「イソトレチノイン」の版間の差分

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'''イソトレチノイン'''（{{lang-en|''Isotretinoin''}}）は、主に[[尋常性ざ瘡]]（'''ニキビ'''）の治療で使用される[[未承認医薬品]]<ref name="mhlw.go.jp_accutane">{{cite web |title=アキュテイン（ACCUTANE）（わが国で未承認の難治性ニキビ治療薬）に関する注意喚起について |url=http://www.mhlw.go.jp/topics/bukyoku/iyaku/kojinyunyu/050609-1b.html |work=www.mhlw.go.jp |publisher=[[厚生労働省]] |accessdate=2016-6-16}}</ref>である。海外では経口製剤を'''アキュテイン'''({{en|''Accutane''}}）<ref name=rochecanada.com_accutane_>{{cite web |title=Accutane Roche |url=http://www.rochecanada.com/en/products/pharmaceuticals/consumer_information/accutane_roche.html |work=www.rochecanada.com |publisher=[[:en:Hoffmann-La Roche]] Ltd |accessdate=2016-6-16}}</ref><small>または</small>'''ロアキュテイン'''({{en|''Roaccutane''}})として[[エフ・ホフマン・ラ・ロシュ|ロシュ]]{{enlink|Hoffmann-La_Roche|Roche}}が販売している。
'''イソトレチノイン'''（{{lang-en|''Isotretinoin''}}, [[略称|略語]]: INN; <small>または</small> 13-シスレチノイン酸, {{lang-en|13-cis-Retinoic Acid}}）は、主に[[尋常性ざ瘡]]（'''ニキビ'''）の治療で使用される[[未承認医薬品]]<ref name="mhlw.go.jp_accutane">{{cite web |title=アキュテイン（ACCUTANE）（わが国で未承認の難治性ニキビ治療薬）に関する注意喚起について |url=http://www.mhlw.go.jp/topics/bukyoku/iyaku/kojinyunyu/050609-1b.html |work=www.mhlw.go.jp |publisher=[[厚生労働省]] |accessdate=2016-6-16}}</ref>である。海外では経口製剤を'''アキュテイン'''({{en|''Accutane''}}）<ref name=rochecanada.com_accutane_>{{cite web |title=Accutane Roche |url=http://www.rochecanada.com/en/products/pharmaceuticals/consumer_information/accutane_roche.html |work=www.rochecanada.com |publisher=[[:en:Hoffmann-La Roche]] Ltd |accessdate=2016-6-16}}</ref><small>または</small>'''ロアキュテイン'''({{en|''Roaccutane''}})として[[エフ・ホフマン・ラ・ロシュ|ロシュ]]{{enlink|Hoffmann-La_Roche|Roche}}が販売している。


[[欧州]]ニキビ治療ガイドライン(''[[:en:Journal_of_the_European_Academy_of_Dermatology_and_Venereology|JEADV]], 2012'')<ref name="pmid22356611">{{cite journal |author=Nast A, Dréno B, Bettoli V, Degitz K, Erdmann R, Finlay AY, Ganceviciene R, Haedersdal M, Layton A, López-Estebaranz JL, Ochsendorf F, Oprica C, Rosumeck S, Rzany B, Sammain A, Simonart T, Veien NK, Zivković MV, Zouboulis CC, Gollnick H; European Dermatology Forum |title=European evidence-based (S3) guidelines for the treatment of acne. |journal=[[:en:Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology]]. (JEADV) |volume=26 |issue=1 |pages=1-29 |date=2012-2 |url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468-3083.2011.04374.x/full |doi=10.1111/j.1468-3083.2011.04374.x |pmid=22356611}}</ref>において、重度の[[丘疹]][[膿疱]]性座瘡と中程度以上の[[結節]]性座瘡に[[勧告]]強度”高”で推奨されている。[[米国]]ニキビ治療ガイドライン(''[[:en:Journal_of_the_American_Academy_of_Dermatology|JAAD]], 2016'')<ref name="pmid26897386">{{cite journal |author=Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, Alikhan A, Baldwin HE, Berson DS, Bowe WP, Graber EM, Harper JC, Kang S, Keri JE, Leyden JJ, Reynolds RV, Silverberg NB, Stein Gold LF, Tollefson MM, Weiss JS, Dolan NC, Sagan AA, Stern M, Boyer KM, Bhushan R. |title=Guidelines of care for the management of acne vulgaris. |journal=[[:en:Journal of the American Academy of Dermatology]]. (JAAD) |volume=74 |issue=5 |pages=945-973.e33 |month=May |year=2016 |url=http://www.jaad.org/article/S0190-9622(15)02614-6/abstract |doi=10.1016/j.jaad.2015.12.037 |pmid=26897386}}</ref>において、従来通り勧告強度”A”で推奨されている。中程度の座瘡への低用量治療も勧告強度”A”で推奨されている。
[[欧州]]ニキビ治療ガイドライン(''<small>[[:en:Journal_of_the_European_Academy_of_Dermatology_and_Venereology|JEADV]], 2012</small>'')において、重度の[[丘疹]][[膿疱]]性座瘡と中程度以上の[[結節]]性座瘡に[[勧告]]強度”高”で推奨されている<ref name="pmid22356611">{{cite journal |authors=Nast A, Dréno B, Bettoli V, Degitz K, Erdmann R, Finlay AY, Ganceviciene R, Haedersdal M, Layton A, López-Estebaranz JL, Ochsendorf F, Oprica C, Rosumeck S, Rzany B, Sammain A, Simonart T, Veien NK, Zivković MV, Zouboulis CC, Gollnick H; European Dermatology Forum |title=European evidence-based (S3) guidelines for the treatment of acne. |journal=[[:en:Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology]]. (JEADV) |volume=26 |issue=1 |pages=1-29 |date=2012-2 |url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468-3083.2011.04374.x/full |doi=10.1111/j.1468-3083.2011.04374.x |pmid=22356611}}</ref>。[[米国]]ニキビ治療ガイドライン(''<small>[[:en:Journal_of_the_American_Academy_of_Dermatology|JAAD</small>]], 2016</small>'')において、従来通り勧告強度”A”で推奨されている。中程度の座瘡への低用量治療も勧告強度”A”で推奨されている<ref name="pmid26897386">{{cite journal |authors=Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, Alikhan A, Baldwin HE, Berson DS, Bowe WP, Graber EM, Harper JC, Kang S, Keri JE, Leyden JJ, Reynolds RV, Silverberg NB, Stein Gold LF, Tollefson MM, Weiss JS, Dolan NC, Sagan AA, Stern M, Boyer KM, Bhushan R. |title=Guidelines of care for the management of acne vulgaris. |journal=[[:en:Journal of the American Academy of Dermatology]]. (JAAD) |volume=74 |issue=5 |pages=945-973.e33 |month=May |year=2016 |url=http://www.jaad.org/article/S0190-9622(15)02614-6/abstract |doi=10.1016/j.jaad.2015.12.037 |pmid=26897386}}</ref>。


[[北米]]では、[[小児]]の[[薬物有害反応]]{{enlink|Adverse drug reaction|ADR}}の報告が最も多かったのは、[[注意欠陥・多動性障害]]{{enlink|Attention deficit hyperactivity disorder|AD/HD}}の治療薬とイソトレチノインであった。北米は、死亡や重大な報告の割合が最も多かった<ref name="pmid27501085">{{cite journal |authors=Cliff-Eribo KO, Sammons H, Choonara I. |title=Systematic review of paediatric studies of adverse drug reactions from pharmacovigilance databases. |journal=[[:en:Expert Opinion on Drug Safety]]. |volume=15 |issue=10 |pages=1321-8 |date=2016-10 |url=https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14740338.2016.1221921?journalCode=ieds20 |doi=10.1080/14740338.2016.1221921 |pmid=27501085}}</ref>。
イソトレチノインは[[催奇性]]を有すると考えられ、子宮内で曝露された子供の20〜35%が[[奇形|先天性欠損]]、30〜60%が[[神経発達症|神経認知障害]]を示すことが報告されている<ref name="pmid23296582">{{cite journal |author=Choi JS, Koren G, Nulman I. |title=Pregnancy and isotretinoin therapy. |journal=[[:en:Canadian Medical Association Journal]]. |volume=185 |issue=5 |pages=411-3 |date=2013-3-19 |doi=10.1503/cmaj.120729 |pmc=3602257 |pmid=23296582}}</ref>。


女性はイソトレチノイン治療中と治療前後1ヶ月間は[[妊娠]]してはならないとされている。[[禁欲]]もしくは[[避妊]]が必須であるが、[[コンドーム]]における約3%の避妊失敗率に関しては考慮されていない。イソトレチノイン治療中の妊娠は、一般的に[[中絶]]するよう助言されている。イソトレチノインは男性の生殖には影響がないとされている<ref name="pmid23914891">{{cite journal |author=Millsop JW, Heller MM, Eliason MJ, Murase JE. |title=Dermatological medication effects on male fertility. |journal=[[:de:Dermatologic Therapy]]. |volume=26 |issue=4 |pages=337–46 |moth=7 |year=2013 |url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dth.12069/abstract |doi=10.1111/dth.12069 |pmid=23914891}}</ref>。
イソトレチノイン内服治療の前に、[[抗生物質]]内服を長期間試行するケースが多い。しかし、近年では抗生物質内服の有害性についても議論があり、イソトレチノイン内服治療に移行するかを早期に判断すべきとの意見がある<ref name="pmid26525749">{{cite journal |authors=Arielle R. Nagler, MD, Emily C. Milam, AB, Seth J. Orlow, MD, PhD. |title=The use of oral antibiotics before isotretinoin therapy in patients with acne. |journal=[[:en:Journal of the American Academy of Dermatology]]. (JAAD) |volume=74 |issue=2 |pages=273-9 |date=2016-2 |url=http://www.jaad.org/article/S0190-9622(15)02254-9/abstract |doi=10.1016/j.jaad.2015.09.046 |pmid=26525749}}</ref>。


米国皮膚科学会の報告では、抗生物質の平均使用期間は331.3日で、1年以上使用した症例は33.6%であった。抗生物質の第一選択肢としては、[[ミノサイクリン]]が44.4%、[[ドキシサイクリン]]が40.5%、[[アジスロマイシン]]が3.2%であった。第二選択肢は、アジスロマイシンが20.3%で、ドキシサイクリンを第一選択肢とした患者の80%が次にミノサイクリンを使用したと考えられる<ref name="pmid26525749" />。
[[抗生物質]]の内服による治療を半年以上行い、改善が見られない場合に限りイソトレチノイン内服治療を開始することが多い<ref name="pmid26525749">{{cite journal |author=Arielle R. Nagler, MD, Emily C. Milam, AB, Seth J. Orlow, MD, PhD. |title=The use of oral antibiotics before isotretinoin therapy in patients with acne. |journal=[[:en:Journal of the American Academy of Dermatology]]. |volume=74 |issue=2 |pages=273-279 |month=February |year=2016 |url=http://www.jaad.org/article/S0190-9622(15)02254-9/abstract |doi=10.1016/j.jaad.2015.09.046 |pmid=26525749}}</ref>。しかし、近年では抗生物質内服治療の有害性についても議論があり、3ヶ月程度の試行でイソトレチノイン内服治療に移行するかを判断すべきとの意見がある<ref name="pmid26525749" />。


== 自殺の問題 ==
== 用量 ==
通常は0.5〜1.0mg/kgを1日1回服用する。重症の場合は2mg/kgまで使用する。殆どのケースは標準的な12〜16週の治療期間で大幅な改善がみられる。総摂取量120〜150mg/kgが関係する。治療効果は通常8〜10ヶ月間持続する。延長して治療を行う場合もあるが殆どのケースは標準治療期間で改善する。90％の患者は総摂取量150mg/kgでより良い治療成果がみられる<ref name="fda_label_roche_accutane">{{cite web |title=Label: Roche ACCUTANE (isotretinoin capsules) |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/018662s060lbl.pdf |format=pdf |work=www.accessdata.fda.gov |publisher=[[アメリカ食品医薬品局]] (FDA) |date=2010-1 |accessdate=2016-05-19}}</ref>。
英国の有害事象報告（1998〜2011年）において、100万処方あたり[[自殺既遂]]の報告数は、全医薬品中最も多い89件（95％信頼区間 61〜126件）であった。[[自殺未遂]]の報告数は全医薬品中2番目に多い197件（95％信頼区間 154〜249件）であった。[[うつ病]]の報告数は全医薬品中2番目に多い553件（95％信頼区間 479〜636件）であった。うつ病報告数と自殺既遂報告数の比率は、[[向精神薬]]と比較して致命率が非常に高かった<ref name="pmid25266008">{{cite journal |author=Thomas KH, Martin RM, Potokar J, Pirmohamed M, Gunnell D. |title=Reporting of drug induced depression and fatal and non-fatal suicidal behaviour in the UK from 1998 to 2011. |journal=[[:en:BioMed_Central#BMC_journal_series|BMC Pharmacology and Toxicology]]. |volume=15 |issue=54 |date=2014-9-30 |url=https://bmcpharmacoltoxicol.biomedcentral.com/articles/10.1186/2050-6511-15-54 |doi=10.1186/2050-6511-15-54 |pmc=4184159 |pmid=25266008}}</ref>。

通常は20mg/日から開始し、その日の最大の食事と一緒に服薬する。2〜3ヶ月後に40mg/日に増量することもある。副作用が許容できれば60mg/日まで増量することもある<ref name="fda_label_roche_accutane" />。

== 薬物動態 ==
12〜15歳が80mgを反復摂取したときの最高血中濃度は約730ng/mL。半減は約15.5時間<ref name="fda_label_roche_accutane" />。

[[血漿タンパク質]]の[[血漿タンパク結合|結合]]率は99.9％であり、主に[[アルブミン]]との結合である。テトラサイクリン系との併用で血漿タンパク質の競合が起き脳中濃度を高めるおそれがある<ref name="fda_label_roche_accutane" />。

== 副作用（有害事象） ==
先天性欠損、流産、胎児死亡、早期出産を引き起こす可能性がある<ref name="fda_label_roche_accutane" />。

うつ病、精神病、稀に自殺念慮、自殺未遂、自殺既遂、焦燥、暴力行為。これら事象のメカニズムは確立されていない<ref name="fda_label_roche_accutane" />。

脳圧亢進、それによる永久的な視力の喪失、稀に死亡<ref name="fda_label_roche_accutane" />。

頭痛、視界不良、目眩、吐き気、嘔吐、痙攣発作、頻脈、皮膚障害、皮膚発疹（一部患者で深刻な）、肝臓・膵臓・腸・食道の損傷、重度の胸・胃・腸の痛み、嚥下障害、胸焼け、下痢、直腸出血、皮膚や目の黄変、褐色尿、骨・筋肉・靭帯の障害、背中の痛み、関節痛、骨折、耳鳴り、聴力喪失（永続的な場合も）、視力障害（永続的な場合も）、血中脂肪・コレステロールの上昇（深刻な場合も）、血糖値の問題、深刻なアレルギー反応（蕁麻疹、顔や口の腫れ、呼吸困難、発熱、発疹、あざ）、赤血球・白血球の減少、鼻血、乾燥した鼻、乾燥肌、乾燥した唇、喉の渇き、ドライアイ<ref name="fda_label_roche_accutane" />。

これらはイソトレチノイン内服中に発生した[[副作用#定義|有害事象]]であり、因果関係が全て特定されたわけではない。

米国皮膚科医へ電子メールで匿名アンケート調査を行った結果、回答した皮膚科医の37％がイソトレチノインは[[精神障害]]を引き起こすと考えていた。回答した皮膚科医の2.7％が[[炎症性腸疾患]]（IBD）とイソトレチノインに関係があると考えていた<ref name="pmid25689814">{{cite journal |authors=Arielle R. Nagler MD and Seth J. Orlow MD PhD. |title=Dermatologists' attitudes, prescription, and counseling patterns for isotretinoin: a questionnaire-based study. |journal=[[:de:Journal of Drugs in Dermatology]]. |volume=14 |issue=2 |pages=184-9 |date=2015-2 |url=https://jddonline.com/articles/dermatology/S1545961615P0184X |pmid=25689814}}</ref>。

== 催奇性 ==
イソトレチノインは[[催奇性]]を有すると考えられ、子宮内で曝露された子供の20〜35%が[[奇形|先天性欠損]]、30〜60%が[[神経発達症|神経認知障害]]を示すことが報告されている<ref name="pmid23296582">{{cite journal |authors=Choi JS, Koren G, Nulman I. |title=Pregnancy and isotretinoin therapy. |journal=[[:en:Canadian Medical Association Journal]]. |volume=185 |issue=5 |pages=411-3 |date=2013-3-19 |doi=10.1503/cmaj.120729 |pmc=3602257 |pmid=23296582}}</ref>。

女性はイソトレチノイン治療中と治療前後1ヶ月間は[[妊娠]]してはならないとされている。[[禁欲]]もしくは[[避妊]]が必須であるが、[[コンドーム]]における約3%の避妊失敗率に関しては考慮されていない。イソトレチノイン治療中の妊娠は、一般的に[[中絶]]するよう助言されている。イソトレチノインは男性の[[生殖]]には影響がないとされている<ref name="pmid23914891">{{cite journal |authors=Millsop JW, Heller MM, Eliason MJ, Murase JE. |title=Dermatological medication effects on male fertility. |journal=[[:de:Dermatologic Therapy]]. |volume=26 |issue=4 |pages=337–46 |moth=7 |year=2013 |url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dth.12069/abstract |doi=10.1111/dth.12069 |pmid=23914891}}</ref>。

催奇性のためイソトレチノイン治療後1ヶ月間は[[献血]]をしてはならないとされている<ref name="bnf_57">BNF, edition 57</ref>。

米国内で1982〜2003年の間に2,000人以上の女性がイソトレチノインを服用しながら妊娠し、その殆どが[[中絶]]か[[流産]]であったとされる。先天性欠損の子供がおよそ160人生まれたとされる<ref name="pmid24688620">{{cite journal |authors=Leyden JJ, Del Rosso JQ, Baum EW. |title=The use of isotretinoin in the treatment of acne vulgaris: clinical considerations and future directions. |journal=[[:en:The Journal of clinical and aesthetic dermatology]]. |volume=7 |issue=2 |pages=s3-s21 |date=2014-2 |pmc=3970835 |pmid=24688620}}</ref>。1996〜2011年のカナダ4州では、全ての妊娠（1,473）の9割が中絶や流産、出生した者の1割が先天性奇形であった<ref name="pmid27114489">{{cite journal |authors=Henry D, Dormuth C, Winquist B, Carney G, Bugden S, Teare G, Lévesque LE, Bérard A, Paterson JM, Platt RW; CNODES (Canadian Network for Observational Drug Effect Studies) Investigators. |title=Occurrence of pregnancy and pregnancy outcomes during isotretinoin therapy. |journal=[[カナディアン・メディカル・アソシエーション・ジャーナル]]. (CMAJ) |volume=188 |issue=10 |pages=723-30 |date=2016-7-12 |pmc=4938682 |pmid=27114489}}</ref>。[[サリドマイド]]と並んで深刻な[[催奇性]]を引き起こす可能性があるとされ、[[水頭症]]、[[小頭症]]{{enlink|Microcephaly}}、[[口蓋裂]]、[[精神遅滞]]（[[神経発達症]]）、[[心臓]]の問題などを引き起こすとされる<ref name="pmid27137420">{{cite journal |authors=Balon R, Riba M. |title=Should women of childbearing potential be prescribed valproate? |journal=[[:en:Journal of Clinical Psychiatry]]. |volume=77 |issue=4 |pages=525-6 |date=2016-4 |url=https://www.psychiatrist.com/jcp/article/pages/2016/v77n04/v77n0420.aspx |doi=10.4088/JCP.15com09958 |pmid=27137420}}</ref>。アメリカとオーストラリアの[[胎児危険度分類]]は、カテゴリ'''X'''となっている。この様な副作用があると認識していた場合は、薬害ではないとの議論がある<ref name="pmid27608968">{{cite journal |authors=Farhidnia N, Memarian A. |title=Congenital anomalies following use of isotretinoin: Emphasis on its legal aspects. |journal=[[:en:Medico-Legal Journal]]. |volume= |issue= |page= |date=2016-9-8 |url=http://mlj.sagepub.com/content/early/2016/09/08/0025817216668720.long |doi=10.1177/0025817216668720 |pmid=27608968}}</ref>。

== 精神障害との因果関係（論争） ==
=== 疫学的調査と臨床試験結果 ===
; British Journal of General Practice - 2005
1998年、全世界で800万人がイソトレチノインを使用していた。[[副作用#定義|有害事象]]として 神経過敏・情緒不安定・記憶喪失・異常思考・頭痛・疲労感・無気力・偽脳腫瘍・協調運動障害・持続的な夢 などが報告されていた。[[うつ病]]や[[自殺]]との関連は実証されていない<ref name="pmid157209369">{{cite journal |authors=Magin P, Pond D, Smith W. |title=Isotretinoin, depression and suicide: a review of the evidence. |journal=[[:en:British Journal of General Practice]]. |volume=55 |issue=511 |pages=134-38 |date=2005-2-1 |url=http://bjgp.org/content/55/511/134.full |doi=10.1111/ajd.12117 |pmc=1463189 |pmid=15720936}}</ref>。

; JAMA Dermatology - 2005
米国ミズーリ州 [[セントルイス]]で行われた、中程度から重度のニキビ患者（12〜19歳）132人を対象とした気分変調の[[コホート研究]]の報告。イソトレチノイン内服治療はうつ病を増加させていなかった。むしろ[[抑うつ]]状態の減少と関連していた<ref name="pmid15897376">{{cite journal |authors=Chia CY, Lane W, Chibnall J, Allen A, Siegfried E. |title=Isotretinoin therapy and mood changes in adolescents with moderate to severe acne: a cohort study. |journal=[[:en:JAMA Dermatology]]. |volume=141 |issue=5 |pages=557-60 |date=2005-5 |url=https://archderm.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=394824 |doi=10.1001/archderm.141.5.557 |pmid=15897376}}</ref>。

; The Canadian Journal of Psychiatry - 2007
イソトレチノイン群(100人)、対照群として経口抗生物質群（41人）と局所抗生物質群（59人）による前向きコホート研究の報告。ベースラインと2ヶ月後でCESD-R<ref name="cesd-r.com">{{cite web |title=The Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (CESD). |url=http://cesd-r.com/ |work=cesd-r.com |accessdate=2016-5-12}}</ref>と[[:en:Zung Self-Rating Depression Scale|<small>英</small>:Zung Depression Status Inventory]]を評価した結果、イソトレチノインとうつ病の間に関連は示されなかった<ref name="pmid17556790">{{cite journal |authors=Cohen J, Adams S, Patten S. |title=No association found between patients receiving isotretinoin for acne and the development of depression in a Canadian prospective cohort. |journal=[[:en:The Canadian Journal of Psychiatry]]. |volume=14 |issue=2 |pages=e227-33 |year=2007 |url=http://www.cjcp.ca/pdf/CJCP_e227_F.pdf |pmid=17556790}}</ref>。

; JAMA Dermatology - 2010
カナダ [[サスカチュワン州]]における、ニキビ治療のための経口イソトレチノイン使用者7,195人と、経口[[抗生物質]]使用者13,700人。英国一般医療研究データベースから経口イソトレチノイン使用者340人と、経口抗生物質使用者676人のデータが分析された。情報源に関わらず、経口イソトレチノイン使用群は、経口抗生物質使用群や非使用群のどちらと比較しても[[相対危険度|相対リスク]]は約1.0であった。同様に、経口イソトレチノイン使用後群を使用前と比較しても相対リスクは1.0であった。経口イソトレチノイン使用中群と未使用群の比較においても、自殺既遂と自殺未遂の相対リスク推定は0.9（95%信頼区間 0.3 - 2.4）であった。この研究結果は、経口イソトレチノインの使用がうつ病や自殺または他の精神疾患のリスク増加と関連する証拠を示さなかった<ref name="pmid11030769">{{cite journal |authors=Jick SS, Kremers HM, Vasilakis-Scaramozza C. |title=Isotretinoin use and risk of depression, psychotic symptoms, suicide, and attempted suicide. |journal=[[:en:JAMA Dermatology]]. |volume=136 |issue=10 |pages=1231-6 |date=2010-10 |url=https://archderm.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=190714 |doi=10.1001/archderm.136.10.1231 |pmid=11030769}}</ref>。

; British Medical Journal (BMJ) - 2010
経口イソトレチノイン治療中における自殺未遂の標準化発生率は高いものの、イソトレチノイン内服治療の開始前に上昇していた為、経口イソトレチノインのリスクを確立できなかった。経口[[テトラサイクリン系]]の治療を最低6ヶ月間試行することが、経口イソトレチノインの処方が許可される条件の一つであった。著者らは、テトラサイクリン系の[[精神医学]]的な副作用を考慮しなかった。この研究結果は、入院するほどの深刻な症例が対象であり、外来患者や文書化されていない症例もある為、自殺未遂の発生率を過小評価していた。症例報告や副作用の自発報告は、経口イソトレチノインと自殺関連行動との関連を示唆しているが、[[臨床研究#観察研究|観察研究]]は矛盾する結果を示した。人口レベルではイソトレチノイン内服治療が自殺関連行動を減らすことを示した<ref name="pmid21071484">{{cite journal |authors=Anders Sundström, pharmacoepidemiologist, Lars Alfredsson, professor in epidemiology, Gunilla Sjölin-Forsberg, dermatologist and clinical pharmacologist, Barbro Gerdén, dermatologist, senior expert, Ulf Bergman, clinical pharmacologist, visiting professor, and Jussi Jokinen, senior psychiatrist. |title=Association of suicide attempts with acne and treatment with isotretinoin: retrospective Swedish cohort study. |journal=[[ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル|British Medical Journal (BMJ)]]. |volume=341 |page=c5812 |date=2010-11-11 |url=http://www.bmj.com/content/341/bmj.c5812 |doi=10.1136/bmj.c5812 |pmc=2978759 |pmid=21071484}}</ref>。

; British Journal of Dermatology - 2011
上記 ''Sundström'' らの報告<ref name="pmid21071484" />では、6ヶ月以内の自殺企図はイソトレチノイン内服治療の終了後だったと結論付けている。また ''Sundström'' らは、自殺リスクが治療前に既に上昇していて、追加的なリスクはイソトレチノイン内服に起因するものではないと述べている<ref name="pmid21615370">{{cite journal |authors=Langan SM, Batchelor JM. |title=Acne, isotretinoin and suicide attempts: a critical appraisal. |journal=[[:en:British Journal of Dermatology]]. |volume=164 |issue=6 |pages=1183-1185 |date=2011-5-25 |url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2133.2011.10369.x/abstract |doi=10.1111/j.1365-2133.2011.10369.x |pmid=21615370}}</ref>。

; Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology (JEADV) - 2012
欧州のニキビ治療ガイドライン(2012)では、うつ病や自殺のリスク増大と関連が認められていない<ref name="pmid22356611" />。

; Australasian Journal of Dermatology - 2013
イソトレチノイン内服中に起こる精神疾患の因果関係は論争が続いているが、最近の系統的レビューはイソトレチノイン内服中との関連を支持する証拠を示している。この証拠に照らしてオーストラリアの皮膚科医と精神科医は青年におけるイソトレチノインの安全な処方をサポートするために協力している。しかし、イソトレチノイン内服中の精神疾患は関連付けられているものの原因であるかは議論の余地がある<ref name="pmid24283385">{{cite journal |authors=Rowe C, Spelman L, Oziemski M, Ryan A, Manoharan S, Wilson P, Daubney M, Scott J. |title=Isotretinoin and mental health in adolescents: Australian consensus. |journal=[[:de:Australasian Journal of Dermatology]]. |volume=55 |issue=2 |pages=162-7 |date=2013-11-28 |url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ajd.12117/abstract |doi=10.1111/ajd.12117 |pmid=24283385}}</ref>。


{| class="wikitable sortable"
{| class="wikitable sortable" style="float:right; margin-left:16px; width:300px;"
|+ 致死的な自殺の報告数<ref name="pmid25266008" />
|+ 英国の有害事象報告（1998〜2011年）<br />致死的な自殺の報告数<ref name="pmid25266008" />
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! 薬物 !! 100万処方あたり
! 薬物 !! 100万処方あたり
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| '''イソトレチノイン''' || {{0|00}}89
| '''イソトレチノイン''' || {{0|00}}89
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| <small>[[クロザピン]]</small> <ref name="generally_not_prescribed">一般的に処方されない医薬品である。</ref> || {{0|00}}<small>36</small> <ref name="hospital_prescription_data">病院の処方箋データを使用。</ref>
| <small>[[クロザピン]]</small> <ref group="注" name="generally_not_prescribed">一般的に処方されない医薬品である。</ref> || {{0|00}}<small>36</small> <ref group="注" name="hospital_prescription_data">病院の処方箋データを使用。</ref>
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| [[メフロキン]] || {{0|00}}35
| [[メフロキン]] || {{0|00}}35
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| <small>[[エファビレンツ]]</small> <ref name="generally_not_prescribed" /> || {{0|00}}<small>27</small> <ref name="hospital_prescription_data" />
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| [[バレニクリン]] || {{0|00}}10
| [[バレニクリン]] || {{0|00}}10
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| [[アミトリプチリン]] || {{0|000}}0.1
| [[アミトリプチリン]] || {{0|000}}0.1
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| colspan="2" style="text-align:center" | <small>イソトレチノイン以外の[[:Template:にきび治療剤|ニキビ治療薬]]は、<br />自殺報告が目立っていない。</small>
|}
|}


; BMC Pharmacology and Toxicology (BioMed Central) - 2014
向精神薬は全年代で使用されるが、ニキビ治療薬は主に10代〜20代が使用する。イソトレチノイン使用中の自殺者は、その殆どが若者であったとみられる。
英国の[[副作用#定義|有害事象]]報告（1998〜2011年）において、100万処方あたりの[[自殺既遂]]報告数は、全医薬品中最も多い89件（[[信頼区間|95%CI]]: 61 - 126件）であった。[[自殺未遂]]の報告数は、全医薬品中2番目に多い197件（95%CI: 154 - 249件）であった。[[うつ病]]の報告数は、全医薬品中2番目に多い553件（95%CI: 479 - 636件）であった。うつ病報告数と自殺既遂報告数の比率は、[[向精神薬]]と比較して致命率が非常に高かった<ref name="pmid25266008">{{cite journal |authors=Thomas KH, Martin RM, Potokar J, Pirmohamed M, Gunnell D. |title=Reporting of drug induced depression and fatal and non-fatal suicidal behaviour in the UK from 1998 to 2011. |journal=[[:en:BioMed_Central#BMC_journal_series|BMC Pharmacology and Toxicology]]. |volume=15 |issue=54 |date=2014-9-30 |url=https://bmcpharmacoltoxicol.biomedcentral.com/articles/10.1186/2050-6511-15-54 |doi=10.1186/2050-6511-15-54 |pmc=4184159 |pmid=25266008}}</ref>。


; Indian Journal of Dermatology - 2015
[[:Category:ニキビ治療薬|他のニキビ治療薬]]は自殺報告が目立っていないため、ニキビが原因で自殺が多発した可能性は低い。しかし、イソトレチノインが重大な[[精神障害]]や自殺を誘発する根拠はない。[[薬理学]]的な特徴からも、強い精神作用を有するとは考え難い。根拠のない[[副作用]]を懸念し、海外では主流のニキビ治療薬が使用できない事態となっている。その為、抗生物質（主に[[ドキシサイクリン]]や[[ミノサイクリン]]）を長期使用せざるを得ない状況となっている。
150人の中〜重度ニキビ患者を経口イソトレチノイン 0.5mg/kg/日 で3ヶ月間治療した結果の報告。ベースラインから3ヶ月後、ニキビと[[ハミルトンうつ病評価尺度]]の両方が減少し、それらは6ヶ月後も低いまま持続した。この研究結果は経口イソトレチノイン療法がニキビを顕著に改善することを証明した。イソトレチノインは、うつ病スコアの著しい減少を示し、うつ病や自殺発生率の増加傾向と関連していなかった<ref name="pmid26538692">{{cite journal |authors=Gnanaraj P, Karthikeyan S, Narasimhan M, Rajagopalan V. |title=Decrease in "Hamilton Rating Scale for Depression" Following Isotretinoin Therapy in Acne: An Open-Label Prospective Study. |journal=[[:en:Indian Journal of Dermatology]]. |volume=60 |issue=5 |pages=461-4 |date=2015-9 |url=http://www.e-ijd.org/article.asp?issn=0019-5154;year=2015;volume=60;issue=5;spage=461;epage=464;aulast=Gnanaraj;type=3 |doi=10.4103/0019-5154.164358 |pmc=4601412 |pmid=26538692}}</ref>。


; Journal of Affective Disorders - 2016
== 用量 ==
精神疾患を発症するまでの平均期間はイソトレチノインを最初に使用してから約2ヶ月（1 - 6ヶ月）であった。精神科通院の平均期間は約12ヶ月（1 - 38ヶ月）であった。それら[[情動調節障害|情動障害]]{{enlink|Affective spectrum|AD}}の殆どの症例で、頭痛・睡眠障害・疲労・眠気・全身の脱力感などの[[前駆症状]]がみられた。5人の患者が自殺念慮を報告し、4人の患者が自殺傾向を示し、2人が治療中に自殺を企図し未遂であった。結論として、イソトレチノインは情動障害を誘発することがある薬剤として特別な注意が必要と報告した<ref name="pmid27344625">{{cite journal |authors=Hanna KJ, Agnieszka KP, Michal D, Dariusz J, Izabela D, Agata M, Halina DS. |title=Affective disorders as potential complication of anti-acne treatment with isotretinoin: A case series. |journal=[[:en:Journal of Affective Disorders]]. |volume=204 |issue= |pages=154-8 |date=2016-11-1 |url=http://www.jad-journal.com/article/S0165-0327(16)30327-5/abstract |doi=10.1016/j.jad.2016.06.048 |pmid=27344625}}</ref>。
通常0.5〜1.0mg/kgを1日1回服用する。重症の場合は2mg/kgまで使用する。殆どのケースは標準的な12〜16週の治療期間で大幅な改善がみられる。総摂取量120〜150mg/kgが関係する。治療効果は通常8〜10ヶ月間持続する。延長して治療を行う場合もあるが殆どのケースは標準治療期間で改善する。90％の患者は総摂取量150mg/kgでより良い治療成果がみられる<ref name=fda_label_roche_accutane>{{cite web |title=Label: Roche ACCUTANE (isotretinoin capsules) |url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/018662s060lbl.pdf |format=pdf |work=www.accessdata.fda.gov |publisher=[[アメリカ食品医薬品局]] |month=January |year=2010 |accessdate=2016-05-19}}</ref>。


; Expert Review of Clinical Pharmacology - 2016
通常20mgから開始し、その日の最大の食事と一緒に服薬する。2〜3ヶ月後に40mg/日に増量することもある。副作用が許容できれば60mg/日まで増量することもある<ref name=fda_label_roche_accutane />。
イソトレチノイン使用とうつ病や自殺のリスク増加を関連付ける弱いエビデンスがある。しかし、精神疾患とイソトレチノイン使用の間に因果関係は見つかっていない。イソトレチノインに関連したリスクの知識によって、イソトレチノインへの誤解と患者の不安に対し、[[臨床医]]は効果的に説明することができる<ref name="pmid27414637">{{cite journal |authors=Bauer LB, Ornelas JN, Elston DM, Alikhan A. |title=Isotretinoin: controversies, facts, and recommendations. |journal=[[:en:Expert Review of Clinical Pharmacology]]. |volume= |issue= |pages=1-8 |date=2016-7-29 |url=https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/17512433.2016.1213629?journalCode=ierj20 |doi=10.1080/17512433.2016.1213629 |pmid=27414637}}</ref>。


== 薬物動態 ==
=== 動物研究 ===
; Neurotoxicology and Teratology - 2010
12〜15歳が80mgを反復摂取したときの最高血中濃度は約730ng/mL。半減は約15.5時間<ref name=fda_label_roche_accutane />。
雌雄のラット試験では、ヒト臨床用量の血清濃度と同等である 7.5mg/kg 投与でうつ病行動を示さなかった<ref name="pmid17933491">{{cite journal |authors=Ferguson SA, Cisneros FJ, Hanig JP, Berry KJ. |title=Oral treatment with ACCUTANE does not increase measures of anhedonia or depression in rats. |journal=[[:en:Neurotoxicology and teratology]]. |volume=29 |issue=6 |pages=642-51 |date=2007-11 |url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0892-0362(07)00324-8 |doi=10.1016/j.ntt.2007.09.003 |pmid=17933491 |accessdate=2016-6-18}}</ref>。また、不安誘発作用が無いことも示された<ref name="pmid20381607">{{cite journal |author=Ferguson SA, Berry KJ. |title=Chronic oral treatment with isotretinoin alters measures of activity but not anxiety in male and female rats. |journal=[[:en:Neurotoxicology and Teratology]]. |volume=32 |issue=5 |pages=573-8 |date=2010-9 |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0892036210000528 |doi=10.1016/j.ntt.2010.03.009 |pmid=20381607}}</ref>。より高用量帯では活動の変化が緩やかに見られたが、環境や年齢の影響であることが示された<ref name="pmid20381607" />。

[[血漿タンパク質]]の[[血漿タンパク結合|結合]]率は99.9％であり、主に[[アルブミン]]との結合である。テトラサイクリン系との併用で血漿タンパク質の競合が起き脳中濃度を高めるおそれがある<ref name=fda_label_roche_accutane />。

== 副作用（有害事象） ==
先天性欠損、流産、胎児死亡、早期出産を引き起こす可能性がある<ref name=fda_label_roche_accutane />。

うつ病、精神病、稀に自殺念慮、自殺未遂、自殺既遂、焦燥、暴力行為。これら事象のメカニズムは確立されていない<ref name=fda_label_roche_accutane />。

脳圧亢進、それによる永久的な視力の喪失、稀に死亡<ref name=fda_label_roche_accutane />。

頭痛、視界不良、目眩、吐き気、嘔吐、痙攣発作、頻脈、皮膚障害、皮膚発疹（一部患者で深刻な）、肝臓・膵臓・腸・食道の損傷、重度の胸・胃・腸の痛み、嚥下障害、胸焼け、下痢、直腸出血、皮膚や目の黄変、褐色尿、骨・筋肉・靭帯の障害、背中の痛み、関節痛、骨折、耳鳴り、聴力喪失（永続的な場合も）、視力障害（永続的な場合も）、血中脂肪・コレステロールの上昇（深刻な場合も）、血糖値の問題、深刻なアレルギー反応（蕁麻疹、顔や口の腫れ、呼吸困難、発熱、発疹、あざ）、赤血球・白血球の減少、鼻血、乾燥した鼻、乾燥肌、乾燥した唇、喉の渇き、ドライアイ<ref name=fda_label_roche_accutane />。

これらはイソトレチノイン内服中に発生した[[副作用#定義|有害事象]]であり、因果関係が全て特定されたわけではない。

米国皮膚科医へ電子メールで匿名アンケート調査を行った結果、回答した皮膚科医の37％がイソトレチノインは[[精神障害]]を引き起こすと考えていた。回答した皮膚科医の2.7％が[[炎症性腸疾患]]（IBD）とイソトレチノインに関係があると考えていた<ref name="pmid25689814">{{cite journal |author=Arielle R. Nagler MD and Seth J. Orlow MD PhD. |title=Dermatologists' attitudes, prescription, and counseling patterns for isotretinoin: a questionnaire-based study. |journal=[[:de:Journal of Drugs in Dermatology]]. |volume=14 |issue=2 |pages=184-9 |month=February |year=2015 |url=https://jddonline.com/articles/dermatology/S1545961615P0184X |pmid=25689814}}</ref>。

== 催奇性 ==
米国内で1982〜2003年の間に2,000人以上の女性がイソトレチノインを服用しながら妊娠し、その殆どが中絶か流産であったとされる。先天性欠損の子供がおよそ160人生まれたとされる<ref name="pmid24688620">{{cite journal |author=Leyden JJ, Del Rosso JQ, Baum EW. |title=The use of isotretinoin in the treatment of acne vulgaris: clinical considerations and future directions. |journal=[[:en:The Journal of clinical and aesthetic dermatology]]. |volume=7 |issue=2 |pages=s3-s21 |date=2014-2 |pmc=3970835 |pmid=24688620}}</ref>。

催奇性のためイソトレチノイン治療後1ヶ月間は献血をしてはならないとされる<ref name="bnf_57">BNF, edition 57</ref>。


== 炎症性腸疾患(IBD) ==
== 炎症性腸疾患(IBD) ==
2009年、ロシュは元アキュテイン使用者による[[炎症性腸疾患]]{{enlink|Inflammatory_bowel_disease|IBD}}のクレームで数百万ドルの損害を受け、米国市場からアキュテインを撤退させた。しかし[[アメリカ食品医薬品局]]{{enlink|Food_and_Drug_Administration|FDA}}へのIBDの有害事象報告は、大半が弁護士報告であったことが明らかとなり、弁護士主導によって歪曲されていることが指摘された<ref name="pmid23683730">{{cite journal |author=Stobaugh DJ, Deepak P, Ehrenpreis ED. |title=Alleged isotretinoin-associated inflammatory bowel disease: disproportionate reporting by attorneys to the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System. |journal=[[:en:Journal of the American Academy of Dermatology]]. |volume=69 |issue=3 |pages=393-8 |date=2013-9 |url=http://www.jaad.org/article/S0190-9622(13)00423-4/abstract |doi=10.1016/j.jaad.2013.04.031 |pmid=23683730}}</ref>。イソトレチノインによるIBDのリスク増大は[[メタアナリシス]]では関連付けられていない<ref name="pmid26545085">{{cite journal |author=Lee SY, Jamal MM, Nguyen ET, Bechtold ML, Nguyen DL. |title=Does exposure to isotretinoin increase the risk for the development of inflammatory bowel disease? A meta-analysis. |journal=[[:en:European Journal of Gastroenterology & Hepatology]]. |volume=28 |issue=2 |pages=210-6 |month=February |year=2016 |doi=10.1097/meg.0000000000000496 |pmid=26545085}}</ref>。
2009年、ロシュは元アキュテイン使用者による[[炎症性腸疾患]]{{enlink|Inflammatory_bowel_disease|IBD}}のクレームで数百万ドルの損害を受け、米国市場からアキュテインを撤退させた。しかし[[アメリカ食品医薬品局]]{{enlink|Food_and_Drug_Administration|FDA}}へのIBDの有害事象報告は、大半が弁護士報告であったことが明らかとなり、弁護士主導によって歪曲されていることが指摘された<ref name="pmid23683730">{{cite journal |authors=Stobaugh DJ, Deepak P, Ehrenpreis ED. |title=Alleged isotretinoin-associated inflammatory bowel disease: disproportionate reporting by attorneys to the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System. |journal=[[:en:Journal of the American Academy of Dermatology]]. (JAAD) |volume=69 |issue=3 |pages=393-8 |date=2013-9 |url=http://www.jaad.org/article/S0190-9622(13)00423-4/abstract |doi=10.1016/j.jaad.2013.04.031 |pmid=23683730}}</ref>。イソトレチノインによるIBDのリスク増大は[[メタアナリシス]]では関連付けられていない<ref name="pmid26545085">{{cite journal |authors=Lee SY, Jamal MM, Nguyen ET, Bechtold ML, Nguyen DL. |title=Does exposure to isotretinoin increase the risk for the development of inflammatory bowel disease? A meta-analysis. |journal=[[:en:European Journal of Gastroenterology & Hepatology]]. |volume=28 |issue=2 |pages=210-6 |date=2016-2 |doi=10.1097/meg.0000000000000496 |pmid=26545085}}</ref>。

== 精神症状 ==
1998年、全世界で800万人がイソトレチノインを使用していた。[[副作用#定義|有害事象]]として 神経過敏・情緒不安定・記憶喪失・異常思考・頭痛・疲労感・無気力・偽脳腫瘍・協調運動障害・持続的な夢 などが報告されていた。[[うつ病]]や[[自殺]]との関連は実証されていない<ref name="pmid157209369">{{cite journal |author=Magin P, Pond D, Smith W. |title=Isotretinoin, depression and suicide: a review of the evidence. |journal=[[:en:British Journal of General Practice]]. |volume=55 |issue=511 |pages=134-38 |date=2005-2-1 |url=http://bjgp.org/content/55/511/134.full |doi=10.1111/ajd.12117 |pmc=1463189 |pmid=15720936}}</ref>。

米国ミズーリ州 [[セントルイス]]で行われた、中程度から重度のニキビ患者（12〜19歳）132人を対象とした気分変調の[[コホート研究]]の報告。イソトレチノイン内服治療はうつ病を増加させていなかった。むしろ[[抑うつ]]状態の減少と関連していた<ref name="pmid15897376">{{cite journal |author=Chia CY, Lane W, Chibnall J, Allen A, Siegfried E. |title=Isotretinoin therapy and mood changes in adolescents with moderate to severe acne: a cohort study. |journal=[[:en:JAMA Dermatology]]. |volume=141 |issue=5 |pages=557-60 |month=May |year=2005 |url=https://archderm.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=394824 |doi=10.1001/archderm.141.5.557 |pmid=15897376}}</ref>。

イソトレチノイン群(100人)、対照群として経口抗生物質群（41人）と局所抗生物質群（59人）による前向きコホート研究の報告。ベースラインと2ヶ月後でCESD-R<ref name="cesd-r.com">{{cite web |title=The Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (CESD). |url=http://cesd-r.com/ |work=cesd-r.com |accessdate=2016-5-12}}</ref>と[[:en:Zung Self-Rating Depression Scale|<small>英</small>:Zung Depression Status Inventory]]を評価した結果、イソトレチノインとうつ病の間に関連は示されなかった<ref name="pmid17556790">{{cite journal |author=Cohen J, Adams S, Patten S. |title=No association found between patients receiving isotretinoin for acne and the development of depression in a Canadian prospective cohort. |journal=[[:en:The Canadian Journal of Psychiatry]]. |volume=14 |issue=2 |pages=e227-33 |year=2007 |url=http://www.cjcp.ca/pdf/CJCP_e227_F.pdf |pmid=17556790}}</ref>。

カナダ [[サスカチュワン州]]における、ニキビ治療のための経口イソトレチノイン使用者7,195人と、経口[[抗生物質]]使用者13,700人。英国一般医療研究データベースから経口イソトレチノイン使用者340人と、経口抗生物質使用者676人のデータが分析された。情報源に関わらず、経口イソトレチノイン使用群は、経口抗生物質使用群や非使用群のどちらと比較しても[[相対危険度|相対リスク]]は約1.0であった。同様に、経口イソトレチノイン使用後群を使用前と比較しても相対リスクは全て1.0であった。経口イソトレチノイン現在使用群と未使用群の比較においても、自殺既遂と自殺未遂の相対リスク推定は0.9（95％信頼区間 0.3〜2.4）であった。この研究結果は、経口イソトレチノインの使用がうつ病や自殺または他の精神疾患のリスク増加と関連する証拠を示さなかった<ref name="pmid11030769">{{cite journal |author=Jick SS, Kremers HM, Vasilakis-Scaramozza C. |title=Isotretinoin use and risk of depression, psychotic symptoms, suicide, and attempted suicide. |journal=[[:en:JAMA Dermatology]]. |volume=136 |issue=10 |pages=1231-1236 |month=October |year=2010 |url=https://archderm.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=190714 |doi=10.1001/archderm.136.10.1231 |pmid=11030769}}</ref>。

経口イソトレチノイン治療中における自殺未遂の標準化発生率は高いものの、イソトレチノイン内服治療の開始前に上昇していた為、経口イソトレチノインのリスクを確立できなかった。経口[[テトラサイクリン系]]の治療で最低6ヶ月間試行することが、経口イソトレチノインの処方が許可される条件の一つであった。著者らは、テトラサイクリン系の[[精神医学]]的な副作用を考慮しなかった。この研究結果は、入院するほどの深刻な症例が対象であり、外来患者や文書化されていない症例もある為、自殺未遂の発生率を過小評価していた。症例報告や副作用の自発報告は、経口イソトレチノインと自殺関連行動との関連を示唆しているが、観察研究は矛盾する結果を示した。人口レベルではイソトレチノイン内服治療が自殺関連行動を減らすことを示した<ref name="pmid21071484">{{cite journal |author=Anders Sundström, pharmacoepidemiologist, Lars Alfredsson, professor in epidemiology, Gunilla Sjölin-Forsberg, dermatologist and clinical pharmacologist, Barbro Gerdén, dermatologist, senior expert, Ulf Bergman, clinical pharmacologist, visiting professor, and Jussi Jokinen, senior psychiatrist. |title=Association of suicide attempts with acne and treatment with isotretinoin: retrospective Swedish cohort study. |journal=[[ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル|British Medical Journal (BMJ)]]. |volume=341 |page=c5812 |date=2010-11-11 |url=http://www.bmj.com/content/341/bmj.c5812 |doi=10.1136/bmj.c5812 |pmc=2978759 |pmid=21071484}}</ref>。

Sundströmらの報告<ref name="pmid21071484" />では、6ヶ月以内の自殺企図はイソトレチノイン内服治療の終了後だったと結論付けている。またSundströmらは、自殺リスクが治療前に既に上昇していて、追加的なリスクはイソトレチノイン内服に起因するものではないと述べている<ref name="pmid21615370">{{cite journal |author=Langan SM, Batchelor JM. |title=Acne, isotretinoin and suicide attempts: a critical appraisal. |journal=[[:en:British Journal of Dermatology]]. |volume=164 |issue=6 |pages=1183-1185 |date=2011-5-25 |url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2133.2011.10369.x/abstract |doi=10.1111/j.1365-2133.2011.10369.x |pmid=21615370}}</ref>。

欧州のニキビ治療ガイドライン(2012)では、うつ病や自殺のリスク増大と関連が認められていない<ref name="pmid22356611" />。

イソトレチノイン内服中に起こる精神疾患の因果関係は論争が続いているが、最近の系統的レビューはイソトレチノイン内服中との関連を支持する証拠を示している。この証拠に照らしてオーストラリアの皮膚科医と精神科医は青年におけるイソトレチノインの安全な処方をサポートするために協力している。しかしイソトレチノイン内服中の精神疾患は関連付けられているものの原因であるかは議論の余地がある<ref name="pmid24283385">{{cite journal |author=Rowe C, Spelman L, Oziemski M, Ryan A, Manoharan S, Wilson P, Daubney M, Scott J. |title=Isotretinoin and mental health in adolescents: Australian consensus. |journal=[[:de:Australasian Journal of Dermatology]]. |volume=55 |issue=2 |page=162-7 |date=2013-11-28 |url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ajd.12117/abstract |doi=10.1111/ajd.12117 |pmid=24283385}}</ref>。

150人の中〜重度ニキビ患者を経口イソトレチノイン 0.5mg/kg/日 で3ヶ月間治療した結果の報告。ベースラインから3ヶ月後、ニキビと[[ハミルトンうつ病評価尺度]]の両方が減少し、それらは6ヶ月後も低いまま持続した。この研究結果は経口イソトレチノイン療法がニキビを顕著に改善することを証明した。イソトレチノインは、うつ病スコアの著しい減少を示し、うつ病や自殺発生率の増加傾向と関連していなかった<ref name="pmid26538692">{{cite journal |author=Gnanaraj P, Karthikeyan S, Narasimhan M, Rajagopalan V. |title=Decrease in "Hamilton Rating Scale for Depression" Following Isotretinoin Therapy in Acne: An Open-Label Prospective Study. |journal=[[:en:Indian Journal of Dermatology]]. |volume=60 |issue=5 |pages=461-4 |month=September |year=2015 |url=http://www.e-ijd.org/article.asp?issn=0019-5154;year=2015;volume=60;issue=5;spage=461;epage=464;aulast=Gnanaraj;type=3 |doi=10.4103/0019-5154.164358 |pmc=4601412 |pmid=26538692}}</ref>。

雌雄のラット試験では、ヒト臨床用量の血清濃度と同等である 7.5mg/kg 投与でうつ病行動を示さなかった<ref name="pmid17933491">{{cite journal |author=Ferguson SA, Cisneros FJ, Hanig JP, Berry KJ |title=Oral treatment with ACCUTANE does not increase measures of anhedonia or depression in rats |journal=[[:en:Neurotoxicology and teratology]] |volume=29 |issue=6 |pages=642-51 |date=2007-11 |url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0892-0362(07)00324-8 |doi=10.1016/j.ntt.2007.09.003 |pmid=17933491 |accessdate=2016-6-18}}</ref>。また、不安誘発作用が無いことも示された<ref name="pmid20381607">{{cite journal |author=Ferguson SA, Berry KJ. |title=Chronic oral treatment with isotretinoin alters measures of activity but not anxiety in male and female rats. |journal=[[:en:Neurotoxicology and Teratology]]. |volume=32 |issue=5 |page=573-78 |date=2010-9 |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0892036210000528 |doi=10.1016/j.ntt.2010.03.009 |pmid=20381607}}</ref>。より高用量帯では活動の変化が緩やかに見られたが、環境や年齢の影響であることが示された<ref name="pmid20381607" />。


== 脚注 ==
== 脚注 ==

2016年9月28日 (水) 09:14時点における版

イソトレチノイン
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
胎児危険度分類
  • AU: X
  • US: X
法的規制
投与経路 経口、外用（局所）
薬物動態データ
生物学的利用能Variable
血漿タンパク結合99.9%
代謝肝臓
半減期10-20 時間
排泄腎臓、糞便
識別
CAS番号
 4759-48-2
ATCコード D10AD04 (WHO)
PubChem CID: 5282379
DrugBank DB00982
化学的データ
化学式C20H28O2
分子量300.44 g/mol
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イソトレチノイン（英語: Isotretinoin, 略語: INN; または 13-シスレチノイン酸, 英語: 13-cis-Retinoic Acid）は、主に尋常性ざ瘡（ニキビ）の治療で使用される未承認医薬品[1]である。海外では経口製剤をアキュテイン(Accutane）[2]またはロアキュテイン(Roaccutane)としてロシュ (Roche) が販売している。

欧州ニキビ治療ガイドライン(JEADV, 2012)において、重度の丘疹膿疱性座瘡と中程度以上の結節性座瘡に勧告強度”高”で推奨されている[3]。米国ニキビ治療ガイドライン(JAAD, 2016)において、従来通り勧告強度”A”で推奨されている。中程度の座瘡への低用量治療も勧告強度”A”で推奨されている[4]。

北米では、小児の薬物有害反応 (ADR) の報告が最も多かったのは、注意欠陥・多動性障害 (AD/HD) の治療薬とイソトレチノインであった。北米は、死亡や重大な報告の割合が最も多かった[5]。

イソトレチノイン内服治療の前に、抗生物質内服を長期間試行するケースが多い。しかし、近年では抗生物質内服の有害性についても議論があり、イソトレチノイン内服治療に移行するかを早期に判断すべきとの意見がある[6]。

米国皮膚科学会の報告では、抗生物質の平均使用期間は331.3日で、1年以上使用した症例は33.6%であった。抗生物質の第一選択肢としては、ミノサイクリンが44.4%、ドキシサイクリンが40.5%、アジスロマイシンが3.2%であった。第二選択肢は、アジスロマイシンが20.3%で、ドキシサイクリンを第一選択肢とした患者の80%が次にミノサイクリンを使用したと考えられる[6]。

用量

通常は0.5〜1.0mg/kgを1日1回服用する。重症の場合は2mg/kgまで使用する。殆どのケースは標準的な12〜16週の治療期間で大幅な改善がみられる。総摂取量120〜150mg/kgが関係する。治療効果は通常8〜10ヶ月間持続する。延長して治療を行う場合もあるが殆どのケースは標準治療期間で改善する。90％の患者は総摂取量150mg/kgでより良い治療成果がみられる[7]。

通常は20mg/日から開始し、その日の最大の食事と一緒に服薬する。2〜3ヶ月後に40mg/日に増量することもある。副作用が許容できれば60mg/日まで増量することもある[7]。

薬物動態

12〜15歳が80mgを反復摂取したときの最高血中濃度は約730ng/mL。半減は約15.5時間[7]。

血漿タンパク質の結合率は99.9％であり、主にアルブミンとの結合である。テトラサイクリン系との併用で血漿タンパク質の競合が起き脳中濃度を高めるおそれがある[7]。

副作用（有害事象）

先天性欠損、流産、胎児死亡、早期出産を引き起こす可能性がある[7]。

うつ病、精神病、稀に自殺念慮、自殺未遂、自殺既遂、焦燥、暴力行為。これら事象のメカニズムは確立されていない[7]。

脳圧亢進、それによる永久的な視力の喪失、稀に死亡[7]。

頭痛、視界不良、目眩、吐き気、嘔吐、痙攣発作、頻脈、皮膚障害、皮膚発疹（一部患者で深刻な）、肝臓・膵臓・腸・食道の損傷、重度の胸・胃・腸の痛み、嚥下障害、胸焼け、下痢、直腸出血、皮膚や目の黄変、褐色尿、骨・筋肉・靭帯の障害、背中の痛み、関節痛、骨折、耳鳴り、聴力喪失（永続的な場合も）、視力障害（永続的な場合も）、血中脂肪・コレステロールの上昇（深刻な場合も）、血糖値の問題、深刻なアレルギー反応（蕁麻疹、顔や口の腫れ、呼吸困難、発熱、発疹、あざ）、赤血球・白血球の減少、鼻血、乾燥した鼻、乾燥肌、乾燥した唇、喉の渇き、ドライアイ[7]。

これらはイソトレチノイン内服中に発生した有害事象であり、因果関係が全て特定されたわけではない。

米国皮膚科医へ電子メールで匿名アンケート調査を行った結果、回答した皮膚科医の37％がイソトレチノインは精神障害を引き起こすと考えていた。回答した皮膚科医の2.7％が炎症性腸疾患（IBD）とイソトレチノインに関係があると考えていた[8]。

催奇性

イソトレチノインは催奇性を有すると考えられ、子宮内で曝露された子供の20〜35%が先天性欠損、30〜60%が神経認知障害を示すことが報告されている[9]。

女性はイソトレチノイン治療中と治療前後1ヶ月間は妊娠してはならないとされている。禁欲もしくは避妊が必須であるが、コンドームにおける約3%の避妊失敗率に関しては考慮されていない。イソトレチノイン治療中の妊娠は、一般的に中絶するよう助言されている。イソトレチノインは男性の生殖には影響がないとされている[10]。

催奇性のためイソトレチノイン治療後1ヶ月間は献血をしてはならないとされている[11]。

米国内で1982〜2003年の間に2,000人以上の女性がイソトレチノインを服用しながら妊娠し、その殆どが中絶か流産であったとされる。先天性欠損の子供がおよそ160人生まれたとされる[12]。1996〜2011年のカナダ4州では、全ての妊娠（1,473）の9割が中絶や流産、出生した者の1割が先天性奇形であった[13]。サリドマイドと並んで深刻な催奇性を引き起こす可能性があるとされ、水頭症、小頭症 (Microcephaly) 、口蓋裂、精神遅滞（神経発達症）、心臓の問題などを引き起こすとされる[14]。アメリカとオーストラリアの胎児危険度分類は、カテゴリXとなっている。この様な副作用があると認識していた場合は、薬害ではないとの議論がある[15]。

精神障害との因果関係（論争）

疫学的調査と臨床試験結果

British Journal of General Practice - 2005

1998年、全世界で800万人がイソトレチノインを使用していた。有害事象として 神経過敏・情緒不安定・記憶喪失・異常思考・頭痛・疲労感・無気力・偽脳腫瘍・協調運動障害・持続的な夢 などが報告されていた。うつ病や自殺との関連は実証されていない[16]。

JAMA Dermatology - 2005

米国ミズーリ州 セントルイスで行われた、中程度から重度のニキビ患者（12〜19歳）132人を対象とした気分変調のコホート研究の報告。イソトレチノイン内服治療はうつ病を増加させていなかった。むしろ抑うつ状態の減少と関連していた[17]。

The Canadian Journal of Psychiatry - 2007

イソトレチノイン群(100人)、対照群として経口抗生物質群（41人）と局所抗生物質群（59人）による前向きコホート研究の報告。ベースラインと2ヶ月後でCESD-R[18]と英:Zung Depression Status Inventoryを評価した結果、イソトレチノインとうつ病の間に関連は示されなかった[19]。

JAMA Dermatology - 2010

カナダ サスカチュワン州における、ニキビ治療のための経口イソトレチノイン使用者7,195人と、経口抗生物質使用者13,700人。英国一般医療研究データベースから経口イソトレチノイン使用者340人と、経口抗生物質使用者676人のデータが分析された。情報源に関わらず、経口イソトレチノイン使用群は、経口抗生物質使用群や非使用群のどちらと比較しても相対リスクは約1.0であった。同様に、経口イソトレチノイン使用後群を使用前と比較しても相対リスクは1.0であった。経口イソトレチノイン使用中群と未使用群の比較においても、自殺既遂と自殺未遂の相対リスク推定は0.9（95%信頼区間 0.3 - 2.4）であった。この研究結果は、経口イソトレチノインの使用がうつ病や自殺または他の精神疾患のリスク増加と関連する証拠を示さなかった[20]。

British Medical Journal (BMJ) - 2010

経口イソトレチノイン治療中における自殺未遂の標準化発生率は高いものの、イソトレチノイン内服治療の開始前に上昇していた為、経口イソトレチノインのリスクを確立できなかった。経口テトラサイクリン系の治療を最低6ヶ月間試行することが、経口イソトレチノインの処方が許可される条件の一つであった。著者らは、テトラサイクリン系の精神医学的な副作用を考慮しなかった。この研究結果は、入院するほどの深刻な症例が対象であり、外来患者や文書化されていない症例もある為、自殺未遂の発生率を過小評価していた。症例報告や副作用の自発報告は、経口イソトレチノインと自殺関連行動との関連を示唆しているが、観察研究は矛盾する結果を示した。人口レベルではイソトレチノイン内服治療が自殺関連行動を減らすことを示した[21]。

British Journal of Dermatology - 2011

上記 Sundström らの報告[21]では、6ヶ月以内の自殺企図はイソトレチノイン内服治療の終了後だったと結論付けている。また Sundström らは、自殺リスクが治療前に既に上昇していて、追加的なリスクはイソトレチノイン内服に起因するものではないと述べている[22]。

Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology (JEADV) - 2012

欧州のニキビ治療ガイドライン(2012)では、うつ病や自殺のリスク増大と関連が認められていない[3]。

Australasian Journal of Dermatology - 2013

イソトレチノイン内服中に起こる精神疾患の因果関係は論争が続いているが、最近の系統的レビューはイソトレチノイン内服中との関連を支持する証拠を示している。この証拠に照らしてオーストラリアの皮膚科医と精神科医は青年におけるイソトレチノインの安全な処方をサポートするために協力している。しかし、イソトレチノイン内服中の精神疾患は関連付けられているものの原因であるかは議論の余地がある[23]。

英国の有害事象報告（1998〜2011年）
致死的な自殺の報告数[24]
薬物 100万処方あたり
イソトレチノイン 0089
クロザピン [注 1] 0036 [注 2]
メフロキン 0035
エファビレンツ [注 1] 0027 [注 2]
バレニクリン 0010
デュロキセチン 0009
アリピプラゾール 0009
リスペリドン 0002
パロキセチン 0002
ベンラファキシン 0001
オランザピン 0001
エスシタロプラム 0001
クエチアピン 0001
フルオキセチン 0000.9
シタロプラム 0000.8
ミルタザピン 0000.8
セルトラリン 0000.8
ゾピクロン 0000.2
ジアゼパム 0000.2
アミトリプチリン 0000.1
イソトレチノイン以外のニキビ治療薬は、
自殺報告が目立っていない。
BMC Pharmacology and Toxicology (BioMed Central) - 2014

英国の有害事象報告（1998〜2011年）において、100万処方あたりの自殺既遂報告数は、全医薬品中最も多い89件（95%CI: 61 - 126件）であった。自殺未遂の報告数は、全医薬品中2番目に多い197件（95%CI: 154 - 249件）であった。うつ病の報告数は、全医薬品中2番目に多い553件（95%CI: 479 - 636件）であった。うつ病報告数と自殺既遂報告数の比率は、向精神薬と比較して致命率が非常に高かった[24]。

Indian Journal of Dermatology - 2015

150人の中〜重度ニキビ患者を経口イソトレチノイン 0.5mg/kg/日 で3ヶ月間治療した結果の報告。ベースラインから3ヶ月後、ニキビとハミルトンうつ病評価尺度の両方が減少し、それらは6ヶ月後も低いまま持続した。この研究結果は経口イソトレチノイン療法がニキビを顕著に改善することを証明した。イソトレチノインは、うつ病スコアの著しい減少を示し、うつ病や自殺発生率の増加傾向と関連していなかった[25]。

Journal of Affective Disorders - 2016

精神疾患を発症するまでの平均期間はイソトレチノインを最初に使用してから約2ヶ月（1 - 6ヶ月）であった。精神科通院の平均期間は約12ヶ月（1 - 38ヶ月）であった。それら情動障害 (AD) の殆どの症例で、頭痛・睡眠障害・疲労・眠気・全身の脱力感などの前駆症状がみられた。5人の患者が自殺念慮を報告し、4人の患者が自殺傾向を示し、2人が治療中に自殺を企図し未遂であった。結論として、イソトレチノインは情動障害を誘発することがある薬剤として特別な注意が必要と報告した[26]。

Expert Review of Clinical Pharmacology - 2016

イソトレチノイン使用とうつ病や自殺のリスク増加を関連付ける弱いエビデンスがある。しかし、精神疾患とイソトレチノイン使用の間に因果関係は見つかっていない。イソトレチノインに関連したリスクの知識によって、イソトレチノインへの誤解と患者の不安に対し、臨床医は効果的に説明することができる[27]。

動物研究

Neurotoxicology and Teratology - 2010

雌雄のラット試験では、ヒト臨床用量の血清濃度と同等である 7.5mg/kg 投与でうつ病行動を示さなかった[28]。また、不安誘発作用が無いことも示された[29]。より高用量帯では活動の変化が緩やかに見られたが、環境や年齢の影響であることが示された[29]。

炎症性腸疾患(IBD)

2009年、ロシュは元アキュテイン使用者による炎症性腸疾患 (IBD) のクレームで数百万ドルの損害を受け、米国市場からアキュテインを撤退させた。しかしアメリカ食品医薬品局 (FDA) へのIBDの有害事象報告は、大半が弁護士報告であったことが明らかとなり、弁護士主導によって歪曲されていることが指摘された[30]。イソトレチノインによるIBDのリスク増大はメタアナリシスでは関連付けられていない[31]。

脚注

[脚注の使い方]

注釈

  1. ^ a b 一般的に処方されない医薬品である。
  2. ^ a b 病院の処方箋データを使用。

出典

  1. ^ “アキュテイン（ACCUTANE）（わが国で未承認の難治性ニキビ治療薬）に関する注意喚起について”. www.mhlw.go.jp. 厚生労働省. 2016年6月16日閲覧。
  2. ^ “Accutane Roche”. www.rochecanada.com. en:Hoffmann-La Roche Ltd. 2016年6月16日閲覧。
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関連項目

外部リンク

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