テトロドトキシン

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』

これはこのページの過去の版です。126.166.231.114 (会話) による 2021年2月17日 (水) 01:42 （個人設定で未設定ならUTC）時点の版 (→‎外部リンク)であり、現在の版とは大きく異なる場合があります。

(−)-テトロドトキシン
{{{画像alt1}}}
IUPAC名

Octahydro-12-(hydroxymethyl)-2-imino-5,9:7,10a-dimethano-10aH-[1,3]dioxocino[6,5-d]pyrimidine-4,7,10,11,12-pentol

別称
anhydrotetrodotoxin, 4-epitetrodotoxin, tetrodonic acid, TTX、タリカトキシン、スフェロイジン、テトロドキシン、テトロドントキシン
識別情報
CAS登録番号 4368-28-9
PubChem 20382
J-GLOBAL ID 200907022633136347
EC番号 2244588
KEGG C11692
特性
化学式 C11H17N3O8
モル質量 319.27 g mol−1
外観 白色固体
融点

220 ℃

危険性
安全データシート(外部リンク) Fisher Scientific
EU分類 猛毒 T+
Rフレーズ R26/27/28
半数致死量 LD50 0.01 μg/kg（マウス、経口）
特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

テトロドトキシン (tetrodotoxin, TTX) は化学式C11H17N3O8 で表され、ビブリオ属やシュードモナス属などの一部の真正細菌によって生産されるアルカロイドである。一般にフグの毒として知られるが、他にアカハライモリ、ツムギハゼ、ヒョウモンダコ、スベスベマンジュウガニなど幾つかの生物もこの毒をもっている。習慣性がないため鎮痛剤[1]として医療に用いられる[2]。分子量は319.27。名称はフグ科に由来する。

類縁体

天然からは少なくとも26種類のTTX類縁体が単離されている[3][4]。以下にその一部を示す。

  • 4-エピテトロドトキシン
  • 6-エピテトロドトキシン
  • 11-デオキシテトロドトキシン
  • 11-ノルテトロドトキシン-6(R)-オール
  • 11-ノルテトロドトキシン-6(S)-オール
  • 11-ノルテトロドトキシン-6,6-ジオール
  • 11-オキソテトロドトキシン

分析方法

毒成分の分析にはHPLC-蛍光検出法やLC-MSまたはLC-MS/MS法を用いる。

毒性

  • マウス経口 LD50 0.01 mg/kg
  • マウス皮下 LD50 0.0085 mg/kg

非常に熱に強く、テトロドトキシンは300 ℃以上に加熱しても、分解されないので注意が必要である。ヒトの経口摂取による致死量は1–2mgで、経口摂取では青酸カリの850倍程度の毒性を持つ。

  • 3D表示
    3D表示
  • CPKモデル
    CPKモデル

単離・構造決定

1887年、高橋順太郎（東京帝国大学）と猪子吉人が共にフグ毒の研究を始め、1889年にフグ毒が生魚の体内にあること、水に解けやすいことなどから、高橋はそれがタンパク質（酵素）様のものでないことを証明し、毒力表を作成した[5]。

1909年、田原良純（東京帝国大学）によりフグ毒成分が世界で初めて単離され、テトロドトキシンと命名された[6]。なお、名称は Tetrodon（フグ科のタイプ属、現在はTetraodonが綴りとして一般的）と toxin（毒）の合成語である[7]。しかしその複雑な構造や化学的不安定性から構造決定は難航した[8]。田原による方法で得られた毒は、LD50 4.1 mg/kg（マウス）と現在の致死量 LD50 8-9μg/kgから換算すると、毒含量はわずか0.2%程度である。

1964年、平田義正[9][10]（名古屋大学）、津田恭介[11]（東京大学）、ロバート・バーンズ・ウッドワード[12]（ハーバード大学）の3グループが独立に構造決定を行った。同年京都で開催されたIUPAC国際天然物化学会議において、この3者が同時に同じ構造を発表している[13]。また、同じセッションに登壇したスタンフォード大学のハリー・モッシャーは、カリフォルニアイモリ (Taricha torosa) の毒がテトロドトキシンと同一であることを示してマフグ科のふぐだけに存在するものではないことを初めて示した[14][15]。1970年に、X線結晶構造解析により絶対配置が決定された[16]。

全合成

1972年に岸義人（名古屋大学、当時）が、D,L-テトロドトキシン（ラセミ体）の全合成に成功した[17][18][19]。2003年には磯部稔・西川俊夫[20][21][22][23]（名古屋大学）らと J. Du Bois[24]（スタンフォード大学）が別々に初の不斉全合成を達成している。磯部らの全合成はディールス・アルダー反応を鍵反応としており、Du BoisらはC-H結合活性化を用いている。 神奈川大学（東京工業大学）の佐藤憲一 (化学者)は独自に開発した分枝鎖構築法を用いて3つの異なるルートで全合成に成功している。[25]

生物がもつ毒

テトロドトキシンはトラフグやクサフグ[26]に代表されるフグ毒の成分で、もともと細菌が生産したものが、餌となるヒトデ類、貝類を通して生物濃縮され体内に蓄積されたものと考えられている。フグやイモリなどの保有生物はテトロドトキシンに対し高い耐性を持っているため、保有生物自身が中毒死することはない。これは自然に蓄積する濃度のテトロドトキシンに耐えられるという意味で、作用点となるイオンチャネルの形が他の動物と違うのである。しかし人為的に高濃度のテトロドトキシンを与えれば中毒死する。

フグ毒と毒化に関する研究

季節により毒の量が変わり、種によって毒化する部位が異なる。餌の種類を変えて養殖すると、同じ種であってもフグ毒が少なかったり、全くない場合がある[27]。

無毒の養殖フグの群れの中に、毒を持つ天然種を放流すると無毒の群れも毒性を帯びることもある。TTX生産菌のVibrio alginolyticus（英語版） がクサフグの消化管内に生息しているが、腸内細菌の一つとして生息している可能性がある[28]。フグは、TTXを含む餌を好んで摂食していることから、フェロモン的な作用も持っているとも考えられる[29]。TTX耐性の低い種は積極的にTTXを排出している[27]。

石川県名産の河豚の卵巣の糠漬けの毒素分解の仕組みは未だ不明である[30]。フグ卵巣糠漬では、食用可能な状態にまで減毒している理由として、古くから塩漬・糠漬中に卵巣から毒が桶に拡散するためと説明されているものの、何がどのように作用するかの解明には至っていない。糠漬け1年後には総毒量が10分の1ほどに減少しており、東京海洋大学は微生物の関与を調査したが、微生物のフグ毒の毒力減少への関与は認められていない[31]。フグ毒については未だ解明されていない部分が多いのが実情である[32][33][34]。

耐性

幾つかの生物では、耐性の仕組みが解明されつつある[35]。

フグ以外の主な保有生物

ここに記載されている生物全てが常にTTXを蓄積している訳ではなく[36]、生息域や季節で保有の有無や毒の量は変化する。

毒の蓄積の適応的意義

  • フグ：マフグなど皮膚から分泌する種が知られ、また多くの魚食性の魚類が味覚でテトロドトキシンを感じて忌避していることから捕食者の回避、また卵巣に蓄積する種が多いことから、卵を捕食されることを防ぐ意義があると考える説がある。また、フェロモン的な作用で産卵期にメスがオスを誘引する[29]。
  • ヒョウモンダコ：餌のカニなどを捕獲する際に、顎板でかみついてから毒素を唾液腺から分泌して体内に注入し、獲物を麻痺させている。
  • カリフォルニアイモリ：皮膚からの分泌を行い、捕食者の回避を行っているとされる。

中毒

外傷性中毒

ヒョウモンダコによる咬傷

食中毒

毒化した魚介類の有毒部位の摂食により発症する。家庭での素人料理が原因になることが多い。そのため日本では、中毒を防止するために食品衛生法により都道府県知事等が認めた者及び施設に限って取り扱うこととされている。フグ#流通に関わる関連法規 も参照。

日本におけるフグによる食中毒発生状況（2001-2017年）[40]
年次 発生件数（件） 患者数（人） 死者数（人）
2001 31 52 3
2002 37 56 6
2003 38 50 3
2004 44 61 2
2005 40 49 2
2006 26 33 1
2007 29 44 3
2008 40 56 3
2009 24 50 0
2010 27 34 0
2011 17 21 1
2012 14 18 0
2013 16 21 0
2014 27 33 1
2015 29 46 1
2016 17 31 0
2017 19 22 0

臨床所見

神経毒であるテトロドトキシンは神経細胞や筋線維の細胞膜に存在する電位依存性ナトリウムチャネルを抑制することで、活動電位の発生と伝導を抑制する。そのため、フグ毒の摂取による主な症状は麻痺である。

症状

摂食後の20分程度から数時間で症状が現れる。意識が明瞭なまま麻痺は急速に進行し24時間以内に死亡する場合が多い。

第1段階
指先や口唇部および舌端に軽い痺れ。目眩により歩行困難。頭痛や腹痛の場合も有り。
第2段階
運動麻痺が進行、嘔吐、知覚麻痺、言語障害、呼吸困難、血圧降下。
第3段階
全身の麻痺症状、骨格筋の弛緩、呼吸困難及び血圧降下が進行。
第4段階
意識の消失、呼吸停止。死亡。（但し、呼吸停止後も暫くは心臓の拍動が続くことがある）

処置方法

拮抗薬や特異療法が存在せず、解毒方法も見つかっていない。アコニチンなど逆にナトリウムチャネルを活性化する化合物はテトロドトキシンの作用を抑制するが、それ自身も毒であるため、いずれにせよ死に至る。テトロドトキシンは、臨床所見の項にもあるように、神経伝達を遮断して麻痺を起こす。このため、脳からの呼吸に関する指令が遮られ、呼吸器系の障害が起き、それが死につながるのである。しかし、素早く人工呼吸などの適切な処置がなされれば救命率は高いとされる。体内に吸収されたテトロドトキシンは、人体内で代謝によって分解されて無毒化されて排出される。テトロドトキシンは、神経自体を破壊しているわけではないので、排出さえされれば神経伝達が再開するからである。平たく言えば、麻痺症状が現れたときに間髪入れずに人工呼吸を施し、テトロドトキシンが無毒化排出されて、神経伝達の遮断（麻痺）がなくなるまで人工呼吸を続ければよいのである。しかし現実には、麻痺が出たときに間髪入れずに人工呼吸をすることが非常に難しい[41]。

神経保護作用

シアン化ナトリウムの神経毒に対し、テトロドトキシンは 1 µM 濃度以上で神経保護が発現する。ベラトリジンの神経毒に対するテトロドトキシの神経保護作用は IC50=30 nM [42]。

脚注

[脚注の使い方]
  1. ^ Padera RF, Tse JY, Bellas E, Kohane DS (2006). "Tetrodotoxin for prolonged local anesthesia with minimal myotoxicity". Muscle & Nerve. 34 (6): 747–53., doi:10.1002/mus.20618, PMID 16897761
  2. ^ 荒川修、フグの毒テトロドトキシン 化学と教育 65巻 (2017) 5号 p.224-227, doi:10.2331/suisan.69.895
  3. ^ Yotsu-Yamashita, Mari; Nagaoka, Yuuma; Muramoto, Koji; Cho, Yuko; Konoki, Keiichi (2018). “Pufferfish Saxitoxin and Tetrodotoxin Binding Protein (PSTBP) Analogues in the Blood Plasma of the Pufferfish Arothron nigropunctatus, A. hispidus, A. manilensis, and Chelonodon patoca”. Marine Drugs 16 (7): 224. doi:10.3390/md16070224. 
  4. ^ Bane, Vaishali; Lehane, Mary; Dikshit, Madhurima; O'Riordan, Alan; Furey, Ambrose (2014). “Tetrodotoxin: Chemistry, Toxicity, Source, Distribution and Detection”. Toxins 6 (2): 693–755. doi:10.3390/toxins6020693. PMC PMC3942760. PMID 4566728. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMCPMC3942760/. 
  5. ^ 高橋順太郎・猪子吉人「河豚之毒」明治22年（1889年）『帝国大学紀要医科』第1冊第5号
  6. ^ Tahara, Y. (1909). “Studies on globefish poison”. J. Pharm. Soc. Japan. 29: 587-625. 
  7. ^ 田原良純 (1909). “河豚毒素研究報告”. 藥學雜誌 1909 (328): 587-625. https://doi.org/10.1248/yakushi1881.1909.328_587. 
  8. ^ 石原明「明治前後における医薬の変遷」『漢方の臨床』1962年、9巻、9号、p493
  9. ^ 後藤俊夫、高橋敞、岸義人、平田義正「フグ毒テトロドトキシンの抽出と精製」『日本化學雜誌』第8号、1964年、508-511,A40、doi:10.1246/nikkashi1948.85.8_508。 
  10. ^ Goto, T; Kishi, Y; Takahashi, S; Hirata, Y (1965). “Tetrodotoxin”. Tetrahedron 21 (8): 2059-2088. doi:10.1016/S0040-4020(01)98344-9. 
  11. ^ Tsuda, K.; Ikuma, S.; Kawamura, M.; Tachikawa, R.; Sakai, K.; Tamura, C.; Amakasu, O. (1964). “Tetrodotoxin. VII. On the Structures of Tetrodotoxin and its Derivatives”. Chem. Pharm. Bull. 12 (11): 1357-1374. http://www.journalarchive.jst.go.jp/japanese/jnlabstract_ja.php?cdjournal=cpb1958&cdvol=12&noissue=11&startpage=1357. 
  12. ^ Woodward, R. B. (1964). “The structure of tetrodotoxin”. Pure Appl. Chem. 9 (1): 49-74. doi:10.1351/pac196409010049. http://www.iupac.org/publications/pac/9/1/0049/. 
  13. ^ 後藤俊夫 (1980). “フグ毒テトロドトキシンの構造決定と合成”. Chemical education 28 (5): 435-439. NAID 110001822701. 
  14. ^ yojiarata (2011年4月22日). “NMR50年 IV”. 荒田洋治のブログ. 2017年9月19日閲覧。
  15. ^ Buchwald, H. D.; Durham, L.; Fischer, H. G.; Harada, R.; Mosher, H. S.; Kao, C. Y.; Fuhrman, F. A. (1964). “Identity of Tarichatoxin and Tetrodotoxin”. Science 143 (3605): 474–475. doi:10.1126/science.143.3605.474. PMID 14080312. 
  16. ^ Furusaki, A.; Tomie, Y.; Nitta, I. (1970). “The Crystal and Molecular Structure of Tetrodotoxin Hydrobromide”. Bull. Chem. Soc. Jpn. 43 (11): 3332-3341. doi:10.1246/bcsj.43.3332. http://www.journalarchive.jst.go.jp/japanese/jnlabstract_ja.php?cdjournal=bcsj1926&cdvol=43&noissue=11&startpage=3332. 
  17. ^ 岸義人「ふぐ毒テトロドトキシンの合成研究」『有機合成化学協会誌』第32巻第10号、1974年、855-860頁、doi:10.5059/yukigoseikyokaishi.32.855。 
  18. ^ Kishi, Y.; Aratani, M.; Fukuyama, T.; Nakatsubo, F.; Goto, T.; Inoue, S.; Tanino, H.; Sugiura, S.; Kakoi, H. (1972). “Synthetic studies on tetrodotoxin and related compounds. 3. A stereospecific synthesis of an equivalent of acetylated tetrodamine”. J. Am. Chem. Soc. 94 (26): 9217–9219. doi:10.1021/ja00781a038. PMID 4642370. 
  19. ^ Kishi, Y.; Fukuyama, T.; Aratani, M.; Nakatsubo, F.; Goto, T.; Inoue, S.; Tanino, H.; Sugiura, S.; Kakoi, H. (1972). “Synthetic studies on tetrodotoxin and related compounds. IV. Stereospecific total syntheses of DL-tetrodotoxin”. J. Am. Chem. Soc. 94 (26): 9219–9221. doi:10.1021/ja00781a039. PMID 4642371. 
  20. ^ Ohyabu, N.; Nishikawa, T.; Isobe, M. (2003). “First Asymmetric Total Synthesis of Tetrodotoxin”. J. Am. Chem. Soc. 125 (29): 8798–8805. doi:10.1021/ja0342998. PMID 12862474. 
  21. ^ Nishikawa, T.; Urabe, D.; Isobe, M. (2004). “An Efficient Total Synthesis of Optically Active Tetrodotoxin”. Angew. Chem. Intl. Ed. 43 (36): 4782–4785. doi:10.1002/anie.200460293. PMID 15366086. 
  22. ^ Douglass Taber (2005年5月2日). “Synthesis of (-)-Tetrodotoxin”. Organic Chemistry Portal. organic-chemistry.org. 2010年11月2日閲覧。
  23. ^ 磯部稔、大藪紀雄、西川俊夫「フグ毒テトロドトキシンの最初の不斉全合成」『有機合成化学協会誌』第65巻第5号、有機合成化学協会、492-501頁、doi:10.5059/yukigoseikyokaishi.65.492。 
  24. ^ Hinman, A.; Du Bois, J. (2003). “A Stereoselective Synthesis of (−)-Tetrodotoxin”. J. Am. Chem. Soc. 125 (38): 11510–11511. doi:10.1021/ja0368305. PMID 13129349. 
  25. ^ 「フグ毒」解明に挑んだ東工大の研究者たち
  26. ^ 鈴木勉、田中真知『学研雑学百科 毒学教室 毒のしくみから世界の毒事件ま簿まで 毒のすべてをわかりやすく解説』株式会社学研マーティング、2011年、197ページ、ISBN 978-4-05-404832-4
  27. ^ a b 長島祐二 (2002). “フグ肝組織におけるTTXの蓄積-東京水産大学水産学部食品生産学科”. 日本水産学会誌 Bull. Japan. Soc. Sci. Fish. 68 (6): 920-921. doi:10.2331/suisan.68.920. https://doi.org/10.2331/suisan.68.920. 
  28. ^ 斎藤俊郎、池田貴哉、仁科徳啓 (2008). “フグ毒添加によるVibrio alginolyticusの増殖促進効果”. 東海大学海洋研究所 研究報告 29. http://www.iord.u-tokai.ac.jp/publication/kenpo/num_29/29_5-saito.pdf. 
  29. ^ a b 大宮茂 (1996). “フグ毒テトロドトキシンはフェロモンか”. ファルマシア Farumashia 32 (8): 961-962. doi:10.14894/faruawpsj.32.8_961. NAID 110003646179. https://doi.org/10.14894/faruawpsj.32.8_961. 
  30. ^ 小林武志、木村凡、藤井建夫 (2003). “フグ卵巣ぬか漬けの微生物によるフグ毒分解の検討”. 日本水産学会誌 69 (5): 782-786. doi:10.2331/suisan.69.782. https://doi.org/10.2331/suisan.69.782. 
  31. ^ 藤井 建夫 (2013). “腐敗と発酵のはざまの研究生活で垣間見たもの”. 日本食品微生物学会雑誌 30 (4): 186-192. https://doi.org/10.5803/jsfm.30.186. , doi:10.5803/jsfm.30.186
  32. ^ 松居隆、大塚幸、酒井浄 (2000). “フグ毒研究の最近の進歩”. 藥學雜誌 (J. Pharm. Soc. Jap.) 120 (10): 825-837. NAID 110003648867. https://doi.org/10.1248/yakushi1947.120.10_825. 
  33. ^ 総説: 野口玉雄 (2002). “フグ毒研究の展望”. 日本水産学会誌 Bull. Jap. Soc. Sci. Fish. 68 (6): 928-929. doi:10.2331/suisan.68.928. https://doi.org/10.2331/suisan.68.928. 
  34. ^ 山森邦夫 (2002). “フグにおけるフグ毒の存在形態”. 日本水産学会誌 68 (6): 922-923. doi:10.2331/suisan.68.922. https://doi.org/10.2331/suisan.68.922. 
  35. ^ 丸田聡、山岡薫、大越夏実、山下まり (2007). “フグとイモリのテトロドトキシン耐性機構について”. 天然有機化合物討論会講演要旨集 49: 443-448. doi:10.24496/tennenyuki.49.0_443. https://doi.org/10.24496/tennenyuki.49.0_443. 
  36. ^ 橋本芳郎 (1971). “自然界におけるテトロドトキシンの分布”. 化学と生物 9 (9): 591-593. http://www.journalarchive.jst.go.jp/japanese/jnlabstract_ja.php?cdjournal=kagakutoseibutsu1962&cdvol=9&noissue=9&startpage=591. 
  37. ^ 四津まり、村田道雄、安元健、直木 秀夫「イモリのテトロドトキシン新誘導体について」『天然有機化合物討論会講演要旨集』第29巻、1987年、240-247頁、NAID 110006678644。 
  38. ^ Norman, C. P. (1995). “スベスベマンジュウガニの自切 : 有毒の有効性”. 甲殻類の研究 Crustacean research 24: 137-145. doi:10.18353/crustacea.24.0_137. NAID 110002694399. https://doi.org/10.18353/crustacea.24.0_137. 
  39. ^ Dao, H. V.; Takata, Y.; Sato, S.; Fukuyo, Y.; Kodama, M. (2009). “Frequent occurrence of the tetrodotoxin-bearing horseshoe crab Carcinoscorpius rotundicauda in Vietnam”. Fisheries Science 75: 435-438. doi:10.1007/s12562-008-0041-5. 
  40. ^ “食中毒統計調査”. 厚生労働省. 2013年6月22日閲覧。
  41. ^ 浜辺祐一『救命センター当直日誌』集英社文庫、2004年、110-119頁。ISBN 978-4087477429。 
  42. ^ May GR, Rowand WS, McCormack JG, Sheridan RD. (April 1995). “Neuroprotective profile of lifarizine (RS-87476) in rat cerebrocortical neurones in culture.”. British journal of pharmacology. 114 (7): 1365-70. doi:10.1111/j.1476-5381.1995.tb13357.x. PMC 1510289. PMID 7606340. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1476-5381.1995.tb13357.x/abstract. 

出典

文献

関連項目

外部リンク

ウィキメディア・コモンズには、テトロドトキシンに関連するカテゴリがあります。
「https://ja.wikipedia.org/w/index.php?title=テトロドトキシン&oldid=81882979」から取得