RPTOR

RPTOR
識別子
記号	RPTOR, KOG1, Mip1, regulatory associated protein of MTOR complex 1
外部ID	OMIM: 607130 MGI: 1921620 HomoloGene: 80210 GeneCards: RPTOR
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	17番染色体 (ヒト)
終点	80,966,371 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	11番染色体 (マウス)
終点	119,790,402 bp
RNA発現パターン
	; ;
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• 14-3-3 protein binding; • protein-containing complex binding; • TFIIIC-class transcription factor complex binding; • 血漿タンパク結合; • プロテインキナーゼ結合; • protein-macromolecule adaptor activity; • protein kinase activator activity; • protein serine/threonine kinase inhibitor activity;
細胞の構成要素	• lysosomal membrane; • 細胞質; • MTORC1; • neuronal cell body; • 樹状突起; • 核質; • 細胞質基質; • ストレス顆粒; • リソソーム;
生物学的プロセス	• positive regulation of protein serine/threonine kinase activity; • positive regulation of endothelial cell proliferation; • regulation of phosphorylation; • positive regulation of TOR signaling; • cellular response to nutrient levels; • TOR signaling; • cellular response to amino acid stimulus; • regulation of cell size; • positive regulation of transcription by RNA polymerase III; • regulation of cellular response to heat; • activation of protein kinase activity; • cellular response to starvation; • regulation of autophagy; • positive regulation of peptidyl-threonine phosphorylation; • positive regulation of cell growth; • positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation; • TORC1 signaling; • negative regulation of protein serine/threonine kinase activity; • positive regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle; • regulation of macroautophagy; • cellular response to leucine; • regulation of cell growth; • viral process;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	57521
	74370
	ENSG00000141564
	ENSMUSG00000025583
	Q8N122
	Q8K4Q0
	NM_020761; NM_001163034
	NM_028898; NM_001306081
	NP_001156506; NP_065812
	n/a
	ウィキデータ
閲覧/編集ヒト	閲覧/編集マウス

RPTOR（regulatory-associated protein of mTOR）は、ヒトではRPTOR遺伝子によってコードされるアダプタータンパク質である。RaptorやKIAA1303の名称でも知られる^[5]^[6]^[7]。RPTOR遺伝子からは、1335アミノ酸長のタンパク質（アイソフォーム1）と1177アミノ酸（アイソフォーム2）をそれぞれコードする、2種類のmRNAが同定されている。

遺伝子と発現[編集]

ヒトのRPTOR遺伝子は17番染色体（英語版）のバンド17q25.3に位置する^[7]。

RPTORの発現パターンはmTORのものと類似しており、骨格筋、脳、腎臓、胎盤で最も高い^[8]。細胞内では、RPTORは細胞質、リソソーム、そして細胞質の顆粒内に存在する。RPTORのリソソームへの標的化は、アミノ酸のアベイラビリティによって決定される。ストレス下の細胞では、RPTORはSPAG5（英語版）と結合してストレス顆粒（英語版）に蓄積し、リソソーム内の存在量が大きく低下する^[9]^[10]。

機能[編集]

RPTOR遺伝子は、栄養素やインスリンレベルに応答して細胞成長を調節するシグナル伝達経路の一部を担う。RPTORは進化的に保存されたタンパク質であり、mTOR経路において複数の役割を持つ。アダプタータンパク質であり、mTORキナーゼと1:1で複合体を形成する。また、4E-BP1やリボソームタンパク質S6キナーゼ（S6K）とも結合する。RPTORはS6Kをアップレギュレーションし、ｍTORをダウンレギュレーションする。RPTORは細胞のサイズの維持とmTORタンパク質の発現に対する正の役割も持つ。ｍTORとRPTORの結合は栄養素の枯渇や、その他ｍTOR経路を抑制する条件下で安定化される^[8]。RPTOR遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする複数の転写バリアントが存在する^[7]。

構造[編集]

RPTORは150 kDaのmTOR結合タンパク質であり、mTORC1と呼ばれる複合体の一部を構成する。この複合体には、mTOR、MLST8（英語版）、RPTOR、AKT1S1（英語版）/PRAS40、DEPTOR（英語版）が含まれる。mTORC1は、FKBP12（英語版）-ラパマイシンと結合することで阻害される。mTORC1の活性は、MAPK経路によるRPTORのリン酸化によってアップレギュレーションされる^[11]^[12]。MAPK8（英語版）は浸透圧ストレスの際にSer696、Thr706、Ser863のリン酸化を引き起こす^[13]。一方、栄養素の枯渇の際のAMPKによるリン酸化は、14-3-3のRPTORへの結合を促進し、mTORC1をダウンレギュレーションする^[14]。

相互作用[編集]

RPTORは4E-BP1^[15]やRPS6KB1（英語版）^[6]^[15]^[16]^[17]^[18]と直接結合する。これらの結合はmTORへの結合いかんに関わらず生じる^[15]。
RPTORは低リン酸化または非リン酸化状態の4E-BP1と選択的に結合する。このことは、mTORによる4E-BP1に対するリン酸化の触媒に重要である^[6]^[15]^[16]^[17]^[19]^[20]^[21]^[22]。
RPTORはULK1と相互作用する。この相互作用は栄養素の存在に依存しており、飢餓時には低下する^[23]。
AMPKによってリン酸化されたRPTORは14-3-3タンパク質と相互作用し、その活性が阻害される^[14]。
RPTORはSPAG5（英語版）と相互作用する。SPAG5はRPTORへの結合をめぐってmTORと競合し、mTORC1の形成の低下を引き起こす^[10]。
RPTORはG3BP1（英語版）と相互作用する。酸化ストレスはRPTOR、G3BP1、SPAG5からなる複合体の形成を増加させる。

RPTORは次に挙げる因子とも相互作用する。

FKBP1A（英語版）^[24]^[25]
RHEB（英語版）^[26]
mTOR^[6]^[8]^[15]^[16]^[17]^[22]^[24]^[25]^[27]^[28]^[29]^[30]^[31]^[32]^[33]^[34]^[35]^[36]^[37]^[38]

臨床的意義[編集]

がんにおけるシグナル伝達[編集]

RPTORの臨床的意義は、主にmTOR経路との関係によるものである。mTOR経路はmRNAの翻訳、オートファジー、細胞成長に関与している。がん抑制遺伝子であるPTENの変異は、がんでみられる遺伝的欠陥の中でmTORシグナル伝達に影響が生じるものとして最もよく知られた例である。PTENの変異は、前立腺がん、乳がん、肺がん、膀胱がん、メラノーマ、子宮内膜がん、甲状腺がん、脳腫瘍、腎臓がんなど非常に広い範囲のがんで高頻度でみられる。PTENは、PtdIns(4,5)P₂をPtdIns(3,4,5)P₃（PIP₃）へリン酸化する、クラスI PI3キナーゼの脂質キナーゼ活性を阻害する。PIP₃はAKTやPDK1（英語版）の膜へのドッキング部位となり、活性化されたPDK1はmTORC1とともに、mTOR経路を構成するS6Kをリン酸化し、タンパク質合成と細胞成長を促進する^[39]。

mTOR経路は老化とも関係していることが知られている。線虫Caenorhabditis elegans、ショウジョウバエ、マウスでの研究では、ｍTORC1を阻害することで個体の寿命が大きく伸びることが示されている^[40]^[41]。mTORC1はATG13（英語版）をリン酸化し、ULK1キナーゼ複合体の形成を防ぐ。これによって、真核生物における主要な分解経路であるオートファジーが阻害される^[42]。mTORC1はオートファジーを阻害して細胞成長を刺激するため、タンパク質や細胞構造の損傷の蓄積をもたらす場合がある。そのため、オートファジー過程の機能不全は、がんなどいくつかの疾患に寄与する^[43]。

mTOR経路は多くのがんで重要である。がん細胞では、ストレス時のアポトーシスの抑制にSPAG5が必要である。SPAG5はRPTORをストレス顆粒へリクルートし、mTORC1との結合を阻害してmTORC1の高活性化によるアポトーシスを防ぐ。SPAG5は腫瘍で高頻度でアップレギュレーションされているため、mTORC1経路を介して腫瘍のアポトーシスに対する感受性を高める際の標的となる可能性がある^[10]。

RPTORは下垂体腺腫で過剰発現しており、その発現は腫瘍のステージの進行とともに増大する。RPTORタンパク質の発現と腫瘍の成長や浸潤性には相関がみられるため、RPTORは下垂体腺腫の予測や予後のマーカーとして有用である可能性がある^[44]。

創薬標的として[編集]

mTORは2種類の異なる複合体として存在する。mTORがRICTOR（英語版）と結合している際には、その複合体はmTORC2（英語版）と呼ばれ、ラパマイシンに対する感受性を持たない。しかし、RPTORとの結合によってmTORC1が形成された際にはラパマイシンに対する感受性を持つ。ラパマイシンはヒトで免疫抑制効果を示すマクロライドであり、細胞内の受容体であるFKBP12に結合してmTORを阻害する。多くのがんでは、AKTシグナルの過剰な活性化によってmTORシグナルが増大しているため、ラパマイシンはPTENが不活性化されているがんに対しては抗がん作用を示すと考えられている。CCI-779、RAD001、AP23573などラパマイシンアナログを用いた臨床試験が多数進行中である。初期の報告では、腎細胞がん、乳がん、非小細胞性肺がん（英語版）に対する有望性が示されている^[39]。

出典[編集]

^ ^a ^b ^c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000141564 - Ensembl, May 2017
^ ^a ^b ^c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000025583 - Ensembl, May 2017
^ Human PubMed Reference:
^ Mouse PubMed Reference:
^ “Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. XVI. The complete sequences of 150 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro”. DNA Res. 7 (1): 65–73. (Apr 2000). doi:10.1093/dnares/7.1.65. PMID 10718198.
^ ^a ^b ^c ^d “Raptor, a binding partner of target of rapamycin (TOR), mediates TOR action”. Cell 110 (2): 177–89. (Aug 2002). doi:10.1016/S0092-8674(02)00833-4. PMID 12150926.
^ ^a ^b ^c “Entrez Gene: KIAA1303 raptor”. 2022年1月9日閲覧。
^ ^a ^b ^c “mTOR interacts with raptor to form a nutrient-sensitive complex that signals to the cell growth machinery”. Cell 110 (2): 163–75. (2002). doi:10.1016/S0092-8674(02)00808-5. PMID 12150925.
^ “Ragulator-Rag complex targets mTORC1 to the lysosomal surface and is necessary for its activation by amino acids”. Cell 141 (2): 290–303. (2010). doi:10.1016/j.cell.2010.02.024. PMC 3024592. PMID 20381137.
^ ^a ^b ^c “Inhibition of mTORC1 by astrin and stress granules prevents apoptosis in cancer cells”. Cell 154 (4): 859–74. (2013). doi:10.1016/j.cell.2013.07.031. PMID 23953116.
^ “Regulation of mTOR complex 1 (mTORC1) by raptor Ser863 and multisite phosphorylation”. J. Biol. Chem. 285 (1): 80–94. (2010). doi:10.1074/jbc.M109.029637. PMC 2804229. PMID 19864431.
^ “Oncogenic MAPK signaling stimulates mTORC1 activity by promoting RSK-mediated raptor phosphorylation”. Curr. Biol. 18 (17): 1269–77. (2008). doi:10.1016/j.cub.2008.07.078. PMID 18722121.
^ “Osmotic stress regulates mammalian target of rapamycin (mTOR) complex 1 via c-Jun N-terminal Kinase (JNK)-mediated Raptor protein phosphorylation”. J. Biol. Chem. 287 (22): 18398–407. (2012). doi:10.1074/jbc.M111.326538. PMC 3365776. PMID 22493283.
^ ^a ^b “AMPK phosphorylation of raptor mediates a metabolic checkpoint”. Mol. Cell 30 (2): 214–26. (2008). doi:10.1016/j.molcel.2008.03.003. PMC 2674027. PMID 18439900.
^ ^a ^b ^c ^d ^e “Activation of mammalian target of rapamycin (mTOR) by insulin is associated with stimulation of 4EBP1 binding to dimeric mTOR complex 1”. J. Biol. Chem. 281 (34): 24293–303. (2006). doi:10.1074/jbc.M603566200. PMID 16798736.
^ ^a ^b ^c “PLD2 forms a functional complex with mTOR/raptor to transduce mitogenic signals”. Cell. Signal. 18 (12): 2283–91. (2006). doi:10.1016/j.cellsig.2006.05.021. PMID 16837165.
^ ^a ^b ^c “The mammalian target of rapamycin (mTOR) partner, raptor, binds the mTOR substrates p70 S6 kinase and 4E-BP1 through their TOR signaling (TOS) motif”. J. Biol. Chem. 278 (18): 15461–4. (2003). doi:10.1074/jbc.C200665200. PMID 12604610.
^ “Structure of S6 kinase 1 determines whether raptor-mTOR or rictor-mTOR phosphorylates its hydrophobic motif site”. J. Biol. Chem. 280 (20): 19445–8. (2005). doi:10.1074/jbc.C500125200. PMID 15809305.
^ “Different roles for the TOS and RAIP motifs of the translational regulator protein 4E-BP1 in the association with raptor and phosphorylation by mTOR in the regulation of cell size”. Genes Cells 11 (7): 757–66. (2006). doi:10.1111/j.1365-2443.2006.00977.x. PMID 16824195.
^ “Target of rapamycin (TOR)-signaling and RAIP motifs play distinct roles in the mammalian TOR-dependent phosphorylation of initiation factor 4E-binding protein 1”. J. Biol. Chem. 278 (42): 40717–22. (2003). doi:10.1074/jbc.M308573200. PMID 12912989.
^ “Distinct signaling events downstream of mTOR cooperate to mediate the effects of amino acids and insulin on initiation factor 4E-binding proteins”. Mol. Cell. Biol. 25 (7): 2558–72. (2005). doi:10.1128/MCB.25.7.2558-2572.2005. PMC 1061630. PMID 15767663.
^ ^a ^b “TOS motif-mediated raptor binding regulates 4E-BP1 multisite phosphorylation and function”. Curr. Biol. 13 (10): 797–806. (2003). doi:10.1016/S0960-9822(03)00329-4. PMID 12747827.
^ “Nutrient-dependent mTORC1 association with the ULK1-Atg13-FIP200 complex required for autophagy”. Mol. Biol. Cell 20 (7): 1981–91. (2009). doi:10.1091/mbc.E08-12-1248. PMC 2663915. PMID 19211835.
^ ^a ^b “Mammalian TOR complex 2 controls the actin cytoskeleton and is rapamycin insensitive”. Nat. Cell Biol. 6 (11): 1122–8. (2004). doi:10.1038/ncb1183. PMID 15467718.
^ ^a ^b “Rictor, a novel binding partner of mTOR, defines a rapamycin-insensitive and raptor-independent pathway that regulates the cytoskeleton”. Curr. Biol. 14 (14): 1296–302. (2004). doi:10.1016/j.cub.2004.06.054. PMID 15268862.
^ “Rheb binds and regulates the mTOR kinase”. Curr. Biol. 15 (8): 702–13. (2005). doi:10.1016/j.cub.2005.02.053. PMID 15854902.
^ “SIN1/MIP1 maintains rictor-mTOR complex integrity and regulates Akt phosphorylation and substrate specificity”. Cell 127 (1): 125–37. (2006). doi:10.1016/j.cell.2006.08.033. PMID 16962653.
^ “mSin1 is necessary for Akt/PKB phosphorylation, and its isoforms define three distinct mTORC2s”. Curr. Biol. 16 (18): 1865–70. (2006). doi:10.1016/j.cub.2006.08.001. PMID 16919458.
^ “Localization of Rheb to the endomembrane is critical for its signaling function”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 344 (3): 869–80. (2006). doi:10.1016/j.bbrc.2006.03.220. PMID 16631613.
^ “Farnesylthiosalicylic acid inhibits mammalian target of rapamycin (mTOR) activity both in cells and in vitro by promoting dissociation of the mTOR-raptor complex”. Mol. Endocrinol. 19 (1): 175–83. (2005). doi:10.1210/me.2004-0305. PMID 15459249.
^ “Dissociation of raptor from mTOR is a mechanism of rapamycin-induced inhibition of mTOR function”. Genes Cells 9 (4): 359–66. (2004). doi:10.1111/j.1356-9597.2004.00727.x. PMID 15066126.
^ “Vinculin: a novel marker for quiescent and activated hepatic stellate cells in human and rat livers”. Virchows Arch. 443 (1): 78–86. (2003). doi:10.1007/s00428-003-0804-4. PMID 12719976.
^ “Two motifs in the translational repressor PHAS-I required for efficient phosphorylation by mammalian target of rapamycin and for recognition by raptor”. J. Biol. Chem. 278 (22): 19667–73. (2003). doi:10.1074/jbc.M301142200. PMID 12665511.
^ “The mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway regulates mitochondrial oxygen consumption and oxidative capacity”. J. Biol. Chem. 281 (37): 27643–52. (2006). doi:10.1074/jbc.M603536200. PMID 16847060.
^ “Prolonged rapamycin treatment inhibits mTORC2 assembly and Akt/PKB”. Mol. Cell 22 (2): 159–68. (2006). doi:10.1016/j.molcel.2006.03.029. PMID 16603397.
^ “Nutrients suppress phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling via raptor-dependent mTOR-mediated insulin receptor substrate 1 phosphorylation”. Mol. Cell. Biol. 26 (1): 63–76. (2006). doi:10.1128/MCB.26.1.63-76.2006. PMC 1317643. PMID 16354680.
^ “Redox regulation of the nutrient-sensitive raptor-mTOR pathway and complex”. J. Biol. Chem. 280 (47): 39505–9. (2005). doi:10.1074/jbc.M506096200. PMID 16183647.
^ “Identification of Sin1 as an essential TORC2 component required for complex formation and kinase activity”. Genes Dev. 20 (20): 2820–32. (2006). doi:10.1101/gad.1461206. PMC 1619946. PMID 17043309.
^ ^a ^b “Defining the role of mTOR in cancer”. Cancer Cell 12 (1): 9–22. (July 2007). doi:10.1016/j.ccr.2007.05.008. PMID 17613433.
^ “TOR signaling and rapamycin influence longevity by regulating SKN-1/Nrf and DAF-16/FoxO”. Cell Metab. 15 (5): 713–24. (May 2012). doi:10.1016/j.cmet.2012.04.007. PMC 3348514. PMID 22560223.
^ “Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice”. Nature 460 (7253): 392–5. (July 2009). Bibcode: 2009Natur.460..392H. doi:10.1038/nature08221. PMC 2786175. PMID 19587680.
^ “Molecules and their functions in autophagy”. Exp. Mol. Med. 44 (2): 73–80. (February 2012). doi:10.3858/emm.2012.44.2.029. PMC 3296815. PMID 22257882.
^ “Autophagy and signaling: their role in cell survival and cell death”. Cell Death Differ. 12 Suppl 2: 1509–18. (November 2005). doi:10.1038/sj.cdd.4401751. PMID 16247498.
^ “Expression of the mTOR pathway regulators in human pituitary adenomas indicates the clinical course”. Anticancer Res. 33 (8): 3123–31. (August 2013). PMID 23898069.