選択的セロトニン再取り込み阻害薬

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』
移動先: 案内検索
(図1)シナプス模式図
(図2)SSRIの作用模式図

選択的セロトニン再取り込み阻害薬(せんたくてきセロトニンさいとりこみそがいやく、英語: Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI)とは、抗うつ薬の一種。シナプスにおけるセロトニンの再吸収に作用することでうつ症状、病気としての不安の改善を目指す薬。2009年5月現在、日本国内で100万人以上が使用していると推定されている[1]

旧来の三環系などと呼ばれる抗うつ薬は副作用があり、医者または患者によっては敬遠されていたことから、副作用を少なく・より選択的に作用することを目的として開発された。肝毒性、心・血管副作用や、鎮静作用、口の渇き・便秘など抗コリン作用が原因と思われる副作用は減少したが、セロトニン症候群賦活症候群SSRI離脱症候群(中断症候群)など旧来の抗うつ剤ではあまり報告のなかった副作用が発生している。

「選択的」とは他の神経伝達物質に比べ、セロトニンの再取り込み阻害作用のみでアセチルコリン等は阻害しないこと、ノルアドレナリン対セロトニン及びドーパミン対セロトニン比が大きいことを意味する[2]

作用機序[編集]

シナプス前ニューロンから放出された神経伝達物質セロトニンはシナプス後ニューロンにあるセロトニン受容体に作用する。シナプス間隙に貯まったセロトニンは、セロトニントランスポーターにより再取り込み(吸収)され、再利用される。うつ状態にある人はシナプスにおけるセロトニンの濃度が低下し、セロトニン受容体にセロトニンが作用しにくい状態となっているという仮説(モノアミン仮説)がある(図1参照)。SSRIはセロトニンを放出するシナプスのセロトニントランスポーターに選択的に作用し、セロトニン再取り込みを阻害する(図2)。このことによって結果的にセロトニン濃度がある程度高く維持される。

抗うつ薬の販売者は自社製品を宣伝するために、セロトニンの欠乏によってうつ病が引き起こされており、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)が、この欠乏を正常化するとして宣伝しているが、これは監督庁による製品情報や査読論文によって裏付けられていない比喩的な説明である[3]

現在(2012年)、日本で発売されているSSRIはフルボキサミンパロキセチンセルトラリンエスシタロプラムの4種類である。なおベンゾジアゼピン系抗不安薬などと違いそれぞれ化学構造は大きく異なる。化学構造以外にも、セロトニン再取り込み阻害作用の選択性、各種受容体親和性のプロフィール、薬物代謝、血液中の蛋白結合、副作用プロフィールなども異なっており、臨床上の使用法も異なるとされる[4]

医療用途[編集]

うつ病[編集]

軽度から中等度の症例のうつ病の治療に対するSSRIの有効性は議論されてきた。

2つの臨床試験のメタ分析が見出したことは、うつ病の症例の大部分を占める軽症から中等度のうつ病でのSSRIの効果は、偽薬と比較して僅かかあるいはまったくなく、一方で重度のうつ病でのSSRIの効果は臨床的に有意だということである[5][6]第二世代の抗うつ薬は、有効/無効が等しいように見える[7]

2008年に、認可されている4つの新しい抗うつ薬の、アメリカ食品医薬品局(FDA)に提出された35の臨床試験を結合したメタ分析が広く報道された(SSRIのパロキセチンとフルオキセチン(日本では未認可)、非SSRI抗うつ薬のネファゾドン英語版(日本では未認可)、またSNRIのベンラファキシンを含む)。FDAに提出されたが論文としては公開されていないデータを含む出版バイアスの解析を行った。著者のアービング・カーシュは、偽薬に対する抗うつ薬の効果は、統計的に有意だったというものの、「臨床的に有意な」効果のための英国国立医療技術評価機構(NICE)の基準を上回らなかったことを見出した。具体的には、軽症のうつ病に対して効果量英語: effect size)が非常に小さく、しかし重症度に伴って増加し、非常に重度のうつ病に対しては「臨床的な有意」に達した。重症度と効果の間の関係は、医薬品の効果の増加よりも、重度のうつの患者での偽薬効果による緩和に起因したと考えられる。[6][8][9][10][11][12]何人かの研究者は、抗うつ薬の効果量の低い見積りを示唆しているこの研究における、統計上の基盤を疑問視したが、全結果を結合しデータを再分析しても、それでもなおNICEの「臨床的に有意」な閾値を下回ることが見出された(とはいえ、パロキセチンとベンラファキシン(日本では開発中止)はこの閾値を上回った)[13][14]

2010年のレビューは同様の結論に達した:[5][15]。 軽症から中等度のうつ病でははっきりと、SSRIの効果は、偽薬と比較して非常に小さいかまったくなく、一方、非常に重度のうつ病においては臨床的に有意である[5][15]

こうした研究結果を受けて、日本うつ病学会による2012年の診療ガイドラインでは、軽症のうつ病に対しては、必ずしも抗うつ薬は第一選択ではないとされている[16]

問題点[編集]

副作用やリスク[編集]

2004年、カーディフ大学デイヴィッド・ヒーリーDavid Healy)博士によれば、「選択的」は薬理学者臨床医にとって意味が異なる。薬理学者にとってはノルアドレナリン系以外の全ての脳システムに作用し得るもので、臨床医が脳の一箇所にだけ作用すると考えているとしたら、勘違いである[17]

有効性についてはほぼ評価が確立していたが、近年「プラセボよりは有効だが、従来考えられていたほどの効果ではない」という主張が出てきており、再検討が行われている[18]。SSRIの多用でうつ症状が改善する率が3割ほどある一方、悪化する例が3割というように、SSRIの反応性には個人差があることが指摘されている[19]。不安や恐怖感を高める受容体の働きを抑え、抑うつ症状を改善させるSSRIだが、人によっては衝動性を抑える受容体の働きも鈍くなるといわれている。恐怖感がなくなり、さらに衝動性が高まることにより、攻撃的な行動に駆られるのではと考えられている[20]

SSRIは、新薬である、神経症からうつ病まで幅広く作用する、三環系や四環系など従来の抗うつ薬に比べ副作用が少ない等の背景から、 第一選択薬として選ぶ医療機関も多く、多用される傾向にあるが、個人によっては強い副作用が出ることもある。特に、飲み始めにより服用が逆効果になることもあり得る。服用においては、飲み始め・減薬・絶薬・依存を含め、リスクと効果を見極めつつ、個々の体質も含め慎重になされなければならない[21]

SSRIには食欲不振や増加、体重増加または減少、性欲異常などの副作用が比較的多くみられる。特にセロトニンの再吸収阻害作用が強くなるにしたがって性機能副作用は増加する。(薬力価、服用量に比例する)抗うつ薬の中ではSSRIは取扱が楽であるが、双極性障害(躁うつ病)では、躁転のリスクがあり、単独での使用は推奨されていない[22]

急に服薬を止めると、めまい、頭痛、幻聴など気分や体調が悪くなることがあるので、重篤な副作用が起きた場合や躁転した場合を除いて、勝手に服用をやめてはいけない。(これらの症状は一過性であり、依存や中毒ではない。)このことは、同剤の添付文書にも明記されており、投薬量の増減には慎重な判断が必要である。

賦活症候群(アクチベーションシンドローム)という中枢神経刺激症状を呈することがあり注意が必要である。症状としては、不安焦燥感、衝動性、不眠、自殺企図などがある。これらの症状にも個人差があり、必ずしもSSRIのみの抗うつ薬に現れるものではない[19]

18歳以下の若年者に投与する場合には、自殺念慮、自殺企図、凶暴化の増加が報告されている。この害作用はSSRIの適応であるうつ病や不安障害等 の病態の進展との区別が難しいことから、その認識が遅れたが、プラセボ(偽薬)を対照として用いる、ランダム化比較臨床試験成績からその存在が明確になった[23]

2009年、偽薬効果を研究するハル大学アービング・カーシュ博士は、アメリカ食品医薬品局(FDA)は、2006年の最新のデータ解析で「プラシーボと比べて、SSRIは24歳までのうつ病患者の自殺志向や自殺行動のリスクを2倍に高める」と結論を下したと述べている。24歳以上も同じだと思われるが、このデータ解析からはまだ結論が出ていない[24]

しかし、米国ではFDAの警告以降に若年者の自殺死者数が増加している。FDA警告の結果、若年者の抗うつ薬治療が少なくなり、結果として自殺者が増えたとすれば問題である。[25]

また、近年ではSSRIの長期服用で前頭葉類似症候群(frontal lobe-like syndrome)が起こるという研究がなされている。米国精神科医、Dr.J.ZajeckaはSSRIを長期に使用した場合、無気力・無関心、疲労感、精神的に鈍い感じが残る状態に陥ることがあるとした。 これらの症状は、SSRIの長期間使用により、前頭葉や脳幹のノルアドレナリンドーパミン活性が低下し起こると考えられている[26]。これらの症状が出たら処方の変更が推奨される。セルトラリンは、弱いドーパミン再取り込み阻害作用も伴う為、前頭葉類似症候群は起こりにくいとされているが、これも個人差がある[19]

男女ともSSRIの処方量が増えると、自殺率は低下する。若年者への投与の減少により、若年者の自殺率が増加している。睡眠障害により自殺率は上昇する。不安障害の併存により自殺率は上昇する。アルコールや物質依存により自殺率は上昇する。[27]

社会とSSRI[編集]

1999年に起きたコロンバイン高校銃乱射事件では、犯人である少年二人のうち、一人は血液検査から大量のフルボキサミンを服用していたことが確定しており、もう一人も服用していた可能性が極めて濃厚と言われる。事件の被害者の一人は、二人を凶行に走らせた原因はSSRIにあるとして、製作元である会社を告訴したが、裁判によって退けられた。[28]

2001年8月、米国ではカリフォルニアの患者35人が、パロキセチンの重篤な離脱反応で、製造元の英国グラクソ・スミスクライン社を相手に集団訴訟を提訴した。この離脱反応は英国でも問題となり、同社は2003年6月に添付文書での離脱反応が生じるリスク予測を、0.2%から一挙に25%に修正した。 FDAは、2003年6月パロキセチンを18歳以下に使用しないよう勧告、2004年10月には、全抗うつ剤の添付文書に18歳以下での自殺傾向のリスクについて、最も厳しい「黒枠警告」を行うよう指示した。 日本の厚労省は、欧米の動きを受けて、2003年8月パロキセチンを18歳以下の大うつ病性障害には禁忌とするよう添付文書を改訂した。[23]

2012年7月2日、英国グラクソ・スミスクラインパロキセチンなどの違法販売促進を認め、30億ドルという製薬業界史上最高額の支払いに合意したことを、米司法省が発表した[29][30]

日本においては、服用後に突然他人に暴力を振るうなど攻撃性を増したり激高するなど副作用と疑われる症例が、2008年秋までの4年半に医薬品医療機器総合機構に42件寄せられており、使用の際、注意を促しているが、SSRIの副作用は海外でも報告されており、氷山の一角であるとされる [31]

2009年6月1日に放送された『クローズアップ現代 抗うつ薬の死角~転換迫られるうつ病治療~』[32]で、SSRIの不適切な投与により傷害行為(強盗)に及んだ患者が、医療鑑定で「SSRIの影響がある」と認められた事例が報告された。これは薬害であるが、SSRIの知識に乏しい医師が、SSRI服薬量の急激な増減が危険であることを知らずに、患者の体調報告にあわせて頻繁に投薬量の増減を繰り返していたことも一要因であるとされた。 また、この薬はパニック障害で服用した場合、飲み始めてからきちんとした効果が出るまでに二週間前後の時間を必要とするので注意が必要である。また、服用によって、逆に精神のバランスを崩す可能性もあるので、経過観察には注意を要する。

うつ病が20世紀になって増加しているがSSRIの普及と軌を一にする。SSRIという薬価が高いうつ病の薬が販売されると世界各国で軒並みうつ病患者が増える。そこには製薬会社のキャンペーンが影響している。SSRIの導入後、6年間でうつ病の患者が2倍に増えるという経験則がある。[33]

2013年、日本の厚生労働省は、大うつ病性障害に対し、18歳未満に投与しても効果を確認できなかったとして、添付文書を改訂し医師に慎重な投与を求めるよう日本製薬団体連合会に要請した。対象は「レクサプロ」「ジェイゾロフト」「ルボックス」「デプロメール」、他はSNRIが2製品、NaSSAが2製品の計8製品である[34][35]

学会の動き[編集]

日本うつ病学会」は、樋口輝彦を委員長とする「抗うつ薬の適正使用に関する委員会」を発足させ、2009年4月17日に第1回委員会を開催した。その後、同学会は、「抗うつ薬の適切な使い方について―うつ病患者様およびご家族へのメッセージ―」を発表した。これは、同委員会での結論が出る前に、現時点で患者や患者の両親などに知っておいてもらいたいことをまとめたものである。

薬剤名[編集]

「一般名(商品名)」という形式で、具体的薬剤を列挙する。

日本で承認済み[編集]

うつ病の場合、ルボックスは太った人に合い、薬は一日に最大有効量250mgを使うとされる(時に300mg使う)[36]

うつ病の場合、やせた人にはパキシルが合い、一日最大有効量40mg(強迫性障害の場合は50mg)使うとされる[37]

うつ病の場合、副作用の出やすい人にはジェイゾロフトが合い、薬は一日最大有効量100mg使うとされる。[38]
うつ病の場合、3剤とも少量では症状が改善しないことがあり、またいたずらに遷延化させる場合があるため、最大有効量をつかい、
この3剤とも初期にはドグマチールやガスチモン、六君子湯(りっくんしとう)(漢方薬)などの補強(いずれも嘔気対策)が必要とされる[39]
注)うつ病の場合、SSRI3剤投与しても効果が思わしくない場合は、アナフラニール(強迫性障害にも有効)やリーマス、甲状腺剤などで補強。不眠にはデジレル、テトラミドも有効とされる[40]

日本では未承認[編集]

  • フルオキセチン(プロザック) - プロザックはアメリカで最も広く用いられている抗うつ薬である。治験がほとんど行なわれていないため、承認申請中ではあるが日本国内における発売は未定である。
  • シタロプラム(セレクサ)

脚注[編集]

  1. ^ “抗うつ薬服用で攻撃性増す症状、厚労省が注意改訂へ”. YOMIURI ONLINE (読売新聞). (2009年5月8日). オリジナル2009年5月11日時点によるアーカイブ。. http://web.archive.org/web/20090511130939/http://www.yomiuri.co.jp/national/news/20090508-OYT1T00927.htm 2012年12月13日閲覧。 
  2. ^ 樋口輝彦、小山司 『臨床精神薬理ハンドブック 第2版』〈医学書院〉2009年11月
  3. ^ Lacasse, Jeffrey R.; Leo, Jonathan (2006). “Questionable Advertising of Psychotropic Medications and Disease Mongering”. PLoS Medicine 3 (7): e321. doi:10.1371/journal.pmed.0030321. PMC 1518694. PMID 16848626. http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.0030321. 
  4. ^ グラクソ・スミスクライン株式会社『トピックス:SSRIの化学構造は薬剤ごとで大きく異なる』
  5. ^ a b c Jay C. Fournier, MA; Robert J. DeRubeis, PhD; Steven D. Hollon, PhD; Sona Dimidjian, PhD; Jay D. Amsterdam, MD; Richard C. Shelton, MD; Jan Fawcett, MD (January 2010). “Antidepressant Drug Effects and Depression Severity”. The Journal of the American Medical Association 303 (1): 47–53. doi:10.1001/jama.2009.1943. PMID 20051569. http://jama.ama-assn.org/cgi/content/short/303/1/47?home. 
  6. ^ a b Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT (February 2008). “Initial Severity and Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration”. PLoS Medicine 5 (2): e45. doi:10.1371/journal.pmed.0050045. PMC 2253608. PMID 18303940. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2253608. 
  7. ^ Annals of Internal Medicine | Comparative Benefits and Harms of Second-Generation Antidepressants for Treating Major Depressive Disorder: An Updated Meta-analysis”. Annals.org. doi:10.1059/0003-4819-155-11-201112060-00009. 2012年9月23日閲覧。
  8. ^ “The creation of the Prozac myth”. The Guardian. (2008年2月27日). http://www.guardian.co.uk/society/2008/feb/27/mentalhealth.health1 2008年3月1日閲覧。 
  9. ^ Day, Michael (2008年2月26日). “Prozac does not work in majority of depressed patients”. New Scientist. http://www.newscientist.com/article/dn13375-prozac-does-not-work-in-most-depressed-patients.html 2008年3月1日閲覧。 
  10. ^ “Anti-depressants 'no better than placebo'”. Nursing Times. (2008年2月26日). http://www.nursingtimes.net/clinicalnews/2008/02/antidepressants_such_as_prozac_not_clinically_effective.html 2008年3月1日閲覧。 
  11. ^ Blue, Laura (2008年2月26日). “Antidepressants Hardly Help”. Time. http://www.time.com/time/health/article/0,8599,1717306,00.html 2008年3月1日閲覧。 
  12. ^ “Anti-depressants' 'little effect'”. BBC. (2008年2月26日). http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/7263494.stm 
  13. ^ Horder J, Matthews P, Waldmann R (June 2010). “Placebo, Prozac and PLoS: significant lessons for psychopharmacology”. Journal of Psychopharmacology 25 (10): 1277–88. doi:10.1177/0269881110372544. PMID 20571143. 
  14. ^ Fountoulakis KN, Moller H-J (August 2010). “Efficacy of antidepressants: a re-analysis and re-interpretation of the Kirsch data”. International Journal of Neuropsychopharmacology 14 (3): 1–8. doi:10.1017/S1461145710000957. PMID 20800012. 
  15. ^ a b John Kelley (2010年3月2日). “Antidepressants: Do They "Work" or Don't They?”. Scientific American. http://www.scientificamerican.com/article.cfm?id=antidepressants-do-they-work-or-dont-they 
  16. ^ 日本うつ病学会 2012, pp. 20-23.
  17. ^ David Healy 2004, p. 27 (翻訳書は デイヴィッド・ヒーリー 2005, p. 44)
  18. ^ Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R (2008). Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. The New England Journal of Medicine 358, 252–60.
  19. ^ a b c かくれ躁うつ病が増えている ~なかなか治らない心の病気 法研(2010)
  20. ^ 田島 治 『NHKスペシャル~うつ病治療・常識が変わる』2009年2月放送
  21. ^ 北村正樹 (2006年4月3日). “SSRI・SNRIによる自殺企図のリスク”. 日経メディカルオンライン. 2011年2月15日閲覧。
  22. ^ 日本うつ病学会治療ガイドライン 『Ⅰ.双極性障害 2011』
  23. ^ a b 薬害オンブズパースン会議
  24. ^ Irving Kirsch 2009 (翻訳書は アービング・カーシュ 2010, pp. 206-207)
  25. ^ 抗うつ薬で自殺が増加するか? 日本うつ病学会 理事長 野村総一郎
  26. ^ http://www.medscape.org/viewarticle/420245
  27. ^ 自殺予防のために薬物療法によってできることは何か 渡邊衡一郎
  28. ^ カニングハム久子「対応に苦悩するアメリカの教育現場」『教育ジャーナル2007年8月号』61頁。
  29. ^ 自殺を助長する危険な投薬を違法促進した製薬会社が、史上最高額30億ドルの損害賠償支払いへ NPO法人再チャレンジ東京
  30. ^ 英グラクソ、医薬品の不正販売巡り30億ドルの支払いへ CNN.co.jp[リンク切れ]
  31. ^ “「抗うつ薬で攻撃性」副作用の疑い42件 厚労省調査”. asahi.com (朝日新聞). (2009年3月7日). オリジナル2009年5月11日時点によるアーカイブ。. http://web.archive.org/web/20090511180502/http://www.asahi.com/health/news/TKY200903070002.html 2012年12月13日閲覧。 
  32. ^ 抗うつ薬の死角 - NHK クローズアップ現代”. 日本放送協会. 2012年12月13日閲覧。
  33. ^ なぜうつ病の人が増えたのか 冨高辰一郎 ISBN 4779004535
  34. ^ 18歳未満「効果確認できず」=抗うつ剤の注意改訂要請—厚労省」The Wall Street Journal 日本語版(時事通信社配信)2013年3月29日。
  35. ^ SSRIなど抗うつ薬6種類の「使用上の注意」改訂を要請」厚生労働省2013年3月29日。
  36. ^ 精神科セカンドオピニオン正しい処方と処方を求めて 著:笠陽一郎P198、P209
  37. ^ 精神科セカンドオピニオン正しい処方と処方を求めて 著:笠陽一郎P209
  38. ^ 精神科セカンドオピニオン正しい処方と処方を求めて 著:笠陽一郎P209
  39. ^ 精神科セカンドオピニオン正しい処方と処方を求めて 著:笠陽一郎P209
  40. ^ 精神科セカンドオピニオン正しい処方と処方を求めて 著:笠陽一郎P209

参考文献[編集]

関連項目[編集]