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|別称=anhydrotetrodotoxin, 4-epitetrodotoxin, tetrodonic acid, TTX、タリカトキシン、スフェロイジン、テトロドキシン、テトロドントキシン |
|別称=anhydrotetrodotoxin, 4-epitetrodotoxin, tetrodonic acid, TTX、タリカトキシン、スフェロイジン、テトロドキシン、テトロドントキシン |
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| 外部MSDS = [https://fscimage.fishersci.com/msds/01139.htm Fisher Scientific] |
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| EU分類 = {{Hazchem TT}} |
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| 主な危険性 = |
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| IngestionHazard = |
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| InhalationHazard = |
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| 眼への危険性 = |
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| 皮膚への危険性 = |
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| Rフレーズ = {{R26/27/28}} |
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| LD50 = 0.01 μg/kg（[[ハツカネズミ属|マウス]]、経口）}} |
| LD50 = 0.01 μg/kg（[[ハツカネズミ属|マウス]]、経口）}} |
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'''テトロドトキシン''' (tetrodotoxin, '''TTX''') は[[化学式]]C<sub>11</sub>H<sub>17</sub>N<sub>3</sub>O<sub>8</sub>で表され、[[ビブリオ属]]や[[シュードモナス属]]などの一部の[[真正細菌]]によって生産される[[アルカロイド]]である。一般に[[フグ]]の[[毒]]として知られるが、他に[[アカハライモリ]]、[[ツムギハゼ]]、[[ヒョウモンダコ]]、[[スベスベマンジュウガニ]]など幾つかの生物もこの毒をもっている。習慣性がないため[[鎮痛剤]]<ref>Padera RF, Tse JY, Bellas E, Kohane DS (2006). "Tetrodotoxin for prolonged local anesthesia with minimal myotoxicity". Muscle & Nerve. 34 (6): 747–53., {{doi|10.1002/mus.20618}}, {{PMID|16897761}}</ref>として[[医療]]に用いられる<ref>荒川修、[https:// |
'''テトロドトキシン''' (tetrodotoxin, '''TTX''') は[[化学式]]C<sub>11</sub>H<sub>17</sub>N<sub>3</sub>O<sub>8</sub>で表され、[[ビブリオ属]]や[[シュードモナス属]]などの一部の[[真正細菌]]によって生産される[[アルカロイド]]である。一般に[[フグ]]の[[毒]]として知られるが、他に[[アカハライモリ]]、[[ツムギハゼ]]、[[ヒョウモンダコ]]、[[スベスベマンジュウガニ]]など幾つかの生物もこの毒をもっている。習慣性がないため[[鎮痛剤]]<ref>Padera RF, Tse JY, Bellas E, Kohane DS (2006). "Tetrodotoxin for prolonged local anesthesia with minimal myotoxicity". Muscle & Nerve. 34 (6): 747–53., {{doi|10.1002/mus.20618}}, {{PMID|16897761}}</ref>として[[医療]]に用いられる<ref>荒川修、[https://doi.org/10.20665/kakyoshi.65.5_224 フグの毒テトロドトキシン] 化学と教育 65巻 (2017) 5号 p.224-227, {{doi|10.2331/suisan.69.895}}</ref>。[[分子量]]319.27、[[CAS登録番号]] [4368-28-9]。語源は[[フグ科]]の学名 (Tetraodontidae) と毒 (toxin) の合成語である。 |
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== 類縁体 == |
== 類縁体 == |
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1909年、[[田原良純]]（東京帝国大学）によりフグ毒成分が世界で初めて単離され、テトロドトキシンと命名された<ref>{{cite journal|author=Tahara, Y.|title= Studies on globefish poison|journal= J. Pharm. Soc. Japan.|volume= 29|pages= 587-625|year= 1909}}</ref>。しかしその複雑な構造や化学的不安定性から[[構造決定]]は難航した<ref>石原明「明治前後における医薬の変遷」『漢方の臨床』1962年、9巻、9号、p493</ref>。田原による方法で得られた毒は、LD<sub>50</sub> 4.1 mg/kg（マウス）と現在の致死量 LD<sub>50</sub> 8-9μg/kgから換算すると、毒含量はわずか0.2%程度である。 |
1909年、[[田原良純]]（東京帝国大学）によりフグ毒成分が世界で初めて単離され、テトロドトキシンと命名された<ref>{{cite journal|author=Tahara, Y.|title= Studies on globefish poison|journal= J. Pharm. Soc. Japan.|volume= 29|pages= 587-625|year= 1909}}</ref>。しかしその複雑な構造や化学的不安定性から[[構造決定]]は難航した<ref>石原明「明治前後における医薬の変遷」『漢方の臨床』1962年、9巻、9号、p493</ref>。田原による方法で得られた毒は、LD<sub>50</sub> 4.1 mg/kg（マウス）と現在の致死量 LD<sub>50</sub> 8-9μg/kgから換算すると、毒含量はわずか0.2%程度である。 |
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1964年、[[平田義正]]<ref>{{cite journal|和書|doi=10.1246/nikkashi1948.85.8_508 |author=後藤俊夫 |author2=高橋敞 |author3=岸義人 |author4=平田義正 |title=フグ毒テトロドトキシンの抽出と精製 |journal=日本化學雜誌 |vlume=85 |year=1964 |issue=8 |page=508-511,A40 |url=https:// |
1964年、[[平田義正]]<ref>{{cite journal|和書|doi=10.1246/nikkashi1948.85.8_508 |author=後藤俊夫 |author2=高橋敞 |author3=岸義人 |author4=平田義正 |title=フグ毒テトロドトキシンの抽出と精製 |journal=日本化學雜誌 |vlume=85 |year=1964 |issue=8 |page=508-511,A40 |url=https://doi.org/10.1246/nikkashi1948.85.8_508 |doi=10.1246/nikkashi1948.85.8_508 }}</ref><ref>{{cite journal|title=Tetrodotoxin|journal=Tetrahedron|volume= 21|issue= 8|year= 1965|pages =2059-2088|author=Goto, T |author2=Kishi, Y |author3=Takahashi, S |author4=Hirata, Y|doi=10.1016/S0040-4020(01)98344-9 }}</ref>（[[名古屋大学]]）、[[津田恭介]]<ref>{{cite journal|journal=Chem. Pharm. Bull.|volume=12|issue=11|year=1964|pages=1357-1374|title=Tetrodotoxin. VII. On the Structures of Tetrodotoxin and its Derivatives|author=Tsuda, K.; Ikuma, S.; Kawamura, M.; Tachikawa, R.; Sakai, K.; Tamura, C.; Amakasu, O.|url=http://www.journalarchive.jst.go.jp/japanese/jnlabstract_ja.php?cdjournal=cpb1958&cdvol=12&noissue=11&startpage=1357 }}</ref>（東京大学）、[[ロバート・バーンズ・ウッドワード]]<ref>{{cite journal|journal=Pure Appl. Chem.|year= 1964|volume= 9|issue= 1|pages=49-74|doi= 10.1351/pac196409010049|title= The structure of tetrodotoxin|author=Woodward, R. B.|url=http://www.iupac.org/publications/pac/9/1/0049/}}</ref>（[[ハーバード大学]]）の3グループが独立に構造決定を行った。同年[[京都]]で開催された[[国際純正・応用化学連合|IUPAC]]国際[[天然物化学]]会議において、この3者が同時に同じ構造を発表している<ref>{{cite journal|journal=Chemical education | volume=28|issue= 5|pages= 435-439|year= 1980|title=フグ毒テトロドトキシンの構造決定と合成|author=後藤俊夫|naid=110001822701}}</ref>。また、同じセッションに登壇したスタンフォード大学の[[ハリー・モッシャー]]は、[[カリフォルニアイモリ]] (''Taricha torosa'') の毒がテトロドトキシンと同一であることを示してマフグ科のふぐだけに存在するものではないことを初めて示した<ref>{{cite web|url=http://yojiarata.exblog.jp/12479258 |title=NMR50年 IV|author= yojiarata |date=2011-04-22|work=荒田洋治のブログ|accessdate=2017-09-19}}</ref><ref name="BuchwaldDurham1964">{{cite journal|last1=Buchwald|first1=H. D.|last2=Durham|first2=L.|last3=Fischer|first3=H. G.|last4=Harada|first4=R.|last5=Mosher|first5=H. S.|last6=Kao|first6=C. Y.|last7=Fuhrman|first7=F. A.|title=Identity of Tarichatoxin and Tetrodotoxin|journal=Science|volume=143|issue=3605|year=1964|pages=474–475|pmid= 14080312 |doi=10.1126/science.143.3605.474}}</ref>。1970年に、[[X線回折|X線結晶構造解析]]により[[絶対配置]]が決定された<ref>{{cite journal|author=Furusaki, A.; Tomie, Y.; Nitta, I. |journal=Bull. Chem. Soc. Jpn. |title= The Crystal and Molecular Structure of Tetrodotoxin Hydrobromide|year=1970|volume= 43|issue=11|pages= 3332-3341|doi=10.1246/bcsj.43.3332|url=http://www.journalarchive.jst.go.jp/japanese/jnlabstract_ja.php?cdjournal=bcsj1926&cdvol=43&noissue=11&startpage=3332}}</ref>。 |
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== 全合成 == |
== 全合成 == |
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[[1972年]]に[[岸義人]]（名古屋大学、当時）が、D,L-テトロドトキシン（[[ラセミ体]]）の[[全合成]]に成功した<ref>{{cite journal|和書|doi=10.5059/yukigoseikyokaishi.32.855 |author=岸義人 |title=ふぐ毒テトロドトキシンの合成研究 |journal=有機合成化学協会誌 |volume=32 |date=1974 |issue=10 |page=855-860}}</ref><ref name="Kishi_1972a">{{cite journal | author = Kishi, Y.; Aratani, M.; Fukuyama, T.; Nakatsubo, F.; Goto, T.; Inoue, S.; Tanino, H.; Sugiura, S.; Kakoi, H. | title = Synthetic studies on tetrodotoxin and related compounds. 3. A stereospecific synthesis of an equivalent of acetylated tetrodamine | journal = [[J. Am. Chem. Soc.]] | volume = 94 | issue = 26 | pages = 9217–9219 | year = 1972 |
[[1972年]]に[[岸義人]]（名古屋大学、当時）が、D,L-テトロドトキシン（[[ラセミ体]]）の[[全合成]]に成功した<ref>{{cite journal|和書|doi=10.5059/yukigoseikyokaishi.32.855 |author=岸義人 |title=ふぐ毒テトロドトキシンの合成研究 |journal=有機合成化学協会誌 |volume=32 |date=1974 |issue=10 |page=855-860}}</ref><ref name="Kishi_1972a">{{cite journal | author = Kishi, Y.; Aratani, M.; Fukuyama, T.; Nakatsubo, F.; Goto, T.; Inoue, S.; Tanino, H.; Sugiura, S.; Kakoi, H. | title = Synthetic studies on tetrodotoxin and related compounds. 3. A stereospecific synthesis of an equivalent of acetylated tetrodamine | journal = [[J. Am. Chem. Soc.]] | volume = 94 | issue = 26 | pages = 9217–9219 | year = 1972 | pmid = 4642370 | doi = 10.1021/ja00781a038 | url = }}</ref><ref name="Kishi_1972b">{{cite journal | author = Kishi, Y.; Fukuyama, T.; Aratani, M.; Nakatsubo, F.; Goto, T.; Inoue, S.; Tanino, H.; Sugiura, S.; Kakoi, H. | title = Synthetic studies on tetrodotoxin and related compounds. IV. Stereospecific total syntheses of DL-tetrodotoxin | journal = J. Am. Chem. Soc. | volume = 94 | issue = 26 | pages = 9219–9221 | year = 1972 | pmid = 4642371 | doi = 10.1021/ja00781a039 }}</ref>。2003年には[[磯部稔]]・[[西川俊夫]]<ref name="Isobe_2003">{{cite journal | author = Ohyabu, N.; Nishikawa, T.; Isobe, M. | title = First Asymmetric Total Synthesis of Tetrodotoxin | journal = J. Am. Chem. Soc. | volume = 125 | issue = 29 | pages = 8798–8805 | year = 2003 | pmid = 12862474 | doi = 10.1021/ja0342998 }}</ref><ref name="Isobe_2004">{{cite journal | author = Nishikawa, T.; Urabe, D.; Isobe, M. | title = An Efficient Total Synthesis of Optically Active Tetrodotoxin | journal = [[アンゲヴァンテ・ケミー|Angew. Chem. Intl. Ed.]] | volume = 43 | issue = 36 | pages = 4782–4785 | year = 2004 | pmid = 15366086 | doi = 10.1002/anie.200460293 }}</ref><ref name="Taber_2005">{{cite web | url = http://www.organic-chemistry.org/Highlights/2005/02May.shtm | title = Synthesis of (-)-Tetrodotoxin | author = Douglass Taber | authorlink = | coauthors = | date = 2005-05-02 | format = | work = Organic Chemistry Portal | publisher = organic-chemistry.org | accessdate = 2010-11-02}}</ref><ref>{{Cite journal |和書|author =磯部稔|author2=大藪紀雄|author3=西川俊夫|title =フグ毒テトロドトキシンの最初の不斉全合成|date = |publisher =有機合成化学協会|journal =有機合成化学協会誌|volume =65|issue =5|doi=10.5059/yukigoseikyokaishi.65.492|pages =492-501|ref = }}</ref>（名古屋大学）らと J. Du Bois<ref name="Dubois_2003">{{cite journal | author = Hinman, A.; Du Bois, J. | title = A Stereoselective Synthesis of (−)-Tetrodotoxin | journal = J. Am. Chem. Soc. | volume = 125 | issue = 38 | pages = 11510–11511| year = 2003 | pmid = 13129349 | doi = 10.1021/ja0368305 }}</ref>（[[スタンフォード大学]]）が別々に初の[[不斉合成|不斉]]全合成を達成している。磯部らの全合成は[[ディールス・アルダー反応]]を鍵反応としており、Du BoisらはC-H結合活性化を用いている。 |
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== 生物がもつ毒 == |
== 生物がもつ毒 == |
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季節により毒の量が変わり、種によって毒化する部位が異なる。餌の種類を変えて養殖すると、同じ種であってもフグ毒が少なかったり、全くない場合がある<ref name="BJS2002">{{cite journal|url=http://ci.nii.ac.jp/naid/110003145509/ |author=長島祐二|title=フグ肝組織におけるTTXの蓄積-東京水産大学水産学部食品生産学科|journal=日本水産学会誌 Bull. Japan. Soc. Sci. Fish. |volume= 68|issue=6|pages=920-921|year= 2002|naid=110003145509}}</ref>。 |
季節により毒の量が変わり、種によって毒化する部位が異なる。餌の種類を変えて養殖すると、同じ種であってもフグ毒が少なかったり、全くない場合がある<ref name="BJS2002">{{cite journal|url=http://ci.nii.ac.jp/naid/110003145509/ |author=長島祐二|title=フグ肝組織におけるTTXの蓄積-東京水産大学水産学部食品生産学科|journal=日本水産学会誌 Bull. Japan. Soc. Sci. Fish. |volume= 68|issue=6|pages=920-921|year= 2002|naid=110003145509}}</ref>。 |
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無毒の養殖フグの群れの中に、毒を持つ天然種を放流すると無毒の群れも毒性を帯びることもある。TTX生産菌の''{{仮リンク|Vibrio alginolyticus|en|Vibrio alginolyticus}} ''がクサフグの消化管内に生息しているが、腸内細菌の一つとして生息している可能性がある<ref>{{cite journal|author=斎藤俊郎、池田貴哉、仁科徳啓|url=http://www.iord.u-tokai.ac.jp/publication/kenpo/num_29/29_5-saito.pdf |title=フグ毒添加による''Vibrio alginolyticus''の増殖促進効果|journal=東海大学海洋研究所 研究報告 |volume=29|year=2008年}}</ref>。フグは、TTXを含む餌を好んで摂食していることから、[[フェロモン]]的な作用も持っているとも考えられる<ref name="Farumashia32">{{cite journal|url=http://ci.nii.ac.jp/naid/110003646179/|author=大宮茂|title= フグ毒テトロドトキシンはフェロモンか|journal=ファルマシア Farumashia |
無毒の養殖フグの群れの中に、毒を持つ天然種を放流すると無毒の群れも毒性を帯びることもある。TTX生産菌の''{{仮リンク|Vibrio alginolyticus|en|Vibrio alginolyticus}} ''がクサフグの消化管内に生息しているが、腸内細菌の一つとして生息している可能性がある<ref>{{cite journal|author=斎藤俊郎、池田貴哉、仁科徳啓|url=http://www.iord.u-tokai.ac.jp/publication/kenpo/num_29/29_5-saito.pdf |title=フグ毒添加による''Vibrio alginolyticus''の増殖促進効果|journal=東海大学海洋研究所 研究報告 |volume=29|year=2008年}}</ref>。フグは、TTXを含む餌を好んで摂食していることから、[[フェロモン]]的な作用も持っているとも考えられる<ref name="Farumashia32">{{cite journal|url=http://ci.nii.ac.jp/naid/110003646179/|author=大宮茂|title= フグ毒テトロドトキシンはフェロモンか|journal=ファルマシア Farumashia |volume=32|issue=8|pages=961-962|year= 1996|naid=110003646179}}</ref>。TTX耐性の低い種は積極的にTTXを排出している<ref name="BJS2002"/>。 |
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[[石川県]]名産の[[河豚の卵巣の糠漬け]]の毒素分解の仕組みは未だ不明である<ref>{{cite journal|url=http://ci.nii.ac.jp/naid/110003145589/|author=小林武志、木村凡、藤井建夫|title= フグ卵巣ぬか漬けの微生物によるフグ毒分解の検討|journal=日本水産学会誌|volume= 69|issue=5|pages=782-786|year=2003|naid=110003145589}}</ref>。フグ卵巣糠漬では、食用可能な状態にまで減毒している理由として、古くから塩漬・糠漬中に卵巣から毒が桶に拡散するためと説明されているものの、何がどのように作用するかの解明には至っていない。糠漬け1年後には総毒量が10分の1ほどに減少しており、[[東京海洋大学]]は[[微生物]]の関与を調査したが、微生物のフグ毒の毒力減少への関与は認められていない<ref name="fujii">{{cite journal|author=藤井 建夫|url=https:// |
[[石川県]]名産の[[河豚の卵巣の糠漬け]]の毒素分解の仕組みは未だ不明である<ref>{{cite journal|url=http://ci.nii.ac.jp/naid/110003145589/|author=小林武志、木村凡、藤井建夫|title= フグ卵巣ぬか漬けの微生物によるフグ毒分解の検討|journal=日本水産学会誌|volume= 69|issue=5|pages=782-786|year=2003|naid=110003145589}}</ref>。フグ卵巣糠漬では、食用可能な状態にまで減毒している理由として、古くから塩漬・糠漬中に卵巣から毒が桶に拡散するためと説明されているものの、何がどのように作用するかの解明には至っていない。糠漬け1年後には総毒量が10分の1ほどに減少しており、[[東京海洋大学]]は[[微生物]]の関与を調査したが、微生物のフグ毒の毒力減少への関与は認められていない<ref name="fujii">{{cite journal|author=藤井 建夫 |url=https://doi.org/10.5803/jsfm.30.186 |title=腐敗と発酵のはざまの研究生活で垣間見たもの|journal=日本食品微生物学会雑誌|volume= 30 |year=2013|issue=4|pages=186-192}}, {{DOI|10.5803/jsfm.30.186}}</ref>。 |
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フグ毒については未だ解明されていない部分が多いのが実情である<ref>{{cite journal|url=http://ci.nii.ac.jp/naid/110003648867/ |author=松居隆、大塚幸、酒井浄|title=フグ毒研究の最近の進歩|journal=藥學雜誌 (J. Pharm. Soc. Jap.)|volume= |
フグ毒については未だ解明されていない部分が多いのが実情である<ref>{{cite journal|url=http://ci.nii.ac.jp/naid/110003648867/ |author=松居隆、大塚幸、酒井浄|title=フグ毒研究の最近の進歩|journal=藥學雜誌 (J. Pharm. Soc. Jap.)|volume= 120|issue=10|pages=825-837|year= 2000|naid=110003648867}}</ref><ref>総説: {{cite journal|author=野口玉雄|url=http://ci.nii.ac.jp/naid/110003145513/|title= フグ毒研究の展望|journal=日本水産学会誌 Bull. Jap. Soc. Sci. Fish.|volume=68|issue=6|pages=928-929|year= 2002|naid=110003145513}}</ref><ref>{{cite journal|url=http://ci.nii.ac.jp/naid/110003145510/ |author=山森邦夫|title=フグにおけるフグ毒の存在形態|journal=日本水産学会誌|volume= 68|issue=6|pages=922-923|year= 2002|naid=110003145510}}</ref>。 |
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=== 耐性 === |
=== 耐性 === |
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**[[ヒキガエル科]]のうち''Atelopus'' 属のカエル |
**[[ヒキガエル科]]のうち''Atelopus'' 属のカエル |
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**''Taricha'' 属のイモリ - [[:en:Rough-skinned newt|Taricha granulosa]]、[[カリフォルニアイモリ]] |
**''Taricha'' 属のイモリ - [[:en:Rough-skinned newt|Taricha granulosa]]、[[カリフォルニアイモリ]] |
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**[[アカハライモリ]]<ref>{{cite journal|和書|url=http://ci.nii.ac.jp/naid/110006678644/ |author=四津まり、村田道雄、安元健 |
**[[アカハライモリ]]<ref>{{cite journal|和書|url=http://ci.nii.ac.jp/naid/110006678644/ |author=四津まり、村田道雄、安元健、直木 秀夫|title=イモリのテトロドトキシン新誘導体について|journal=天然有機化合物討論会講演要旨集 |volume=29|pages=240-247|year= 1987|naid=110006678644}}</ref> |
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*魚類 |
*魚類 |
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**[[ツムギハゼ]] -- [[フィリピン]]、[[台湾]]などに生息。 |
**[[ツムギハゼ]] -- [[フィリピン]]、[[台湾]]などに生息。 |
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*甲殻類 |
*甲殻類 |
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**[[スベスベマンジュウガニ]]<ref>{{cite journal|url=http://ci.nii.ac.jp/naid/110002694399/ |title=スベスベマンジュウガニの自切 : 有毒の有効性|journal=甲殻類の研究 Crustacean research |
**[[スベスベマンジュウガニ]]<ref>{{cite journal|url=http://ci.nii.ac.jp/naid/110002694399/ |title=スベスベマンジュウガニの自切 : 有毒の有効性|journal=甲殻類の研究 Crustacean research |volume=24|pages=137-145|year=1995|author=Norman, C. P.|naid=110002694399}}</ref>、[[ウモレオウギガニ]] |
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* 鋏角類 |
* 鋏角類 |
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| 183行目: | 183行目: | ||
* 成田弘子, et al. "ボウシュウボラにおけるテトロドトキシン毒化試験." 食品衛生学雑誌 25.3 (1984): 251-255_1. |
* 成田弘子, et al. "ボウシュウボラにおけるテトロドトキシン毒化試験." 食品衛生学雑誌 25.3 (1984): 251-255_1. |
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* {{cite journal|和書|journal=化学と生物 |title= |volume=21 |issue=10 |page=678-687 |date=1984 |url= }} |
* {{cite journal|和書|journal=化学と生物 |title= |volume=21 |issue=10 |page=678-687 |date=1984 |url= }} |
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* 安元健. "[https:// |
* 安元健. "[https://doi.org/10.1271/kagakutoseibutsu1962.34.837 フグ毒テトロドトキシンをつくるバクテリアはやはりいる.]" 化学と生物 34.12 (1996): 837-838., {{doi|10.1271/kagakutoseibutsu1962.34.837}} |
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* 堀江正一, et al. "[https://doi.org/10.3358/shokueishi.43.234 LC/MS によるフグ毒テトロドトキシンの分析.]" 食品衛生学雑誌 43.4 (2002): 234-238., {{doi|10.3358/shokueishi.43.234}} |
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== 関連項目 == |
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2018年8月1日 (水) 09:19時点における版
| (−)-テトロドトキシン | |
|---|---|
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| |
Octahydro-12-(hydroxymethyl)-2-imino-5,9:7,10a-dimethano-10aH-[1,3]dioxocino[6,5-d]pyrimidine-4,7,10,11,12-pentol | |
別称 anhydrotetrodotoxin, 4-epitetrodotoxin, tetrodonic acid, TTX、タリカトキシン、スフェロイジン、テトロドキシン、テトロドントキシン | |
| 識別情報 | |
| CAS登録番号 | 4368-28-9 |
| PubChem | 20382 |
| J-GLOBAL ID | 200907022633136347 |
| EC番号 | 2244588 |
| KEGG | C11692 |
| |
| 特性 | |
| 化学式 | C11H17N3O8 |
| モル質量 | 319.27 g mol−1 |
| 外観 | 白色固体 |
| 融点 |
220 ºC |
| 危険性 | |
| 安全データシート(外部リンク) | Fisher Scientific |
| EU分類 |  T+
|
| Rフレーズ | R26/27/28 |
| 半数致死量 LD50 | 0.01 μg/kg（マウス、経口） |
| 特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。 | |
テトロドトキシン (tetrodotoxin, TTX) は化学式C11H17N3O8で表され、ビブリオ属やシュードモナス属などの一部の真正細菌によって生産されるアルカロイドである。一般にフグの毒として知られるが、他にアカハライモリ、ツムギハゼ、ヒョウモンダコ、スベスベマンジュウガニなど幾つかの生物もこの毒をもっている。習慣性がないため鎮痛剤[1]として医療に用いられる[2]。分子量319.27、CAS登録番号 [4368-28-9]。語源はフグ科の学名 (Tetraodontidae) と毒 (toxin) の合成語である。
類縁体
同属の類縁体は、下記7種が知られている。
- 4-エピテトロドトキシン
- 6-エピテトロドトキシン
- 11-デオキシテトロドトキシン
- 11-ノルテトロドトキシン-6(R)-オール
- 11-ノルテトロドトキシン-6(S)-オール
- 11-ノルテトロドトキシン-6,6-ジオール
- 11-オキソテトロドトキシン
分析方法
毒成分の分析にはHPLC-蛍光検出法やLC-MSまたはLC-MS/MS法を用いる。
毒性
- マウス経口 LD50 0.01 mg/kg
- マウス皮下 LD50 0.0085 mg/kg
テトロドトキシンは300 ℃以上に加熱しても、分解されないので注意が必要である。ヒトの経口摂取による致死量は1–2mgで、経口摂取では青酸カリの850倍程度の毒性を持つ。
-
3D表示 -
CPKモデル
単離・構造決定
1887年、高橋順太郎（東京帝国大学）と猪子吉人が共にフグ毒の研究を始め、1889年にフグ毒が生魚の体内にあること、水に解けやすいことなどから、高橋はそれがタンパク質（酵素）様のものでないことを証明し、毒力表を作成した[3]。
1909年、田原良純（東京帝国大学）によりフグ毒成分が世界で初めて単離され、テトロドトキシンと命名された[4]。しかしその複雑な構造や化学的不安定性から構造決定は難航した[5]。田原による方法で得られた毒は、LD50 4.1 mg/kg（マウス）と現在の致死量 LD50 8-9μg/kgから換算すると、毒含量はわずか0.2%程度である。
1964年、平田義正[6][7]（名古屋大学）、津田恭介[8]（東京大学）、ロバート・バーンズ・ウッドワード[9]（ハーバード大学）の3グループが独立に構造決定を行った。同年京都で開催されたIUPAC国際天然物化学会議において、この3者が同時に同じ構造を発表している[10]。また、同じセッションに登壇したスタンフォード大学のハリー・モッシャーは、カリフォルニアイモリ (Taricha torosa) の毒がテトロドトキシンと同一であることを示してマフグ科のふぐだけに存在するものではないことを初めて示した[11][12]。1970年に、X線結晶構造解析により絶対配置が決定された[13]。
全合成
1972年に岸義人（名古屋大学、当時）が、D,L-テトロドトキシン（ラセミ体）の全合成に成功した[14][15][16]。2003年には磯部稔・西川俊夫[17][18][19][20]（名古屋大学）らと J. Du Bois[21]（スタンフォード大学）が別々に初の不斉全合成を達成している。磯部らの全合成はディールス・アルダー反応を鍵反応としており、Du BoisらはC-H結合活性化を用いている。
生物がもつ毒
テトロドトキシンはトラフグやクサフグに代表されるフグ毒の成分で、もともと細菌が生産したものが、餌となるヒトデ類、貝類を通して生物濃縮され体内に蓄積されたものと考えられている。 フグやイモリなどの保有生物はTTXに対し高い耐性を持っているため、保有生物自身が中毒死することはない。これは自然に蓄積する濃度のTTXに耐えられるという意味で、作用点となるイオンチャネルの形が他の動物と違うのである。しかし人為的に高濃度のTTXを与えれば中毒する。
フグ毒と毒化に関する研究
季節により毒の量が変わり、種によって毒化する部位が異なる。餌の種類を変えて養殖すると、同じ種であってもフグ毒が少なかったり、全くない場合がある[22]。
無毒の養殖フグの群れの中に、毒を持つ天然種を放流すると無毒の群れも毒性を帯びることもある。TTX生産菌のVibrio alginolyticus がクサフグの消化管内に生息しているが、腸内細菌の一つとして生息している可能性がある[23]。フグは、TTXを含む餌を好んで摂食していることから、フェロモン的な作用も持っているとも考えられる[24]。TTX耐性の低い種は積極的にTTXを排出している[22]。
石川県名産の河豚の卵巣の糠漬けの毒素分解の仕組みは未だ不明である[25]。フグ卵巣糠漬では、食用可能な状態にまで減毒している理由として、古くから塩漬・糠漬中に卵巣から毒が桶に拡散するためと説明されているものの、何がどのように作用するかの解明には至っていない。糠漬け1年後には総毒量が10分の1ほどに減少しており、東京海洋大学は微生物の関与を調査したが、微生物のフグ毒の毒力減少への関与は認められていない[26]。 フグ毒については未だ解明されていない部分が多いのが実情である[27][28][29]。
耐性
幾つかの生物では、耐性の仕組みが解明されつつある[30]。
- ヒガンフグの肝臓中で、TTX はグルタチオン、システインに抱合され無毒化。
- ヒガンフグの血漿中には、TTXおよびサキシトキシン (STX) と結合する糖タンパク質 (PSTBP) が存在し、TTXと結合することでTTXの血中濃度が低下する。サキシトキシンは貝毒の原因物質のひとつ。
- ヒガンフグのナトリウムチャネルは、ラットと比較するとH-STXが結合しにくい。
フグ以外の主な保有生物
ここに記載されている生物全てが常にTTXを蓄積している訳ではなく[31]、生息域や季節で保有の有無や毒の量は変化する。
- 両生類
- ヒキガエル科のうちAtelopus 属のカエル
- Taricha 属のイモリ - Taricha granulosa、カリフォルニアイモリ
- アカハライモリ[32]
- 魚類
- 甲殻類
毒の蓄積の適応的意義
- フグ：マフグなど皮膚から分泌する種が知られ、また多くの魚食性の魚類が味覚でテトロドトキシンを感じて忌避していることから捕食者の回避、また卵巣に蓄積する種が多いことから、卵を捕食されることを防ぐ意義があると考える説がある。また、フェロモン的な作用で産卵期にメスがオスを誘引する[24]。
- ヒョウモンダコ：餌のカニなどを捕獲する際に、顎板でかみついてから毒素を唾液腺から分泌して体内に注入し、獲物を麻痺させている。
- カリフォルニアイモリ：皮膚からの分泌を行い、捕食者の回避を行っているとされる。
中毒
外傷性中毒
食中毒
毒化した魚介類の有毒部位の摂食により発症する。家庭での素人料理が原因になることが多い。従って、中毒を防止するために食品衛生法により都道府県知事等が認めた者及び施設に限って取り扱うこととされている。フグ#流通に関わる関連法規 も参照。
| 年次 | 発生件数（件） | 患者数（人） | 死者数（人） |
|---|---|---|---|
| 2001 | 31 | 52 | 3 |
| 2002 | 37 | 56 | 6 |
| 2003 | 38 | 50 | 3 |
| 2004 | 44 | 61 | 2 |
| 2005 | 40 | 49 | 2 |
| 2006 | 26 | 33 | 1 |
| 2007 | 29 | 44 | 3 |
| 2008 | 40 | 56 | 3 |
| 2009 | 24 | 50 | 0 |
| 2010 | 27 | 34 | 0 |
| 2011 | 17 | 21 | 1 |
| 2012 | 14 | 18 | 0 |
臨床所見
神経毒であるテトロドトキシンは神経細胞や筋線維の細胞膜に存在する電位依存性ナトリウムチャネルを抑制することで、活動電位の発生と伝導を抑制する。そのため、フグ毒の摂取による主な症状は麻痺である。
症状
摂食後の20分程度から数時間で症状が現れる。意識が明瞭なまま麻痺は急速に進行し24時間以内に死亡する場合が多い。
- 第1段階
- 指先や口唇部および舌端に軽い痺れ。目眩により歩行困難。頭痛や腹痛の場合も有り。
- 第2段階
- 運動麻痺が進行、嘔吐、知覚麻痺、言語障害、呼吸困難、血圧降下。
- 第3段階
- 全身の麻痺症状、骨格筋の弛緩、呼吸困難及び血圧降下が進行。
- 第4段階
- 意識の消失、呼吸停止。死亡。（但し、呼吸停止後も暫くは心臓の拍動が続くことがある）
処置方法
拮抗薬や特異療法が存在しない為、2012年現在、解毒方法は見つかっていない。アコニチンなど逆にナトリウムチャネルを活性化する化合物はテトロドトキシンの作用を抑制するが、それ自身も毒であるため、いずれにせよ死に至る。テトロドトキシンは、臨床所見の項にもあるように、神経伝達を遮断して麻痺を起こす。このため、脳からの呼吸に関する指令が遮られ、呼吸器系の障害が起き、それが死につながるのである。しかし、素早く人工呼吸などの適切な処置がなされれば救命率は高いとされる。体内に吸収されたテトロドトキシンは、人体内で代謝によって分解されて無毒化されて排出される。テトロドトキシンは、神経自体を破壊しているわけではないので、排出さえされれば神経伝達が再開するからである。平たく言えば、麻痺症状が現れたときに間髪入れずに人工呼吸を施し、テトロドトキシンが無毒化排出されて、神経伝達の遮断（麻痺）がなくなるまで人工呼吸を続ければよいのである。しかし現実には、麻痺が出たときに間髪入れずに人工呼吸をすることが非常に難しい[36]。
神経保護作用
シアン化ナトリウムの神経毒に対し、テトロドトキシンは 1 µM 濃度以上で神経保護が発現する。ベラトリジンの神経毒に対するテトロドトキシの神経保護作用は IC50=30 nM [37]。
脚注
- ^ Padera RF, Tse JY, Bellas E, Kohane DS (2006). "Tetrodotoxin for prolonged local anesthesia with minimal myotoxicity". Muscle & Nerve. 34 (6): 747–53., doi:10.1002/mus.20618, PMID 16897761
- ^ 荒川修、フグの毒テトロドトキシン 化学と教育 65巻 (2017) 5号 p.224-227, doi:10.2331/suisan.69.895
- ^ 高橋順太郎・猪子吉人「河豚之毒」明治22年（1889年）『帝国大学紀要医科』第1冊第5号
- ^ Tahara, Y. (1909). “Studies on globefish poison”. J. Pharm. Soc. Japan. 29: 587-625.
- ^ 石原明「明治前後における医薬の変遷」『漢方の臨床』1962年、9巻、9号、p493
- ^ 後藤俊夫、高橋敞、岸義人、平田義正「フグ毒テトロドトキシンの抽出と精製」『日本化學雜誌』第8号、1964年、508-511,A40、doi:10.1246/nikkashi1948.85.8_508。
- ^ Goto, T; Kishi, Y; Takahashi, S; Hirata, Y (1965). “Tetrodotoxin”. Tetrahedron 21 (8): 2059-2088. doi:10.1016/S0040-4020(01)98344-9.
- ^ Tsuda, K.; Ikuma, S.; Kawamura, M.; Tachikawa, R.; Sakai, K.; Tamura, C.; Amakasu, O. (1964). “Tetrodotoxin. VII. On the Structures of Tetrodotoxin and its Derivatives”. Chem. Pharm. Bull. 12 (11): 1357-1374.
- ^ Woodward, R. B. (1964). “The structure of tetrodotoxin”. Pure Appl. Chem. 9 (1): 49-74. doi:10.1351/pac196409010049.
- ^ 後藤俊夫 (1980). “フグ毒テトロドトキシンの構造決定と合成”. Chemical education 28 (5): 435-439. NAID 110001822701.
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- ^ Furusaki, A.; Tomie, Y.; Nitta, I. (1970). “The Crystal and Molecular Structure of Tetrodotoxin Hydrobromide”. Bull. Chem. Soc. Jpn. 43 (11): 3332-3341. doi:10.1246/bcsj.43.3332.
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- ^ Kishi, Y.; Fukuyama, T.; Aratani, M.; Nakatsubo, F.; Goto, T.; Inoue, S.; Tanino, H.; Sugiura, S.; Kakoi, H. (1972). “Synthetic studies on tetrodotoxin and related compounds. IV. Stereospecific total syntheses of DL-tetrodotoxin”. J. Am. Chem. Soc. 94 (26): 9219–9221. doi:10.1021/ja00781a039. PMID 4642371.
- ^ Ohyabu, N.; Nishikawa, T.; Isobe, M. (2003). “First Asymmetric Total Synthesis of Tetrodotoxin”. J. Am. Chem. Soc. 125 (29): 8798–8805. doi:10.1021/ja0342998. PMID 12862474.
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- ^ Douglass Taber (2005年5月2日). “Synthesis of (-)-Tetrodotoxin”. Organic Chemistry Portal. organic-chemistry.org. 2010年11月2日閲覧。
- ^ 磯部稔、大藪紀雄、西川俊夫「フグ毒テトロドトキシンの最初の不斉全合成」『有機合成化学協会誌』第65巻第5号、有機合成化学協会、492-501頁、doi:10.5059/yukigoseikyokaishi.65.492。
- ^ Hinman, A.; Du Bois, J. (2003). “A Stereoselective Synthesis of (−)-Tetrodotoxin”. J. Am. Chem. Soc. 125 (38): 11510–11511. doi:10.1021/ja0368305. PMID 13129349.
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出典
- 厚生労働省. “自然毒のリスクプロファイル：魚類：フグ毒”. 2010年11月2日閲覧。
- 厚生労働省. “自然毒のリスクプロファイル：巻貝：フグ毒”. 2010年11月2日閲覧。
文献
- 津田恭介「フグ毒テトロドトキシン」『化学と生物』第2巻第1号、1964年、42-43頁。
- 小倉保己, Yasumi Ogura. "テトロドトキシン." 神経研究の進歩 24.5 (1980): 860-869.
- 成田弘子, et al. "ボウシュウボラにおけるテトロドトキシン毒化試験." 食品衛生学雑誌 25.3 (1984): 251-255_1.
- 『化学と生物』第21巻第10号、1984年、678-687頁。
- 安元健. "フグ毒テトロドトキシンをつくるバクテリアはやはりいる." 化学と生物 34.12 (1996): 837-838., doi:10.1271/kagakutoseibutsu1962.34.837
- 堀江正一, et al. "LC/MS によるフグ毒テトロドトキシンの分析." 食品衛生学雑誌 43.4 (2002): 234-238., doi:10.3358/shokueishi.43.234
関連項目
- 生物濃縮
- マウスユニット
- サキシトキシン
- 神経毒
- 坂東三津五郎 (8代目)（河豚毒で死亡した歌舞伎俳優）
- 福栁伊三郎（河豚毒で現役死した大正の関脇）
- 沖ツ海福雄（河豚毒で現役死した昭和の関脇）
- トリカブト保険金殺人事件 - アリバイ工作としてアコニチン(トリカブト毒)の効果を遅らせるために使用された。
- ふぐ料理
外部リンク
- 天然有機化合物の全合成 大阪市立大学理学部化学科
- フグ毒 - 脳科学辞典。テトロドトキシンの標的分子が電位依存性Na+チャネルであることを初めて見出した、楢橋敏夫による解説。