バセドウ病

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バセドウ病またはバセドー病(バセドウびょう、バセドーびょう、 : Basedow-Krankheit)とは、甲状腺疾患のひとつで、甲状腺機能亢進症を起こす代表的な病気である。機能亢進によって甲状腺ホルモンが必要以上に産生されるため、肉体及び精神に様々な影響を及ぼす。

ロバート・ジェームス・グレーブス英語版(1835年)とカール・アドルフ・フォン・バセドウ(1840年)によって発見、報告された。かつては発見者のカール・フォン・バセドウ(Carl von Basedow)にちなみ、バセドウ氏病とも呼ばれた[1]。英語圏ではグレーブス病(グレーブスびょう、 : Graves' disease)と呼ばれる[2]

病態・原因[編集]

甲状腺刺激ホルモンの過剰分泌により生じるが、ヨウ素の摂取量が少ない地域(西ヨーロッパなど)では、ヨウ素を大量摂取することで、潜在的なバセドウ病が発症することがある。これはヨードバセドウ病と呼ぶ[3]

過剰分泌の主な原因は[3]

  • ヨード過剰摂取(ヨードバセドウ病)
  • 胎生期マイクロキメラ
  • ストレス
  • アレルギー
  • 喫煙
  • 薬剤(アミオダロン,インターフェロン等)
  • エルシニア腸内感染症
  • ウイルス感染

甲状腺の表面には、下垂体によって産生される甲状腺刺激ホルモン(thyroid stimulating hormone;TSH)、別名:チロトロピン、の受容体甲状腺刺激ホルモンレセプター、TSHレセプター、チロトロピンレセプター)が存在する。

バセドウ病では、この受容体に対する自己抗体である抗TSHレセプター抗体、別名:抗チロトロピンレセプター抗体(thyrotropin receptor antibody;TRAb)、が生じる。それがTSHの代わりにTSHレセプターを過剰に刺激するために、甲状腺ホルモンが必要以上に産生されている。甲状腺ホルモンは全身の新陳代謝を高めるホルモンであるため、このホルモンの異常高値によって代謝が異常に活発になることで、肉体及び精神に様々な影響を及ぼす。

この自己抗体(TRAb)産生が引き起こされるメカニズム・原因は、2007年現在不詳である(以下に述べるように2017年にはメカニズム・原因ともに判明)。過度なストレス・過労が発症・再発に関与しているという説もある。またバセドウ病を発症する場合、多くはその家系内に甲状腺関連の病気を患った事が多いことから遺伝的な要素が多いと考えられる。

2015年鳥取大学らの研究グループが、このバセドウ病を引き起こしているTRAbがEBウイルスに感染したB細胞から分泌されていることを示し、EBウイルスがバセドウ病の一つの原因となっていることを明らかにした[4][5][6]

原因に関わる研究[編集]

2011年から鳥取大学医学部医学科分子病理学分野の研究グループはEBウイルス(Epstein-Barr virus;EBV)というB細胞指向性で9割以上の人間が保有しているヘルペスウイルスの一種の再活性化とバセドウ病の自己抗体(抗TSHレセプター抗体、TRAb)産生との関連を指摘し始めた[7][8][9][10][11]

2011年の研究では10%以上のTRAbを持つバセドウ病患者において、EBVの再活性化を示唆する初期抗原(EA)に対する抗体価とTRAbのレベルが中程度にしかし顕著に相関することが示された[7]

2015年の研究では13例中8例のバセドウ病患者から実際にTRAb(+)EBV(+)なB細胞が末梢血単核球から in vitro(実験環境下)にて確認されている。しかし予想に反して、11例の健常対照群全員からもTRAb(+)なB細胞が検出され、さらにTRAb(+)EBV(+)なB細胞も8例見つかっていた。しかしながらバセドウ病患者においてはTRAb(+)なB細胞の検出頻度は健常対照群のそれに比べ顕著に高かった[8]

同年のまた別の研究では、EBVの再活性化がEBVに感染したB細胞を抗体産生細胞(形質細胞)に分化させ抗体の産生を行わせることができることから、EBVが潜伏感染したTRAb(+)なB細胞が実際にEBVが再活性化した時にTRAbを産生するか否かを調べている。この研究では末梢血単核球においてEBVの再活性化を in vitro(実験環境下)にて誘導した際に、健常対照群(12例)に比べバセドウ病患者(12例)のTRAb(+)EBV(+)なB細胞からより高いレベルのTRAbの産生が行われることが確かめられた[9]

また同年の症例報告では、EBVの初感染による伝染性単核球症の発症に伴いTRAbのレベルが上昇した小児の例が確認され、in vivo(生体内)におけるEBVとバセドウ病の関連を示唆している[10]

2016年の研究では、15例の健常対照群に比べ34例のバセドウ病患者ではTRAb-IgMとTRAb-IgGの抗体価が顕著に高いことが示されている。しかしながら、全IgM価よりも全IgG価の方が高いにも関わらず、TRAb-IgM価の方がTRAb-IgG価よりも高いという結果が出ている。一方で、EBVが再活性化しているバセドウ病患者においてはTRAb-IgM価が高いことが観察された。これは自己応答性IgM+B細胞の数が自己応答性IgG+B細胞の数よりも多いという事実に一致し、EBVによる多クローン性のB細胞の活性化を示唆する結果となった。そしてTRAb-IgMの生理学的な特徴、TRAbのアイソタイプとバセドウ病の病態との関連を明らかにする必要が生じた[11]

そして最終的に2017年、鳥取大学の研究グループはバセドウ病の自己抗体(抗TSHレセプター抗体、TRAb)が、EBVの潜伏感染Ⅲ型遺伝子の一つLMP-1による、T細胞非依存性のCD40の共刺激シグナルの模倣によって引き起こされるNF-κB活性化によってトランスフォーメーション(形質転換)した、EBVに感染したTRAb陽性B細胞から産生されていることを分子生物学的に証明した[4][5]。さらにその2017年の論文によれば、バセドウ病を引き起こすのはIgG1のアイソタイプを持ったTRAbであり、そのためにはTRAb陽性B細胞で免疫グロブリン抗体)のクラススイッチ遺伝子再編成を引き起こす活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)の発現が必須となるが、EBVの潜伏感染Ⅲ型遺伝子のLMP-1はT細胞非依存性にCD40のシグナルを模倣しNF-κBを活性化させることができ、NF-κBはAID遺伝子(AICDA)の転写を促進するので、バセドウ病を引き起こすIgG1のアイソタイプを持ったTRAbの産生が可能になるということである[4][5]

同研究グループは2018年、11例のリンパ球・形質細胞の浸潤を認めるバセドウ病患者の、7例の甲状腺摘出検体においてEBV(+)B細胞・IgG4(+)形質細胞の存在をそれぞれ EBV-encoded small RNA 1(EBER-1)の in situ ハイブリダイゼーション免疫組織科学により調べ、実際にEBV(+)細胞とIgG4(+)形質細胞が甲状腺組織の同じ位置に存在していることを確認している。また、14例の健常対照群と13例のバセドウ病患者のリンパ球におけるEBVの再活性化を誘導し、両方のリンパ球においてIgG4の産生を確認している。特に、病状のコントロールができなくなり甲状腺の摘出を受けた患者においては血清におけるIgG4/IgG比がとても高く、IgG4関連疾患様の状態にあることが分かった(IgG4関連疾患に認められる tumefactive な病変・花筵状線維化・閉塞性静脈炎は認められず、IgG4関連疾患とは言い難い)。これは2014年の和歌山大学の研究グループによる、バセドウ病患者の一部において血清IgG4価が高いという結果[12]に一致している。IgG4へのクラススイッチ遺伝子再編成にはTh2細胞性サイトカインとIL-10という免疫抑制系のサイトカインが必要である[13][14]が、EBVのBCRF-1遺伝子の転写産物はIL-10のホモログ[15]であり、さらに EBV-encoded small RNAs (EBERs) は宿主のB細胞にIL-10の産生を促す[16]ので、EBVのIL-10のホモログとEBERsによって産生が促されたIL-10が制御性T細胞の代わりにIgG4へのクラススイッチに寄与しているようである。通常、形質細胞は抗原に対して高い親和性(high-affinity)を示すIgGを産生する[17][18]が、IgG4は抗原に対し高い親和性を示す抗体ではない[19][20][21]ので、胚中心におけるB細胞の抗原に対しての親和性成熟においてはIgG4へのクラススイッチは非常に稀にしか起こらないと考えてよく、それゆえにこの研究におけるバセドウ病患者の甲状腺切除組織におけるIgG4(+)形質細胞は胚中心におけるB細胞の親和性成熟以外の過程で発生したものと考えられ、そしてその過程はEBVの再活性化によって誘導されたIgG4産生であるということが結論づけられた[22]

統計[編集]

バセドウ病は、甲状腺ホルモンが過剰に作られる病気、すなわち甲状腺機能亢進症を起こす代表的な病気である。中年以上の女性がバセドウ病に罹患した場合、更年期障害と勘違いする事が多い。

ほかの甲状腺の病気と同じように女性に多い病気だが、その比率は男性1人に対して女性4人ほど。甲状腺の病気全体の男女比は男性1対女性9の割合であるから、甲状腺の病気のなかでは比較的男性の比率が高い病気である。発病年齢は、20歳代と30歳代で全体の過半数を占め、次いで40歳代、50歳代となっており、青年から壮年に多い病気といえる。何らかのアレルギーを持っている人が多い。

EBウイルスに感染したB細胞からバセドウ病の自己抗体(抗TSHレセプター抗体、TRAb)が分泌されることを証明した論文[4]によれば、EBウイルスに感染したB細胞は、EBウイルスの潜伏感染Ⅲ型遺伝子のLMP1によって多クローン性にクラススイッチさせられIgEのアイソタイプを持った抗体を分泌しうるので、これにより何らかのアレルギーを持つバセドウ病患者が多い現象を説明しうる。

症状・症候[編集]

バセドウ病による眼球突出の例

あらゆる臓器が常に全力疾走しているかのような状態となる。

症状の出現には個人差があり、特徴的な症状として知られる眼球突出の出現率は患者の 50% 程度とされている[3]

強い症状として、甲状腺クリーゼがあり致死率は 20% 以上との報告がある[3]

典型的な症状[23]は、

  • 心拍数の増加と血圧上昇
  • 不整脈
  • 大量発汗と体のほてり
  • 手の振戦(ふるえ)
  • 神経過敏と不安
  • 睡眠障害(不眠症)
  • 食欲が亢進するにもかかわらず体重が減少する
  • 疲労や脱力を感じるにもかかわらず活動レベルが高まる
  • 排便回数増加(ときに下痢を伴う)

人間関係に及ぼす影響[編集]

性格に驚くほどの変化をきたすことが多い。ある程度自分の苦しみを隠す能力はあるが、すぐに行動や言葉に著しい変化が現れ、他の人は簡単に変化に気がつく。その変化の原因が突き止められない限り、問題の元を突き止めることができない。

特に夫婦関係に支障をきたすケースが多い。患者は気分の変転が多くなり、コミュニケーションがうまくいかず、多くは配偶者の行動を歪んで認識する。患者自身が病変による不慣れな感覚を理解するのに苦労しており、配偶者もストレスを共有するため、誤解や誤った期待などの混乱、些細なことでの口喧嘩をもたらす。患者は口論のストレスにうまく対処できずに不仲になることが避けられない。甲状腺機能低下症と亢進症のどちらも同じ行動の変化が起こる[24]

検査[編集]

  • 血液検査
    • 甲状腺ホルモン
      • T3, Free T3
      • T4, Free T4
      • TSH
    • 電解質
      全身の細胞膜上にあるNa-Kポンプにもアクセルがかかり低カリウム血症になる。
    • TRAb(=TSH receptor antibody)
    • 抗TPO抗体(thyroid peroxidaseに対する抗体、抗ミクロゾーム抗体と近い)
      橋本病でもバセドウ病でも抗TPO抗体は、しばしば認められる。
  • 画像診断
  • 生理検査

診断[編集]

甲状腺腫大、眼球突出、頻脈、体重減少、手指振戦、発汗増加等の甲状腺中毒症所見などからバセドウ病が疑われる場合、血中の甲状腺ホルモン測定などにより判断する。

  • 甲状腺ホルモン:freeT4、freeT3の高値、TSHの抑制。ただしeuthyroid Graves' diseaseの場合はホルモン正常であるので注意。
  • 自己抗体:抗TSH受容体抗体(TRAb)陽性、または抗TSH受容体刺激抗体(TSAb)陽性。
  • 甲状腺機能の亢進:甲状腺シンチでの摂取率高値、エコーでの血流増加。

これについては、日本甲状腺学会より「甲状腺疾患診断ガイドライン2013」として 「バセドウ病の診断ガイドライン」が提示されている [26]

本疾患の病理学[編集]

サイロキシンが過度に利用される疾患であるため、甲状腺濾胞には、光学顕微鏡下でも明らかな空泡が生じる。

治療[編集]

薬剤による治療[編集]

甲状腺ホルモンの合成を抑える薬(抗甲状腺薬:メチマゾール(チアマゾール、メルカゾール)、チウラジール(プロバジール)を、規則的に服用する方法。定期的に甲状腺ホルモンの量を測定しながら、適切な量の薬を服用することで、血液中の甲状腺ホルモンの濃度を正常にする。薬で甲状腺刺激ホルモンの量を調整することで普通の人と変わらない生活を営むことができるが、甲状腺刺激抗体が消えるまで薬を飲みつづける必要がある為、完治には長い期間を要する。副作用としては、5%に皮膚の炎症、0.05%に白血球の減少や無顆粒球症が生じることがある。これらの副作用は服用開始から3か月以内に現れることが多い。無顆粒球症が生じたら直ちに服薬を中止し、他の治療法に切り替える必要がある。(好中球数 1000個/μLを下回れば中止とする。)

  • メルカゾールではMPO-ANCA関連血管炎がまれに引き起こされる。
  • メルカゾールは15mg/dayで開始が安全といわれている。
  • プロプルチオウラシルは重症肝障害が出現することがあるため、ガイドラインでもメルカゾールを第一選択薬としている[27]

アイソトープ(放射性ヨード)内用療法[編集]

放射線治療の一種であり、非密封小線源治療に分類される。甲状腺にヨードがほぼ特異的に集積する性質を利用し、ヨードの放射性同位元素(ラジオアイソトープ; radio isotope; RI) "131I" を内用することで、甲状腺に集積した放射性ヨードから出るβ線によって、甲状腺細胞の一部を死滅させ細胞の数を減らす方法。甲状腺細胞の数が減少すれば、分泌される甲状腺ホルモンの量が減少する。およそ2 - 6か月で甲状腺ホルモンの量が減少すると言われ、手術よりは手軽で、薬より早く治るのが、この方法の長所である。ただし、時間経過とともに細胞が減りすぎて、逆に甲状腺の機能低下が発生することもある。なお、放射性物質を用いるので被曝の影響が全くないとはいえず、妊娠中や授乳中の女性およびすぐに妊娠を希望する女性などには行なわない。放射線の影響は約4か月でなくなるとされることから、4か月で妊娠を許可している施設もあるが、甲状腺機能の変動があるため、全身状態を考慮すると1年は待つべきとされる。

  • RI治療により、バセドウ眼症が悪化することもある。眼症を持つ患者にはRI治療は注意して行われる。また眼症増悪の際には、プレドニゾロン投与、またはステロイドパルスと球後照射の併用が施行される。
  • 13mCi投与により、ややover-burnとすることが多い。

手術[編集]

甲状腺の一部を残して、切除する方法。甲状腺を切除することで甲状腺ホルモンの量を調整する。他の治療法より早く完治し、再発も少ないが、入院を要する。また、傷跡が目立つことがある。手術による合併症も起こりうるので、高齢者や心臓の病気がある人などには行なわない。術後に甲状腺機能低下症に陥ることが多いが、その場合の治療は通常の甲状腺機能低下症と同じであり、甲状腺ホルモン薬(チラーヂンSなど)を、術後は服用を続けることとなる。なお、再発した場合は再手術は行なわず、ヨード治療などに切り替える。

予後[編集]

バセドウ病は適切な治療を行えば予後良好である。しかし、治療を怠ると死亡の原因にもなる。頻脈ひいては心房細動に至ると、脳塞栓を起こすこともありうる。甲状腺クリーゼは早急に専門医に紹介されるべき病態のひとつである。

周期性四肢麻痺は、そのものは生命には関与しないが、てんかん発作と同様に車の運転中などに発作を起こすと事故に至ることも懸念される症状のひとつである。

妊娠・出産[編集]

適切な治療が行われていないとき、妊娠中、へその緒を通しての胎児への栄養がうまく送れなくなり、胎児が発育遅延になる場合がある。母体のTRAbやTSAbが多い場合、これらの抗体が胎盤を通して胎児に送られるため、新生児に一時的にバセドウ病の症状が現れることがあるが、これらの抗体は新生児が産生しているものではないため、やがて症状は消える。

甲状腺の治療薬は長い間、胎児の奇形に寄与すると信じられていたが、現在では否定されている。

歴史[編集]

アイルランドの医師グレーブス(1835年)によって初めて報告された。その後バセドウ伯(1840年)が独自に発見・報告し[28]ゲオルグ・ヒルシュによりこの名が付けられた。症状の「メルゼブルクの三徴」は、バセドウの出身地、メルゼブルクドイツ語版の地名に因む[29]。本症の発見前後、日本の医学は主にドイツからの情報に依存していたため、グレーブス病(Graves' disease)ではなくバセドウ病と呼ばれる事が多い。

ANCA関連血管炎とバセドウ病との関連[編集]

未治療のバセドウ病患者や抗甲状腺薬内服後にANCA陽性となる症例が方向されている。そのほとんどはMPO-ANCAである。抗甲状腺薬内服後にANCA陽性となった場合は無症状で低抗体価ならば内服変更はせずに経過観察でもよいという報告はある。しかし、血管炎症状合併時や高抗体価の場合は内服薬の変更が好ましいとされている。

脚注[編集]

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  1. ^ ドイツ語の"ow"は「オウ」という二重母音ではなく「オー」と長音で発音されるため、正確には「バーゼドー」だが、慣用として「バセドウ病」という表記が定着している。
  2. ^ 甲状腺機能亢進症 - 10. 内分泌疾患と代謝性疾患 MSDマニュアル プロフェッショナル版]
  3. ^ a b c d 森昌朋、甲状腺診療のガイドライン 日本内科学会雑誌 2011年 100巻 3号 p.712-716, doi:10.2169/naika.100.712
  4. ^ a b c d Nagata K, Kumata K, Nakayama Y, Satoh Y, Sugihara H, Hara S, Matsushita M, Kuwamoto S, Kato M, Murakami I, Hayashi K (2017). "Epstein-Barr Virus Lytic Reactivation Activates B Cells Polyclonally and Induces Activation-Induced Cytidine Deaminase Expression: A Mechanism Underlying Autoimmunity and Its Contribution to Graves' Disease". Viral Immunology. 30 (3): 240-249., PMC: 5393416, PMID 2833576, doi:10.1089/vim.2016.0179
  5. ^ a b c 長田佳子、林一彦「EBウイルスはバセドウ病の発症や憎悪の最終因子となる」臨床免疫・アレルギー科 = Clinical immunology & allergology. 66 (3), 261-266, 2016-09. 科学評論社
  6. ^ 長田佳子、林一彦、臨床免疫・アレルギー科 第66巻第3号(2016年9月発行) 出版:科学評論社 , ISSN 1881-1930, NAID 40020953161
  7. ^ a b Nagata K, Fukata S, Kanai K, Satoh Y, Segawa T, Kuwamoto S, Sugihara H, Kato M, Murakami I, Hayashi K, Sairenji T (2011). "The influence of Epstein-Barr virus reactivation in patients with Graves' disease". Viral Immunology. 24 (2): 143-9., PMID 21449724, doi:10.1089/vim.2010.0072.
  8. ^ a b Nagata K, Higaki K, Nakayama Y, Miyauchi H, Kiritani Y, Kanai K, Matsushita M, Iwasaki T, Sugihara H, Kuwamoto S, Kato M, Murakami I, Nanba E, Kimura H, Hayashi K (2015). "Presence of Epstein-Barr virus-infected B lymphocytes with thyrotropin receptor antibodies on their surface in Graves' disease patients and in healthy individuals". Autoimmunity. 47 (3):193-200., PMC: 5351790, PMID 24467196, doi:10.3109/08916934.2013.8798.
  9. ^ a b Nagata K, Nakayama Y, Higaki K, Ochi M, Kanai K, Matsushita M, Kuwamoto S, Kato M, Murakami I, Iwasaki T, Nanba E, Kimura H, Hayashi K (2015). "Reactivation of persistent Epstein-Barr virus (EBV) causes secretion of thyrotropin receptor antibodies (TRAbs) in EBV-infected B lymphocytes with TRAbs on their surface". Autoimmunity. 48 (5): 328-35., PMID 25759125, doi:10.3109/08916934.2015.1022163
  10. ^ a b Nagata K, Okuno K, Ochi M, Kumata K, Sano H, Yoneda N, Ueyama J, Matsushita M, Kuwamoto S, Kato M, Murakami I, Kanzaki S, Hayashi K (2015). "Production of thyrotropin receptor antibodies in acute phase of infectious mononucleosis due to Epstein-Barr virus primary infection: a case report of a child". Springerplus. 27; 4: 456., PMC: 4549369, PMID 26322262, doi:10.1186/s40064-015-1236-8
  11. ^ a b Kumata K, Nagata K, Matsushita M, Kuwamoto S, Kato M, Murakami I, Fukata S, Hayashi K (2016). "Thyrotropin Receptor Antibody (TRAb)-IgM Levels Are Markedly Higher Than TRAb-IgG Levels in Graves' Disease Patients and Controls, and TRAb-IgM Production Is Related to Epstein-Barr Virus Reactivation". Viral Immunology. 29 (8): 459-463., PMID 27529807, doi:10.1089/vim.2016.0043
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  29. ^ カール・アドルフ・フォン・バセドウ, バセドウ病についてあれこれ

参考文献[編集]

関連項目[編集]

外部リンク[編集]