。活性化されたS6K1は、リボソームタンパク質S6（英語版）（リボソームの構成要素）とeIF4Bを活性化して翻訳開始前複合体へのリクルートを引き起こし、タンパク質合成の開始を促進する[48]。

活性化されたS6Kは足場タンパク質SKAR（英語版）にも結合し、エクソンジャンクション複合体（英語版）（EJC）にリクルートされる。EJCは、イントロンがスプライシングによって除去された後、2つのエクソンが連結されたmRNA領域に位置している。この複合体にS6Kが結合すると、mRNAの翻訳効率が増加する[49]。

S6K1はmTORの負の調節ドメインの2つの残基、スレオニン2446番とセリン2448番をリン酸化することでmTORの活性を促進し、ポジティブフィードバックループの形成に関与する[50][51]。

疾患と老化における役割[編集]

mTORと老化との関連は2001年、出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeにおけるS6KのオルソログであるSCH9の欠失によって、その寿命が2倍となることから発見された[52]。この発見によって、上流のシグナル伝達ならびにmTORC1に対する関心は大きく高まった。そして線虫Caenorhabditis elegans、ショウジョウバエ、マウスといったモデル生物でmTORC1を阻害する研究が行われた。これらすべてのモデル生物で、mTORC1の阻害は寿命を大きく伸長した[53][54]。

mTORC1の上流のシグナル伝達からは、摂食量とmTORC1活性の明確な関連が観察されている[55]。具体的には、炭水化物の消費はIGF経路を介してmTORC1を活性化する。さらに、アミノ酸の消費は分枝鎖アミノ酸/Rag経路を介してmTORC1を刺激する。そのため摂食制限は、これらリソソームへ収束する双方の上流経路を介してmTORC1シグナルの阻害をもたらす[56]。

摂食制限は、ヒトのモデル生物であるアカゲザルでも大きく寿命を伸長するとともに、加齢に伴う機能低下からも保護することが示されている[57]。より具体的には、カロリー制限食を行ったアカゲザルでは、制限を行わなかったサルと比較して、心血管疾患、糖尿病、がん、老化に伴う認知機能低下の発生頻度が大きく低下した[57]。

オートファジー[編集]

オートファジーは真核生物における主要な分解経路であり、マクロオートファジーによって損傷したオルガネラを除去し、またミクロオートファジーによってタンパク質やより小さな細胞内の不要物を除去する、必要不可欠な経路である[58]。オートファジーは、細胞が老廃物や損傷した物質をより小さな構成要素へと分解してリサイクルする方法の1つであり、新たな健康な細胞構造の再合成を可能にするととともに[58]、タンパク質凝集体や損傷したオルガネラを除去して細胞の機能不全を防ぐ[59]。

mTORC1は活性化に伴ってATG13（英語版）をリン酸化し、ULK1キナーゼ複合体への取り込みを防ぐ。ULK1複合体はULK1（Atg1）、FIP200（英語版）（酵母ではAtg17）、ATG101（英語版）を含む複合体であり[60]、ATG13の取り込みの防止によってこの複合体の細胞膜のプレオートファゴソーム構造体へのリクルートが防がれ、オートファジーが阻害される[61]。

mTORC1はオートファジーを阻害する一方で、それと同時にタンパク質合成や細胞増殖を促進するため、損傷したタンパク質やオルガネラが蓄積し、細胞レベルでの損傷に寄与する[62]。オートファジーは加齢とともに低下すると考えられているため、オートファジーの活性化はヒトの寿命の伸長の助けとなる可能性がある[63]。オートファジー過程の問題は、糖尿病、心血管疾患、神経変性疾患やがんと関連している[64]。

リソソームの損傷[編集]

mTORC1はリソソーム上に位置し、リソソーム膜が損傷した際にはGALTORと呼ばれるタンパク質複合体によって阻害される[65]。GALTORにはガレクチン8（英語版）と呼ばれる胞質レクチンでがまれ、正常時にはリソソーム内腔を向いている、はずである露出した複合糖質に結合することで損傷したリソソーム膜を認識する。恒常的条件下では、ガレクチン8は活性型のmTORと結合している[65]。膜損傷後にはガレクチン8はmTORとは相互作用せず、SLC38A9（英語版）、RRAGA（英語版）/RRAGB（英語版）、LAMTOR1（英語版）（Ragulatorの構成要素）を含む複合体へ切り替えられてmTORを阻害する。ｍTORの阻害はオートファジーを活性化し、リソファジーと（lysophagy）呼ばれる、損傷リソソームを除去する品質管理プログラムを開始する[65][66]。

活性酸素種[編集]

活性酸素種は細胞内のDNAやタンパク質を損傷する[67]。活性酸素種の大部分はミトコンドリアに由来するものである[68]。

酵母でのTOR1遺伝子の欠失は、電子伝達系に関与する複合体をコードするミトコンドリア遺伝子の翻訳の亢進によって、ミトコンドリアでの細胞呼吸の増大をもたらす[69]。電子伝達系が効率的に機能しない場合には、酸素分子が還元されずに蓄積し、活性酸素種の産生が開始される[70]。がん細胞もmTORC1レベルが高い細胞も、ATPの産生をミトコンドリア内膜での酸化的リン酸化よりも細胞質での解糖系に依存していることは注目に値する[71]。

mTORCの阻害は、活性酸素種の増加に応答して親電子性物質応答エレメントや抗酸化物質の発現を調節する転写因子をコードする、NFE2L2（英語版）（NRF2）遺伝子の転写を増加させることが示されている[72]。

内皮細胞において、AMPKによって誘導されたeNOSはmTORC1を調節することが示されている。他の細胞種とは異なり、内皮ではeNOSはmTORC1を誘導し、この経路はミトコンドリア生合成に必要である[73]。

幹細胞[編集]

体内での幹細胞の維持は、早期老化の予防を補助することが示されている[74]。mTORC1の活性は幹細胞の成長と増殖に重要な役割を果たしている[75]。mTORC1のノックアウトは栄養芽層（英語版）の発生の欠損のために胚性致死となる[76]。幹細胞のラパマイシン処理はその増殖を遅らせ、幹細胞を未分化状態に維持する[75]。

mTORC1は造血幹細胞の分化と増殖に関与している。mTORC1のアップレギュレーションは、造血幹細胞の早期老化を引き起こすことが示されている。逆に、mTORの阻害によって造血幹細胞系統は回復し、再生する[77]。造血幹細胞の増殖と分化に対するmTORC1阻害の機構は完全には解明されていない[78]。

ラパマイシンは臨床において免疫抑制剤として利用されており、T細胞やB細胞の増殖を防ぐ効果を持つ[79]。ラパマイシンは免疫抑制剤として承認されているにもかかわらず、mTORC1の阻害は機能的なメモリーT細胞の量と質を改善する。ラパマイシンによるmTORC1の阻害は、T細胞発生の増殖期（expansion phase）にナイーブT細胞がメモリー前駆細胞になる能力を向上させ[80]、収縮期（contraction phase）に成熟したT細胞になるメモリーT細胞の品質を向上させる[81]。また、ラパマイシンによるmTORC1の阻害は、老齢マウスにおけるB細胞の劇的な増加による免疫系機能の向上とも関連している[77]。こうしたラパマイシンによる免疫抑制と矛盾する効果は、制御性T細胞との相互作用など、いくつかの理由と関連付けられている[81]。

生体分子標的として[編集]

活性化剤[編集]

NMDA受容体拮抗薬（英語版）であるケタミンは脳の内側前頭前野（mPFC）においてmTORC1経路を活性化することが知られており、ケタミンの即効性の抗うつ効果の媒介に必須の下流機構となっている[82]。NV-5138（英語版）はセストリン2（英語版）のリガンドかつモジュレーター（英語版）である。セストリン2はロイシンのアミノ酸センサーで、mTORC1の上流の調節経路であり、NV-5138はうつ病の治療薬としての開発が行われている[82]。この薬剤はmPFCなどにおいてmTORC1経路を直接かつ選択的に活性化し、ケタミンと同様の即効性の抗うつ効果を示すことが知られている[82]。

阻害剤[編集]

EGCG、レスベラトロール、クルクミン、カフェイン、アルコールなど、食品中のいくつかの成分がmTORC1シグナル伝達を阻害することが示唆されている[83][84]。

第1世代医薬品[編集]

mTORC1がラパマイシンの標的として発見されたことを考えると、ラパマイシンは最初に発見されたmTORC1阻害剤であるといえる[85]。ラパマイシンは細胞質のFKBP12（英語版）に結合して足場分子として機能し、このタンパク質をmTORC1のFRBドメイン（FKBP12-rapamycin binding domain）にドッキングさせる[86]。FKBP12-ラパマイシン複合体のFRBドメインへの結合はmTORC1を阻害するが、その機構は未解明である。ラパマイシンは一部の培養細胞株や組織、特にFKBP12を高レベルで、そしてFKBP51（英語版）を低レベルで発現している場合には、mTORC2（英語版）も阻害する[87][88][89]。

ラパマイシン自体は水溶性や安定性が非常に高いわけではないため、こうした問題を克服したラパログ（rapalog）と呼ばれるラパマイシンアナログが開発されている[90]。こうした薬剤は第1世代のmTOR阻害薬とみなされている[91]。こうした阻害薬には、エベロリムスやテムシロリムスなどがある。親化合物であるラパマイシンと比較して、エベロリムスはmTORC1に対する選択性がより高く、mTORC2にはほとんど影響を与えない[92]。エベロリムスによるｍTORC1の阻害は、腫瘍血管を正常化し、腫瘍浸潤リンパ球（英語版）を増加させ、養子免疫療法（英語版）の効果を改善することが示されている[93]。

シロリムス（ラパマイシンの医薬品としての名称）は、腎臓移植患者の拒絶反応の予防薬として1999年にFDAの承認を受けている[94]。また2003年、将来的な心臓発作の防止のために動脈を広げるステントに塗布する薬剤として承認された[95]。2007年からは、mTORC1阻害薬は腎細胞がんなどのがん治療薬として承認され始めた[96]。2008年にはマントル細胞リンパ腫の治療薬として承認された[97]。ｍTORC1阻害薬は膵臓がんの治療薬としても承認され[98]、2010年には結節性硬化症の治療薬としても承認された[99]。

第2世代医薬品[編集]

第2世代の阻害薬は、第1世代阻害薬の使用に伴う上流のシグナル伝達の問題を克服すべく創出された[100]。第1世代阻害薬の問題の1つはリン酸化S6Kによるネガティブフィードバックの存在に関するものであり、S6Kはインスリン受容体をリン酸化によって阻害する[101]。mTORC1の阻害によってこのネガティブフィードバックループが存在しなくなった場合、mTORC1の上流の調節因子は正常なmTORC1活性存在下よりも強く活性化されることとなる。他の問題は、mTORC2はラパマイシンに耐性があり、これもまたAktの活性化によってmTORC1の上流で機能することである[90]。そのため、ラパマイシンやラパログによる阻害時にはmTORC1の上流のシグナル伝達は非常に活性が高いままとなる。また、ラパマイシンとそのアナログには副作用として、活性化されたイムノフィリン（英語版）であるFKBP12への結合によって引き起こされる血液凝固抑制作用があり、ゲダトリシブ（英語版）、WYE-687（英語版）、XL-388（英語版）など構造的に無関係なmTORC阻害薬ではこうした作用は見られない[102]。

第2世代阻害薬は、mTORタンパク質自身のキナーゼドメインのATP結合モチーフに結合し、双方のmTOR複合体の活性を遮断する[100][103][104][105]。さらに、mTORとPI3KはどちらもPI3K関連キナーゼ（英語版）（PIKK）ファミリーのキナーゼであるため、一部の第2世代阻害薬はmTOR複合体とPI3Kを二重に阻害する機能を持つ。PI3KもまたmTORC1の上流で作用する因子である[90]。

第3世代医薬品[編集]

第3世代の阻害薬は、ラパマイシンやそのアナログにはmTORC1の直接的な阻害ではなく、mTORC2に対するオフターゲット阻害を原因とする多くの副作用がみられることが判明した後に創出された[106][107]。DL101などのラパマイシンアナログは、シロリムスよりもmTORC1に対する選択性が高く、マウスでは副作用が低減されることが示されている[108]。新規作用機序によるmTORC1阻害薬も開発されており、例えば、PRAS40由来ペプチドやHY-124798（英語版）などの低分子はmTORC1とその内因性活性化因子であるRhebとの相互作用を阻害する[109][110]。NV-5440（英語版）やNV-6297など、一部のグルコーストランスポーター阻害薬もmTORC1に対する選択性を示す[111]。

1970年以降、mTOR阻害薬の臨床試験は1,300以上行われている[112]。

出典[編集]

  1. ^ a b “Upstream and downstream of mTOR”. Genes & Development 18 (16): 1926–1945. (August 2004). doi:10.1101/gad.1212704. PMID 15314020. 
  2. ^ a b c d “mTOR interacts with raptor to form a nutrient-sensitive complex that signals to the cell growth machinery”. Cell 110 (2): 163–175. (July 2002). doi:10.1016/S0092-8674(02)00808-5. PMID 12150925. 
  3. ^ “GbetaL, a positive regulator of the rapamycin-sensitive pathway required for the nutrient-sensitive interaction between raptor and mTOR”. Molecular Cell 11 (4): 895–904. (April 2003). doi:10.1016/S1097-2765(03)00114-X. PMID 12718876. 
  4. ^ a b “TOR signaling in growth and metabolism”. Cell 124 (3): 471–484. (February 2006). doi:10.1016/j.cell.2006.01.016. PMID 16469695. 
  5. ^ “Phosphatidic acid-mediated mitogenic activation of mTOR signaling”. Science 294 (5548): 1942–1945. (November 2001). Bibcode: 2001Sci...294.1942F. doi:10.1126/science.1066015. PMID 11729323. 
  6. ^ “Regulation of mTORC1 by growth factors, energy status, amino acids and mechanical stimuli at a glance”. Journal of the International Society of Sports Nutrition 13: 8. (March 2016). doi:10.1186/s12970-016-0118-y. PMC 4774173. PMID 26937223. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4774173/. 
  7. ^ “Dysregulation of mTOR signaling in fragile X syndrome”. The Journal of Neuroscience 30 (2): 694–702. (January 2010). doi:10.1523/JNEUROSCI.3696-09.2010. PMC 3665010. PMID 20071534. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3665010/. 
  8. ^ “The evolution of the TOR pathway and its role in cancer”. Oncogene 32 (34): 3923–3932. (August 2013). doi:10.1038/onc.2012.567. PMID 23246968. 
  9. ^ “Regulation of TOR by small GTPases”. EMBO Reports 13 (2): 121–128. (February 2012). doi:10.1038/embor.2011.257. PMC 3271343. PMID 22240970. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3271343/. 
  10. ^ “Amino acid signalling upstream of mTOR”. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 14 (3): 133–139. (March 2013). doi:10.1038/nrm3522. PMC 3988467. PMID 23361334. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3988467/. 
  11. ^ “Amino acids and mTORC1: from lysosomes to disease”. Trends in Molecular Medicine 18 (9): 524–533. (September 2012). doi:10.1016/j.molmed.2012.05.007. hdl:1721.1/106904. PMC 3432651. PMID 22749019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3432651/. 
  12. ^ “Amino acids and mTORC1: from lysosomes to disease”. Trends in Molecular Medicine 18 (9): 524–533. (September 2012). doi:10.1016/j.molmed.2012.05.007. PMC 3432651. PMID 22749019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3432651/. 
  13. ^ “The Rag GTPases bind raptor and mediate amino acid signaling to mTORC1”. Science 320 (5882): 1496–1501. (June 2008). Bibcode: 2008Sci...320.1496S. doi:10.1126/science.1157535. PMC 2475333. PMID 18497260. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2475333/. 
  14. ^ “Rheb promotes cell growth as a component of the insulin/TOR signalling network”. Nature Cell Biology 5 (6): 566–571. (June 2003). doi:10.1038/ncb996. PMID 12766776. 
  15. ^ “Spatial regulation of the mTORC1 system in amino acids sensing pathway”. Acta Biochimica et Biophysica Sinica 43 (9): 671–679. (September 2011). doi:10.1093/abbs/gmr066. PMC 3160786. PMID 21785113. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3160786/. 
  16. ^ “A Tumor suppressor complex with GAP activity for the Rag GTPases that signal amino acid sufficiency to mTORC1”. Science 340 (6136): 1100–1106. (May 2013). Bibcode: 2013Sci...340.1100B. doi:10.1126/science.1232044. PMC 3728654. PMID 23723238. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3728654/. 
  17. ^ a b “Molecular mechanisms of mTOR-mediated translational control”. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 10 (5): 307–318. (May 2009). doi:10.1038/nrm2672. PMID 19339977. 
  18. ^ a b “The Ras-ERK and PI3K-mTOR pathways: cross-talk and compensation”. Trends in Biochemical Sciences 36 (6): 320–328. (June 2011). doi:10.1016/j.tibs.2011.03.006. PMC 3112285. PMID 21531565. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3112285/. 
  19. ^ “The proline-rich Akt substrate of 40 kDa (PRAS40) is a physiological substrate of mammalian target of rapamycin complex 1”. The Journal of Biological Chemistry 282 (28): 20329–20339. (July 2007). doi:10.1074/jbc.M702636200. PMC 3199301. PMID 17517883. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3199301/. 
  20. ^ “Mechanisms of insulin resistance in obesity”. Frontiers of Medicine 7 (1): 14–24. (March 2013). doi:10.1007/s11684-013-0262-6. PMC 3936017. PMID 23471659. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3936017/. 
  21. ^ “Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR cascade inhibitors: how mutations can result in therapy resistance and how to overcome resistance”. Oncotarget 3 (10): 1068–1111. (October 2012). doi:10.18632/oncotarget.659. PMC 3717945. PMID 23085539. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3717945/. 
  22. ^ “Phosphorylation and functional inactivation of TSC2 by Erk implications for tuberous sclerosis and cancer pathogenesis”. Cell 121 (2): 179–193. (April 2005). doi:10.1016/j.cell.2005.02.031. PMID 15851026. 
  23. ^ “Oncogenic MAPK signaling stimulates mTORC1 activity by promoting RSK-mediated raptor phosphorylation”. Current Biology 18 (17): 1269–1277. (September 2008). doi:10.1016/j.cub.2008.07.078. PMID 18722121. 
  24. ^ “Osmotic stress regulates mammalian target of rapamycin (mTOR) complex 1 via c-Jun N-terminal Kinase (JNK)-mediated Raptor protein phosphorylation”. The Journal of Biological Chemistry 287 (22): 18398–18407. (May 2012). doi:10.1074/jbc.M111.326538. PMC 3365776. PMID 22493283. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3365776/. 
  25. ^ “JNK signaling promotes intestinal tumorigenesis through activation of mTOR complex 1 in Apc(Δ716) mice” (English). Gastroenterology 140 (5): 1556–63.e6. (May 2011). doi:10.1053/j.gastro.2011.02.007. PMID 21320501. 
  26. ^ “Inhibition of protein synthesis and JNK activation are not required for cell death induced by anisomycin and anisomycin analogues”. Biochemical and Biophysical Research Communications 443 (2): 761–767. (January 2014). doi:10.1016/j.bbrc.2013.12.041. hdl:20.500.11820/ba05d42b-8452-4391-8c4a-c2850cb28b12. PMID 24333448. 
  27. ^ a b “Wnt signaling pathways in urological cancers: past decades and still growing”. Molecular Cancer 11: 7. (February 2012). doi:10.1186/1476-4598-11-7. PMC 3293036. PMID 22325146. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3293036/. 
  28. ^ “Context-Dependent Regulation of Autophagy by IKK-NF-κB Signaling: Impact on the Aging Process”. International Journal of Cell Biology 2012: 849541. (2012). doi:10.1155/2012/849541. PMC 3412117. PMID 22899934. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3412117/. 
  29. ^ Lee, Dung-Fang; Kuo, Hsu-Ping; Chen, Chun-Te; Hsu, Jung-Mao; Chou, Chao-Kai; Wei, Yongkun; Sun, Hui-Lung; Li, Long-Yuan et al. (2007-08-10). “IKK beta suppression of TSC1 links inflammation and tumor angiogenesis via the mTOR pathway”. Cell 130 (3): 440–455. doi:10.1016/j.cell.2007.05.058. ISSN 0092-8674. PMID 17693255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17693255. 
  30. ^ “AMP-activated/SNF1 protein kinases: conserved guardians of cellular energy”. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 8 (10): 774–785. (October 2007). doi:10.1038/nrm2249. PMID 17712357. 
  31. ^ “The AMPK signalling pathway coordinates cell growth, autophagy and metabolism”. Nature Cell Biology 13 (9): 1016–1023. (September 2011). doi:10.1038/ncb2329. PMC 3249400. PMID 21892142. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3249400/. 
  32. ^ “AMPK phosphorylation of raptor mediates a metabolic checkpoint”. Molecular Cell 30 (2): 214–226. (April 2008). doi:10.1016/j.molcel.2008.03.003. PMC 2674027. PMID 18439900. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2674027/. 
  33. ^ “Honokiol activates AMP-activated protein kinase in breast cancer cells via an LKB1-dependent pathway and inhibits breast carcinogenesis”. Breast Cancer Research 14 (1): R35. (February 2012). doi:10.1186/bcr3128. PMC 3496153. PMID 22353783. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3496153/. 
  34. ^ “Negative feedback control of HIF-1 through REDD1-regulated ROS suppresses tumorigenesis”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (10): 4675–4680. (March 2010). Bibcode: 2010PNAS..107.4675H. doi:10.1073/pnas.0907705107. PMC 2842042. PMID 20176937. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2842042/. 
  35. ^ “Regulation of mTOR function in response to hypoxia by REDD1 and the TSC1/TSC2 tumor suppressor complex”. Genes & Development 18 (23): 2893–2904. (December 2004). doi:10.1101/gad.1256804. PMC 534650. PMID 15545625. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC534650/. 
  36. ^ “AMP-activated protein kinase, stress responses and cardiovascular diseases”. Clinical Science 122 (12): 555–573. (June 2012). doi:10.1042/CS20110625. PMC 3367961. PMID 22390198. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3367961/. 
  37. ^ “Upstream and downstream of mTOR”. Genes & Development 18 (16): 1926–1945. (August 2004). doi:10.1101/gad.1212704. PMID 15314020. 
  38. ^ “Targeting the translational apparatus to improve leukemia therapy: roles of the PI3K/PTEN/Akt/mTOR pathway”. Leukemia 25 (7): 1064–1079. (July 2011). doi:10.1038/leu.2011.46. PMID 21436840. 
  39. ^ “Proline-rich Akt substrate of 40kDa (PRAS40): a novel downstream target of PI3k/Akt signaling pathway”. Cellular Signalling 24 (1): 17–24. (January 2012). doi:10.1016/j.cellsig.2011.08.010. PMID 21906675. 
  40. ^ “eIF4E activity is regulated at multiple levels”. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 31 (1): 43–57. (January 1999). doi:10.1016/s1357-2725(98)00131-9. PMID 10216943. 
  41. ^ “Control of mammalian translation by mRNA structure near caps”. RNA 12 (5): 851–861. (May 2006). doi:10.1261/rna.2309906. PMC 1440912. PMID 16540693. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1440912/. 
  42. ^ “Eukaryotic initiation factor 4F: a vulnerability of tumor cells”. Future Medicinal Chemistry 4 (1): 19–31. (January 2012). doi:10.4155/fmc.11.150. PMID 22168162. 
  43. ^ “mTOR and S6K1 mediate assembly of the translation preinitiation complex through dynamic protein interchange and ordered phosphorylation events” (English). Cell 123 (4): 569–580. (November 2005). doi:10.1016/j.cell.2005.10.024. PMID 16286006. 
  44. ^ “Molecular mechanisms of mTOR-mediated translational control”. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 10 (5): 307–318. (May 2009). doi:10.1038/nrm2672. PMID 19339977. 
  45. ^ “Regulation of an activated S6 kinase 1 variant reveals a novel mammalian target of rapamycin phosphorylation site”. The Journal of Biological Chemistry 277 (22): 20104–20112. (May 2002). doi:10.1074/jbc.M201745200. PMID 11914378. 
  46. ^ a b “The modular phosphorylation and activation of p70s6k”. FEBS Letters 410 (1): 78–82. (June 1997). doi:10.1016/S0014-5793(97)00323-2. PMID 9247127. 
  47. ^ “Phosphorylation and activation of p70s6k by PDK1”. Science 279 (5351): 707–710. (January 1998). Bibcode: 1998Sci...279..707P. doi:10.1126/science.279.5351.707. PMID 9445476. 
  48. ^ “Translation control: connecting mitogens and the ribosome”. Current Biology 8 (7): R248–R250. (March 1998). doi:10.1016/S0960-9822(98)70152-6. PMID 9545190. 
  49. ^ “SKAR links pre-mRNA splicing to mTOR/S6K1-mediated enhanced translation efficiency of spliced mRNAs”. Cell 133 (2): 303–313. (April 2008). doi:10.1016/j.cell.2008.02.031. PMID 18423201. 
  50. ^ “Phosphorylation of mammalian target of rapamycin (mTOR) at Ser-2448 is mediated by p70S6 kinase”. The Journal of Biological Chemistry 280 (27): 25485–25490. (July 2005). doi:10.1074/jbc.M501707200. PMID 15899889. 
  51. ^ “Identification of S6 kinase 1 as a novel mammalian target of rapamycin (mTOR)-phosphorylating kinase”. The Journal of Biological Chemistry 280 (28): 26089–26093. (July 2005). doi:10.1074/jbc.M504045200. PMID 15905173. 
  52. ^ “Regulation of longevity and stress resistance by Sch9 in yeast”. Science 292 (5515): 288–290. (April 2001). Bibcode: 2001Sci...292..288F. doi:10.1126/science.1059497. PMID 11292860. 
  53. ^ “TOR signaling and rapamycin influence longevity by regulating SKN-1/Nrf and DAF-16/FoxO”. Cell Metabolism 15 (5): 713–724. (May 2012). doi:10.1016/j.cmet.2012.04.007. PMC 3348514. PMID 22560223. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3348514/. 
  54. ^ “Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice”. Nature 460 (7253): 392–395. (July 2009). Bibcode: 2009Natur.460..392H. doi:10.1038/nature08221. PMC 2786175. PMID 19587680. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2786175/. 
  55. ^ “Regulation of yeast replicative life span by TOR and Sch9 in response to nutrients”. Science 310 (5751): 1193–1196. (November 2005). Bibcode: 2005Sci...310.1193K. doi:10.1126/science.1115535. PMID 16293764. 
  56. ^ “Calorie restriction: decelerating mTOR-driven aging from cells to organisms (including humans)”. Cell Cycle 9 (4): 683–688. (February 2010). doi:10.4161/cc.9.4.10766. PMID 20139716. 
  57. ^ a b “Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys”. Science 325 (5937): 201–204. (July 2009). Bibcode: 2009Sci...325..201C. doi:10.1126/science.1173635. PMC 2812811. PMID 19590001. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2812811/. 
  58. ^ a b “Autophagy in human health and disease”. The New England Journal of Medicine 368 (7): 651–662. (February 2013). doi:10.1056/NEJMra1205406. PMID 23406030. 
  59. ^ “Autophagy as a stress-response and quality-control mechanism: implications for cell injury and human disease”. Annual Review of Pathology 8: 105–137. (January 2013). doi:10.1146/annurev-pathol-020712-163918. PMC 3971121. PMID 23072311. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3971121/. 
  60. ^ “Role of AMPK-mTOR-Ulk1/2 in the regulation of autophagy: cross talk, shortcuts, and feedbacks”. Molecular and Cellular Biology 32 (1): 2–11. (January 2012). doi:10.1128/MCB.06159-11. PMC 3255710. PMID 22025673. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3255710/. 
  61. ^ “Molecules and their functions in autophagy”. Experimental & Molecular Medicine 44 (2): 73–80. (February 2012). doi:10.3858/emm.2012.44.2.029. PMC 3296815. PMID 22257882. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3296815/. 
  62. ^ “Amino acids and mTOR signalling in anabolic function”. Biochemical Society Transactions 35 (Pt 5): 1187–1190. (November 2007). doi:10.1042/BST0351187. PMID 17956308. 
  63. ^ “Age-related decline in chaperone-mediated autophagy”. The Journal of Biological Chemistry 275 (40): 31505–31513. (October 2000). doi:10.1074/jbc.M002102200. PMID 10806201. 
  64. ^ “Autophagy and signaling: their role in cell survival and cell death”. Cell Death and Differentiation 12 (Suppl 2): 1509–1518. (November 2005). doi:10.1038/sj.cdd.4401751. PMID 16247498. 
  65. ^ a b c “Galectins Control mTOR in Response to Endomembrane Damage”. Molecular Cell 70 (1): 120–135.e8. (April 2018). doi:10.1016/j.molcel.2018.03.009. PMC 5911935. PMID 29625033. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5911935/. 
  66. ^ “Selective autophagy: lysophagy”. Methods 75: 128–132. (March 2015). doi:10.1016/j.ymeth.2014.12.014. PMID 25542097. 
  67. ^ “Reactive oxygen species: metabolism, oxidative stress, and signal transduction”. Annual Review of Plant Biology 55: 373–399. (2004). doi:10.1146/annurev.arplant.55.031903.141701. PMID 15377225. 
  68. ^ “How mitochondria produce reactive oxygen species”. The Biochemical Journal 417 (1): 1–13. (January 2009). doi:10.1042/BJ20081386. PMC 2605959. PMID 19061483. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2605959/. 
  69. ^ “Reduced TOR signaling extends chronological life span via increased respiration and upregulation of mitochondrial gene expression”. Cell Metabolism 5 (4): 265–277. (April 2007). doi:10.1016/j.cmet.2007.02.009. PMC 3460550. PMID 17403371. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3460550/. 
  70. ^ “Production of reactive oxygen species in brain mitochondria: contribution by electron transport chain and non-electron transport chain sources”. Antioxidants & Redox Signaling 7 (9–10): 1140–1149. (2005). doi:10.1089/ars.2005.7.1140. PMID 16115017. 
  71. ^ “Mammalian target of rapamycin up-regulation of pyruvate kinase isoenzyme type M2 is critical for aerobic glycolysis and tumor growth”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108 (10): 4129–4134. (March 2011). Bibcode: 2011PNAS..108.4129S. doi:10.1073/pnas.1014769108. PMC 3054028. PMID 21325052. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3054028/. 
  72. ^ “NRF2 and cancer: the good, the bad and the importance of context”. Nature Reviews. Cancer 12 (8): 564–571. (July 2012). doi:10.1038/nrc3278. PMC 3836441. PMID 22810811. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3836441/. 
  73. ^ “Endothelial AMPK activation induces mitochondrial biogenesis and stress adaptation via eNOS-dependent mTORC1 signaling”. Nitric Oxide 55: 45–53. (May 2016). doi:10.1016/j.niox.2016.03.003. PMC 4860108. PMID 26989010. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4860108/. 
  74. ^ “Stem cells and ageing. The potential of stem cells to overcome age-related deteriorations of the body in regenerative medicine”. EMBO Reports 6: S35–S38. (July 2005). doi:10.1038/sj.embor.7400436. PMC 1369281. PMID 15995659. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1369281/. 
  75. ^ a b “mTOR is essential for growth and proliferation in early mouse embryos and embryonic stem cells”. Molecular and Cellular Biology 24 (15): 6710–6718. (August 2004). doi:10.1128/MCB.24.15.6710-6718.2004. PMC 444840. PMID 15254238. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC444840/. 
  76. ^ “Disruption of the mouse mTOR gene leads to early postimplantation lethality and prohibits embryonic stem cell development”. Molecular and Cellular Biology 24 (21): 9508–9516. (November 2004). doi:10.1128/MCB.24.21.9508-9516.2004. PMC 522282. PMID 15485918. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC522282/. 
  77. ^ a b “mTOR regulation and therapeutic rejuvenation of aging hematopoietic stem cells”. Science Signaling 2 (98): ra75. (November 2009). doi:10.1126/scisignal.2000559. PMC 4020596. PMID 19934433. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4020596/. 
  78. ^ “An emerging role for TOR signaling in mammalian tissue and stem cell physiology”. Development 138 (16): 3343–3356. (August 2011). doi:10.1242/dev.058230. PMC 3143559. PMID 21791526. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3143559/. 
  79. ^ “Akt and mTOR in B Cell Activation and Differentiation”. Frontiers in Immunology 3: 228. (2012). doi:10.3389/fimmu.2012.00228. PMC 3412259. PMID 22888331. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3412259/. 
  80. ^ “mTOR regulates memory CD8 T-cell differentiation”. Nature 460 (7251): 108–112. (July 2009). Bibcode: 2009Natur.460..108A. doi:10.1038/nature08155. PMC 2710807. PMID 19543266. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2710807/. 
  81. ^ a b “The role of mTOR in memory CD8 T-cell differentiation”. Immunological Reviews 235 (1): 234–243. (May 2010). doi:10.1111/j.0105-2896.2010.00898.x. PMC 3760155. PMID 20536567. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3760155/. 
  82. ^ a b c “Ketamine and rapid-acting antidepressants: a new era in the battle against depression and suicide”. F1000Research 7: 659. (2018). doi:10.12688/f1000research.14344.1. PMC 5968361. PMID 29899972. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5968361/. 
  83. ^ “Resveratrol inhibits mTOR signaling by promoting the interaction between mTOR and DEPTOR”. The Journal of Biological Chemistry 285 (47): 36387–36394. (November 2010). doi:10.1074/jbc.M110.169284. PMC 2978567. PMID 20851890. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2978567/. 
  84. ^ “Caffeine induces apoptosis of osteosarcoma cells by inhibiting AKT/mTOR/S6K, NF-κB and MAPK pathways”. Anticancer Research 32 (9): 3643–3649. (September 2012). PMID 22993301. 
  85. ^ “Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle”. The Journal of Antibiotics 28 (10): 721–726. (October 1975). doi:10.7164/antibiotics.28.721. PMID 1102508. 
  86. ^ “Targeting mammalian target of rapamycin (mTOR) for health and diseases”. Drug Discovery Today 12 (3–4): 112–124. (February 2007). doi:10.1016/j.drudis.2006.12.008. PMID 17275731. 
  87. ^ “Prolonged rapamycin treatment inhibits mTORC2 assembly and Akt/PKB”. Molecular Cell 22 (2): 159–168. (April 2006). doi:10.1016/j.molcel.2006.03.029. PMID 16603397. 
  88. ^ “Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity”. Science 335 (6076): 1638–1643. (March 2012). Bibcode: 2012Sci...335.1638L. doi:10.1126/science.1215135. PMC 3324089. PMID 22461615. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3324089/. 
  89. ^ “Rapamycin-mediated mTORC2 inhibition is determined by the relative expression of FK506-binding proteins”. Aging Cell 14 (2): 265–273. (April 2015). doi:10.1111/acel.12313. PMC 4364838. PMID 25652038. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4364838/. 
  90. ^ a b c “Pushing the envelope in the mTOR pathway: the second generation of inhibitors”. Molecular Cancer Therapeutics 10 (3): 395–403. (March 2011). doi:10.1158/1535-7163.MCT-10-0905. PMC 3413411. PMID 21216931. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3413411/. 
  91. ^ “Promise of rapalogues versus mTOR kinase inhibitors in subset specific breast cancer: old targets new hope”. Cancer Treatment Reviews 39 (5): 403–412. (August 2013). doi:10.1016/j.ctrv.2012.12.002. PMID 23352077. 
  92. ^ “Alternative rapamycin treatment regimens mitigate the impact of rapamycin on glucose homeostasis and the immune system”. Aging Cell 15 (1): 28–38. (February 2016). doi:10.1111/acel.12405. PMC 4717280. PMID 26463117. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4717280/. 
  93. ^ “Selective inhibition of mTORC1 in tumor vessels increases antitumor immunity”. JCI Insight 5 (15): e139237. (August 2020). doi:10.1172/jci.insight.139237. PMC 7455083. PMID 32759497. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7455083/. 
  94. ^ “Wound healing complications and the use of mammalian target of rapamycin inhibitors in kidney transplantation: a critical review of the literature”. Transplantation 94 (6): 547–561. (September 2012). doi:10.1097/TP.0b013e3182551021. PMID 22941182. 
  95. ^ “Everolimus-eluting stents in interventional cardiology”. Vascular Health and Risk Management 8: 393–404. (2012). doi:10.2147/VHRM.S23388. PMC 3402052. PMID 22910420. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3402052/. 
  96. ^ “mTOR inhibitors in advanced renal cell carcinoma”. Hematology/Oncology Clinics of North America 25 (4): 835–852. (August 2011). doi:10.1016/j.hoc.2011.04.008. PMC 3587783. PMID 21763970. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3587783/. 
  97. ^ “Targeting mTOR in mantle cell lymphoma: current and future directions”. Best Practice & Research. Clinical Haematology 25 (2): 175–183. (June 2012). doi:10.1016/j.beha.2012.04.008. PMID 22687453. 
  98. ^ “Targeting mTOR pathways in human malignancies”. Current Pharmaceutical Design 18 (19): 2766–2777. (2012). doi:10.2174/138161212800626210. PMID 22475451. 
  99. ^ “Tuberous sclerosis complex-associated angiomyolipomas: focus on mTOR inhibition”. American Journal of Kidney Diseases 59 (2): 276–283. (February 2012). doi:10.1053/j.ajkd.2011.10.013. PMID 22130643. https://zenodo.org/record/898180. 
  100. ^ a b “Targeting the mTOR kinase domain: the second generation of mTOR inhibitors”. Drug Discovery Today 16 (7–8): 325–331. (April 2011). doi:10.1016/j.drudis.2011.02.008. PMC 3073023. PMID 21333749. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3073023/. 
  101. ^ “Chronic inhibition of the mTORC1/S6K1 pathway increases insulin-induced PI3K activity but inhibits Akt2 and glucose transport stimulation in 3T3-L1 adipocytes”. Molecular Endocrinology 24 (4): 766–778. (April 2010). doi:10.1210/me.2009-0328. PMC 5417537. PMID 20203102. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5417537/. 
  102. ^ Śledź, Kamila M.; Moore, Samantha F.; Durrant, Tom N.; Blair, Thomas A.; Hunter, Roger W.; Hers, Ingeborg (2020-07). “Rapamycin restrains platelet procoagulant responses via FKBP-mediated protection of mitochondrial integrity”. Biochemical Pharmacology 177: 113975. doi:10.1016/j.bcp.2020.113975. ISSN 1873-2968. PMID 32298692. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32298692. 
  103. ^ Schenone, S.; Brullo, C.; Musumeci, F.; Radi, M.; Botta, M. (2011). “ATP-competitive inhibitors of mTOR: an update”. Current Medicinal Chemistry 18 (20): 2995–3014. doi:10.2174/092986711796391651. ISSN 1875-533X. PMID 21651476. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21651476. 
  104. ^ Zask, Arie; Verheijen, Jeroen C.; Richard, David J. (2011-07). “Recent advances in the discovery of small-molecule ATP competitive mTOR inhibitors: a patent review”. Expert Opinion on Therapeutic Patents 21 (7): 1109–1127. doi:10.1517/13543776.2011.584871. ISSN 1744-7674. PMID 21591993. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21591993. 
  105. ^ Lv, Xiaoqing; Ma, Xiaodong; Hu, Yongzhou (2013-08). “Furthering the design and the discovery of small molecule ATP-competitive mTOR inhibitors as an effective cancer treatment”. Expert Opinion on Drug Discovery 8 (8): 991–1012. doi:10.1517/17460441.2013.800479. ISSN 1746-045X. PMID 23668243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23668243. 
  106. ^ “Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity”. Science 335 (6076): 1638–1643. (March 2012). Bibcode: 2012Sci...335.1638L. doi:10.1126/science.1215135. PMC 3324089. PMID 22461615. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3324089/. 
  107. ^ Atta-ur-Rahman, ed (2016). “Role of mTOR signaling in tumor cell motility, invasion and metastasis”. Advances in Cancer Drug Targets. 3. pp. 207–44. doi:10.2174/9781681082332116030009. ISBN 978-1-68108-233-2. https://books.google.com/books?id=qvk9DgAAQBAJ&pg=PA217 
  108. ^ “A novel rapamycin analog is highly selective for mTORC1 in vivo”. Nature Communications 10 (1): 3194. (July 2019). Bibcode: 2019NatCo..10.3194S. doi:10.1038/s41467-019-11174-0. PMC 6642166. PMID 31324799. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6642166/. 
  109. ^ “Mechanisms of mTORC1 activation by RHEB and inhibition by PRAS40”. Nature 552 (7685): 368–373. (December 2017). Bibcode: 2017Natur.552..368Y. doi:10.1038/nature25023. PMC 5750076. PMID 29236692. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5750076/. 
  110. ^ “A small molecule inhibitor of Rheb selectively targets mTORC1 signaling”. Nature Communications 9 (1): 548. (February 2018). Bibcode: 2018NatCo...9..548M. doi:10.1038/s41467-018-03035-z. PMC 5803267. PMID 29416044. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5803267/. 
  111. ^ “Discovery of Small-Molecule Selective mTORC1 Inhibitors via Direct Inhibition of Glucose Transporters”. Cell Chemical Biology 26 (9): 1203–1213.e13. (September 2019). doi:10.1016/j.chembiol.2019.05.009. PMID 31231029. 
  112. ^ “mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease”. Nature 493 (7432): 338–345. (January 2013). Bibcode: 2013Natur.493..338J. doi:10.1038/nature11861. PMC 3687363. PMID 23325216. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3687363/. 

外部リンク[編集]

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