ペチジン

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』
移動先: 案内検索
ペチジン
Pethidine2DACS.svg
Pethidine-PM3-based-on-xtal-1974-3D-balls.png
IUPAC命名法による物質名
Ethyl 1-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylate
臨床データ
商品名 Demerol
胎児危険度分類
  • AU: C
  • US: C
法的規制
依存性 High
投与方法 oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous
薬物動態データ
生物学的利用能 50–60% (Oral), 80-90% (Oral, in cases of hepatic impairment)
血漿タンパク結合 65-75%
代謝 Liver
半減期 2.5-4 hours, 7-11 hours (liver disease)
排泄 Renal
識別
CAS番号 57-42-1 チェック
ATCコード N02AB02
PubChem CID: 4058
IUPHAR/BPS 7221
DrugBank DB00454 チェック
ChemSpider 3918 チェック
UNII 9E338QE28F チェック
KEGG D08343  チェック
ChEMBL CHEMBL607 チェック
化学的データ
化学式 C15H21NO2
分子量 247.33g/mol

ペチジン: Pethidine、別名:メペリジン、: Meperidine)は、フェニルピペリジン英語版系の合成オピオイド鎮痛薬の一つである[1][2][3][4][5][6]、1939年にドイツで抗コリン薬として合成され、その後鎮痛作用が発見された[7]。中枢に作用して鎮痛作用を示す。塩酸塩として経口、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射で用いられる。中等度又は重度の疼痛に対する鎮痛薬或いは麻酔前投与薬として使用される。日本での商品名は「オピスタン」(田辺三菱製薬)又は「ペチジン塩酸塩」(武田薬品工業)。米国では多くの医師に使用されており、1975年の調査では60%の医師が急性疼痛に、22%の医師が重症慢性疼痛に処方した[8]

鎮痛作用、呼吸抑制作用はモルヒネよりも弱い。モルヒネに比べてペチジンはより安全で、依存性が弱く、推定される抗コリン効果に因って胆道痙攣や腎疝痛英語版への有効性は高い[3]と思われていたが、これらは後に全て幻想であった事が判明し、少なくとも依存性リスクは同等で、胆道痙攣や腎疝痛への効果は他のオピオイドに優越せず、毒性を持つ代謝物(ノルペチジン英語版)の為に他のオピオイドより毒性、特に長期投与時の毒性が高い事が明らかとなった[3]。ノルペチジンはセロトニン作用を持つので、他のオピオイドと異なりペチジンの副作用にはセロトニン症候群がある[3][4]

規制[編集]

ペチジンは日本で麻薬に分類されている[9][10]。米国では1970年に規制物質法英語版でスケジュールIIの麻薬(ACSCN英語版9230)に指定されている。ペチジン合成の中間体A、B、Cも ACSCN9232、ACSCN9233、ACSCN9234 として規制されている[11]。1961年の麻薬取扱条約に記載されており、殆どの国でモルヒネと同一の管理下条件に有る。

効能・効果[編集]

経口薬は、「激しい疼痛時に於ける鎮痛・鎮静・鎮痙」に用いられる[9]

注射薬では更に、

  • 麻酔前投薬
  • 麻酔の補助
  • 無痛分娩

での使用が認められている[10]

ペチジンは分娩で最も広く使用されているオピオイドである[12]が、他のオピオイドが開発されると米国等の一部の国では頻用されなくなった[13]。薬物相互作用(特にセロトニン作用)及び神経毒性を持つ代謝物、ノルペチジン英語版が生じる為である[6]。英国やニュージーランドでは今でも広く用いられており[14]英国では分娩時の使用が推奨されている[15]。ペチジンは腸の管腔内圧力を低下させるので、憩室炎英語版に対しては好ましい鎮痛薬である[16]

禁忌[編集]

下記の場合には禁忌とされている[9][10]

  • 重篤な呼吸抑制の有る患者
  • 重篤な肝障害の有る患者
  • 慢性肺疾患に続発する心不全の有る患者
  • 痙攣状態(癲癇重積症、破傷風、ストリキニーネ中毒)に有る患者
  • 急性アルコール中毒の患者
  • 既往に製剤成分に対する過敏症の有る患者
  • MAO阻害剤を投与中の患者

副作用[編集]

重大な副作用には、薬物依存、呼吸抑制、錯乱、譫妄、痙攣、無気肺、気管支痙攣、喉頭浮腫、麻痺性イレウス中毒性巨大結腸英語版が有る[9]。注射薬では更に、ショック、アナフィラキシー様症状が挙げられている[10]

ペチジンでは一般的なオピオイドの副作用である嘔気、嘔吐、鎮静、眩暈、発汗、尿閉、便秘が起こるが、抗コリン作用の為縮瞳は発生しない。呼吸抑制等のペチジン作用を解毒する為にはナロキソン等の麻薬拮抗薬が使用される。抗鬱薬である選択的セロトニン再取り込み阻害薬モノアミン酸化酵素阻害薬を服用している患者では、セロトニン症候群が発生する。経口的に長期間ペチジンを服用している患者では、血中ノルペチジンが集積して痙攣発作が起こる事が多い。過量投与時には、筋弛緩、呼吸抑制、感覚鈍麻、冷たく湿った肌、低血圧、昏睡が生じる。経口服用時でも注射時でも、過量投与すると死亡する事が有る[17][18]

相互作用[編集]

ペチジンは、フラゾリドン、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、プロカルバジン、セレギニン、トラニルシプロミンといったモノアミン酸化酵素阻害薬と重大な相互作用を生じる。これらの薬剤を服用中の患者には、興奮、譫妄、頭痛、痙攣、異常高熱が発生する危険が有る。米国では死亡例英語版が発生した[19]。ペチジンに因り脳内セロトニン濃度が上昇するとされる。上記の他にも筋弛緩薬、抗鬱薬の一部、ベンゾジアゼピン系薬物、エタノールと相互作用する。

作用機序[編集]

モルヒネと同様に、ペチジンはμ-オピオイド受容体アゴニストとして作用して鎮痛効果を齎す[20]

ペチジンは屢々、麻酔後振戦の治療に用いられる。この抗振戦作用の機序は完全には解明されていない[21]が、κ-オピオイド受容体刺激作用が関係しているものと推定される[22]

ペチジンの構造はアトロピントロパンアルカロイド英語版に類似しており、それらの効果や副作用をある程度持っていると考えられる[23]。オピオイド作用や抗コリン作用の他にも、ペチジンはナトリウムイオンチャネル英語版との相互作用に因る局所麻酔作用が有る。

ペチジンのin vitro での抗痙攣作用はその局所麻酔作用に因る。in vivo では抗痙攣作用は無い[24]

ペチジンにはドーパミン輸送体英語版(DAT)及び ノルアドレナリン輸送体英語版(NET)の阻害作用に基づく刺激作用も有る。DAT阻害作用の結果、ペチジンはコカインと生理食塩水を区別する訓練を積んだ動物に於いて、コカインであると錯覚させる[25]

4-フルオロペチジン英語版等、DAT及びNETを阻害する事でモノアミン神経伝達物質ドーパミンノルアドレナリン)再取り込みを阻害するペチジンアナログが幾つか合成されている[26][27]セロトニン症候群の症例からセロトニン作動性神経との相互作用が示唆されているが、決定打となる実験結果は得られていない[25][27][28][29]

ペチジンはモルヒネよりも脂溶性が高いので、作用発現までの時間が短い。臨床効果の継続時間は120〜150分であるが、通常は4〜6時間間隔で投与される。重症疼痛或いは体動又は咳嗽に伴う疼痛に対するペチジンの有効性は、モルヒネヘロインヒドロモルフォン英語版よりも弱い[25][27][29]

他のオピオイド薬と同じ様に、ペチジンは身体的依存又は精神的依存を起こす可能性が有る。他のオピオイド薬とよりも濫用される様に思われるのは、投与後に効果が発現する迄の時間が短い為であろうか[30]オキシコドンヒドロモルフォン英語版偽薬と比較すると、ペチジンを健常者のボランティアに投与した場合の幸福感、集中困難、混乱、精神運動機能障害、認識能力低下の程度は一貫して他より大きかった[31]。特に重篤でペチジンに特徴的な副作用は、痙攣、譫妄、不快感、振戦等のセロトニン症候群である。これらの症状は主に、又は完全に、代謝物の一つであるノルペチジン英語版により引き起こされる[27][29]

薬物動態[編集]

ペチジンは速やかに肝臓で加水分解されてペチジン酸英語版になるが、一部は脱メチル化されてノルペチジンとなる。ノルペチジンの鎮痛効果はペチジンの半分であるが、半減期は8〜12時間とペチジンより長い[32]ので、投与を繰り返すと体内に蓄積され、腎障害の原因となる。又、ノルペチジンには痙攣誘発作用と幻覚作用が有る。代謝物に因るこの毒性は、ナロキソンナルトレキソン等のオピオイド受容体拮抗薬では相殺出来ないので、間違いなくノルアドレナリンの抗コリン効果が原因であり、アトロピンとの立体構造の類似性に起因するものであるが、薬理学的には完全には解明されていない。ペチジン代謝物の神経毒性は、他のオピオイド薬とペチジンとの大きな違いである。ペチジン代謝物はグルクロン酸抱合されて尿中に排泄される。

Metabolism of pethidine.png

濫用[編集]

米国の薬物濫用警告ネットワーク英語版のデータに拠ると、有害・危険なペチジンの使用は1997年から2002年に掛けて減少しており、フェンタニルモルヒネオキシコドンの増加とは対照的である[33]。米国内でのペチジンの紛失又は盗難は2000年には32,447単位であったものが2003年には37,687単位と16.2%増加している[34]

世界保健機関(WHO)が1994年に出版した『アルコールと薬物の用語集』(Lexicon of alcohol and drug terms )には、ペチジンは、“hazardous use”、“harmful use”、“dependence”と記載されている[35]。WHOの定義では、最初の2つの用語が濫用、3つ目の用語が依存性を意味している[35][36]

構造活性相関[編集]

最初の定量的構造活性相関(QSAR)の研究は、モノアミン再取り込み阻害薬の芳香族置換基を変更すると親和性がどの様に変わるかに焦点が当てられた[37][38]

Pethidine2DACS.svg
ニトリル先駆物質 → ペチジン/類縁物質 Ki & IC50, µM
芳香環 [3H]Pax [3H]CFT [3H]Dop
Ph ? → 0.413 ? → 17.8 ? → 12.6
p-F 10.1 → 0.308 45% → 10.7 8% → 47%
p-Cl 5.11 → 0.277 22.0 → 4.10 36% → 26.9
p-I 0.430 → 0.0211 8.34 → 3.25 36.7 → 11.1
p-Me 13.7 → 1.61 41.8 → 12.4 22% → 76.2
m,p-Cl2 0.805 → 0.0187 2.67 → 0.125 11.1 → 1.40
β-Naph 0.125 → 0.0072 2.36 → 1.14 21.8 → 11.6
3回の実験結果の平均値 100µMでの阻害率(%)

特に注意すべき点は、p-ヨウ化物とβ-ナフチル誘導体の DAT(ドーパミン輸送体)阻害活性/SERT(セロトニン輸送体)阻害活性 比 である。

  • p-I, D/S = 155
  • β-Naph, D/S = 158

マウスを用いた行動活性研究では何れの化合物もコカインの代替とはならず、LMA(歩行活動)刺激薬として不活性であった。これはメチルフェニデート類縁物質がコカイン様の特徴を示した事と直接対照的である。アリール基はDAT親和性が望ましいか否か又はSERT親和性が必要か否かで選択可能である[39]

ペチジン(当初はメペリジン)は最初は選択的SERT阻害(DAT非阻害)薬として発見された。

続いて実験されたQSARでは、芳香環がm,p-Cl2フェニル基に固定された。

m,p-Cl2メペリジンエステル
R CFT nM Para nM
Et 125 18.7 6.7
Me 383 15.4 25
n-Pr 449 16.4 27
i-Pr 271 43.3 6.3
n-Bu 864 16.0 54
n-Pen 283 44.3 6.4

メペリジンのエステル結合は体内で速やかに加水分解される。

A fourth paper on 3,4-ジクロロフェニルメペリジンの4番目の論文が2010年に出版された[40]

関連項目[編集]

歴史[編集]

初の合成鎮痛薬として、1939年にドイツで開発された。日本で薬価収載されたのは原末(経口薬)が1955年1月[9]、注射液が1956年9月である[10]

関連項目[編集]

出典[編集]

  1. ^ Demerol, Pethidine (meperidine) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. Medscape Reference. WebMD. 2014年4月9日閲覧。
  2. ^ Shipton, E (March 2006). “Should New Zealand continue signing up to the Pethidine Protocol?” (PDF). The New Zealand Medical Journal 119 (1230): U1875. PMID 16532042. http://journal.nzma.org.nz/journal/119-1230/1875/content.pdf. 
  3. ^ a b c d Latta, KS; Ginsberg, B; Barkin, RL (January–February 2002). “Meperidine: a critical review.”. American Journal of Therapeutics 9 (1): 53–68. doi:10.1097/00045391-200201000-00010. PMID 11782820. 
  4. ^ a b MacPherson, RD; Duguid, MD (2008). “Strategy to Eliminate Pethidine Use in Hospitals” (PDF). Journal of Pharmacy Practice and Research 38 (2): 88–89. http://jppr.shpa.org.au/lib/pdf/2008_06/2008_06_Editorials.pdf. 
  5. ^ Mather, LE; Meffin, PJ (September–October 1978). “Clinical pharmacokinetics of pethidine.”. Clinical Pharmacokinetics 3 (5): 352–68. doi:10.2165/00003088-197803050-00002. PMID 359212. 
  6. ^ a b Rossi, S, ed (2013). Australian Medicines Handbook (2013 ed.). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3. 
  7. ^ Michaelis, Martin; Schölkens, Bernward; Rudolphi, Karl (April 2007). “An anthology from Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology”. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (Springer Berlin) 375 (2): 81–84. doi:10.1007/s00210-007-0136-z. PMID 17310263. 
  8. ^ Kaiko, Robert F.; Kathleen M. Foley; Patricia Y. Grabinski; George Heidrich; Ada G. Rogers; Charles E. Inturrisi; Marcus M. Reidenberg (February 1983). “Central Nervous System Excitatory Effects of Meperidine in Cancer Patients”. Annals of Neurology (Wiley Interscience) 13 (2): 180–185. doi:10.1002/ana.410130213. PMID 6187275. 
  9. ^ a b c d e オピスタン原末 添付文書” (2015年4月). 2016年4月5日閲覧。
  10. ^ a b c d e オピスタン注射液35mg/オピスタン注射液50mg 添付文書” (2015年4月). 2016年4月5日閲覧。
  11. ^ http://www.deadiversion.usdoj.gov/fed_regs/quotas/2014/fr0825.htm
  12. ^ Parenteral opioids for labor pain relief: A systematic review - American Journal of Obstetrics & Gynecology”. 2015年7月11日閲覧。
  13. ^ Narcotics for Pain During Labor: Types & Side Effects”. 2015年6月20日閲覧。
  14. ^ WHO en:Template:! Parenteral opioids for maternal pain relief in labour”. 2015年6月20日閲覧。
  15. ^ Pain relief in labour - Pregnancy and baby guide - NHS Choices”. 2015年6月20日閲覧。
  16. ^ Blueprints - Family Medicine (3rd edition)
  17. ^ Baselt, R. (2008). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (8 ed.). Foster City, CA: Biomedical Publications. pp. 911-914.
  18. ^ Package insert for meperidine hydrochloride, Boehringer Ingelheim, Ridgefield, CT, 2005.
  19. ^ Brody, Jane (2007年2月27日). “A Mix of Medicines That Can Be Lethal”. New York Times. http://www.nytimes.com/2007/02/27/health/27brody.html?n=Top/News/Health/Diseases,%20Conditions,%20and%20Health%20Topics/Antidepressants 2009年2月13日閲覧. "The death of Libby Zion, an 18-year-old college student, in a New York hospital on March 5, 1984, led to a highly publicized court battle and created a cause célèbre over the lack of supervision of inexperienced and overworked young doctors. But only much later did experts zero in on the preventable disorder that apparently led to Ms. Zion’s death: a form of drug poisoning called serotonin syndrome." 
  20. ^ Bronwen Bryant and Kathleen Knights (2010). Pharmacology for Health Professionals, 3rd Edition. Chatswood: Mosby Australia. ISBN 978-0-7295-3929-6. 
  21. ^ Koczmara, C; Perri, D; Hyland, S; Rousseaux, L (2005). “Meperidine (Demerol®) safety issues”. Official Journal of the Canadian Association of Critical Care Nurses 16 (1): 8–12. ISSN 1201-2580. http://www.ismp-canada.org/download/caccn/CACCN-Spring05.pdf 2014年1月11日閲覧。. 
  22. ^ Laurence, Brunton (2010). Goodman & Gilman's pharmacological basis of therapeutics (12th ed.). McGraw-Hill. p. 549. ISBN 0071624422. 
  23. ^ http://www.fass.se/LIF/produktfakta/artikel_produkt.jsp?NplID=19741206000040&DocTypeID=3&UserTypeID=0
  24. ^ Wagner, Larry E., II; Michael Eaton; Salas S. Sabnis; Kevin J. Gingrich (November 1999). “Meperidine and Lidocaine Block of Recombinant Voltage-Dependent Na+ Channels: Evidence that Meperidine is a Local Anesthetic”. Anesthesiology (Lippincott Williams & Wilkins) 91 (5): 1481–1490. doi:10.1097/00000542-199911000-00042. PMID 10551601. 
  25. ^ a b c Izenwasser, Sari; Amy Hauck Newman; Brian M. Cox; Jonathan L. Katz (January–February 1996). “The cocaine-like behavioral effects of meperidine are mediated by activity at the dopamine transporter”. European Journal of Pharmacology (Elsevier) 297 (1–2): 9–17. doi:10.1016/0014-2999(95)00696-6. PMID 8851160. 
  26. ^ Lomenzo, Stacey A.; Jill B. Rhoden; Sari Izzenwasser; Dean Wade; Theresa Kopajtic; Jonathan L. Katz; Mark L. Trudell (2005-03-05). “Synthesis and Biological Evaluation of Meperdine Analogs at Monoamine Transporters”. Journal of Medicinal Chemistry (American Chemical Society) 48 (5): 1336–1343. doi:10.1021/jm0401614. PMID 15743177. 
  27. ^ a b c d “Demerol: Is It the Best Analgesic?” (PDF), Pennsylvania Patient Safety Reporting Service Patient Safety Advisory (Pennsylvania Patient Safety Authority) 3 (2), (June 2006), http://patientsafetyauthority.org/ADVISORIES/AdvisoryLibrary/2006/Jun3(2)/documents/18.pdf 2013年4月15日閲覧。 
  28. ^ Davis, Sharon (2004年8月). “Use of pethidine for pain management in the emergency department: a position statement of the NSW Therapeutic Advisory Group”. New South Wales Therapeutic Advisory Group. 2007年1月17日閲覧。
  29. ^ a b c Latta, Kenneth S.; Brian Ginsberg; Robert L. Barkin (January–February 2002). “Meperidine: A Critical Review”. American Journal of Therapeutics (Lippincott Williams & Wilkins) 9 (1): 53–68. doi:10.1097/00045391-200201000-00010. PMID 11782820. 
  30. ^ In Brief”. NPS Radar. National Prescribing Service (2005年12月). 2009年12月22日閲覧。
  31. ^ Walker, Diana J.; James P. Zacny (June 1999). “Subjective, Psychomotor, and Physiological Effects of Cumulative Doses of Opioid µ Agonists in Healthy Volunteers”. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics) 289 (3): 1454–1464. PMID 10336539. 
  32. ^ Molloy, A (2002). “Does pethidine still have a place in therapy?” (PDF). Australian Prescriber (NPS MedicineWise) 25 (1): 12–13. http://www.australianprescriber.com/magazine/25/1/article/564.pdf. 
  33. ^ Gilson AM, Ryan KM, Joranson DE, Dahl JL (2004). “A reassessment of trends in the medical use and abuse of opioid analgesics and implications for diversion control: 1997-2002”. J Pain Symptom Manage 28 (2): 176–188. doi:10.1016/j.jpainsymman.2004.01.003. PMID 15276196. http://download.journals.elsevierhealth.com/pdfs/journals/0885-3924/PIIS0885392404001824.pdf. 
  34. ^ Joranson DE, Gilson AM (2005). “Drug crime is a source of abused pain medications in the United States”. J Pain Symptom Manage 30 (4): 299–301. doi:10.1016/j.jpainsymman.2005.09.001. PMID 16256890. http://download.journals.elsevierhealth.com/pdfs/journals/0885-3924/PIIS088539240500477X.pdf. 
  35. ^ a b Lexicon of alcohol and drug terms. Geneva: World Health Organization. (1994). ISBN 92-4-154468-6. http://whqlibdoc.who.int/publications/9241544686.pdf. 
  36. ^ http://pubs.acs.org/doi/suppl/10.1021/jm0401614/suppl_file/jm0401614_s.pdf
  37. ^ Lomenzo, S.; Rhoden, J.; Izenwasser, S.; Wade, D.; Kopajtic, T.; Katz, J.; Trudell, M. (2005). “Synthesis and biological evaluation of meperidine analogues at monoamine transporters”. Journal of Medicinal Chemistry 48 (5): 1336–1343. doi:10.1021/jm0401614. PMID 15743177. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm0401614. 
  38. ^ Lomenzo, S.; Izenwasser, S.; Gerdes, R. M.; Katz, J. L.; Kopajtic, T.; Trudell, M. L. (1999). “Synthesis, dopamine and serotonin transporter binding affinities of novel analogues of meperidine”. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (23): 3273–3276. doi:10.1016/S0960-894X(99)00606-X. 
  39. ^ Rhoden, J. B.; Bouvet, M.; Izenwasser, S.; Wade, D.; Lomenzo, S. A.; Trudell, M. L. (2005). “Structure-activity studies of 3'-4'-dichloro-meperidine analogues at dopamine and serotonin transporters”. Bioorganic & Medicinal Chemistry 13 (19): 5623–5634. doi:10.1016/j.bmc.2005.05.025. PMID 15993612. 
  40. ^ Gu, X.; Izenwasser, S.; Wade, D.; Housman, A.; Gulasey, G.; Rhoden, J. B.; Savoie, C. D.; Mobley, D. L. et al. (2010). “Synthesis and structure–activity studies of benzyl ester meperidine and normeperidine derivatives as selective serotonin transporter ligands”. Bioorganic & Medicinal Chemistry 18 (23): 8356. doi:10.1016/j.bmc.2010.09.060. 

参考文献[編集]

  • 伊藤勝昭ほか編集 『新獣医薬理学 第二版』 近代出版 2004年 ISBN 4874021018