ヒト免疫不全ウイルス

ヒト免疫不全ウイルス
	リンパ球に結合するHIV-1
分類
種
	HIV-1; HIV-2;

ヒト免疫不全ウイルス（ヒトめんえきふぜんウイルス、英語: Human Immunodeficiency Virus, HIV）は、人の免疫細胞に感染してこれを破壊し、最終的に後天性免疫不全症候群 (AIDS)を発症させるウイルス。1983年に分離された。日本では1985年に感染者が認知された^[1]。

本項では主にHIVに関して解説する。HIVが引き起こす感染症に関しては上記「AIDS」の項を参照。

歴史

1983年に、パスツール研究所のリュック・モンタニエとフランソワーズ・バレシヌシらによってエイズ患者より発見され「LAV (Lymphadenopathy-associated virus)」と命名された。1984年に、アメリカ国立衛生研究所 (NIH)のロバート・ギャロらも分離に成功しており、「HTLV-III (Human T-lymphotropic virus type III)」と命名した。続いて、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のレヴィらも分離に成功し、「ARV (AIDS-associated retrovirus)」と命名した。LAV、HTLV-III及びARVは、後にいずれも同じウイルスである事が明らかとなりHIV-1と改称され、1985年には、モンタニエらが、エイズ患者から新たな原因ウイルスを分離し、「LAV-2 (Lymphadenopathy-associated virus-2)」と命名し、LAV-2はその後HIV-2と改称された。

最初の発見者を巡って、モンタニエとギャロの仏米の研究チームが長年にわたって対立し、1994年に両者が共に最初であるとして決着したが、長期の対立はエイズ治療薬の特許が絡むもので、治療薬の発売を遅らせないための政治的決着であった。2008年10月6日、フランスのモンタニエとバレシヌシの2人がウイルスの発見者として、2008年のノーベル生理学・医学賞を授与された。

カリフォルニア大学バークレー校教授のピーター・デュースバーグ (en:Peter Duesberg) などのように、AIDSの原因がHIVであると認めないエイズ否認主義は科学界で明確に否定されている^[2]。

起源

ウイルスの分類上は、エンベロープを持つプラス鎖の一本鎖RNAウイルスであるレトロウイルス科レンチウイルス属に属する。以下の2つが存在する。

HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus type1)
HIV-2 (Human Immunodeficiency Virus type2)

霊長類を自然宿主とするサル免疫不全ウイルス (Simian Immuno-deficiency Virus: SIV)が、突然変異によってヒトへの感染性を獲得したと考えられている。ウイルスの塩基配列を比較すると、「HIV-1」はチンパンジーから分離されたSIVcpzに近く、「HIV-2」はマカクやマンガベーなどのサルから分離されたウイルスSIVmacやSIVsmmに近い。以上から、SIVに感染したサルからヒトへと感染し、HIVに進化したと考えられている。「HIV-1」と「HIV-2」の基本的な遺伝子の構造はほぼ同じであるが、塩基配列の類似性は低く60%ほどであり、最も大きな遺伝子の相違として、「HIV-1」にはvpuが、「HIV-2」にはvpxがそれぞれに存在し、この相違はSIVcpzとSIVsmmの間にも見られることから、「HIV-1」と「HIV-2」はそれぞれ独立した祖先から、人間に感染する能力を持ったウイルスに進化したものと考えられている。

種類

HIV-1

HIV-1は、塩基配列により以下の4つのグループに分類される。

Group M (Major): 世界的に分布しているウイルスの多くがグループMに属し、A,B,C,D,E（後に組換え体であるCRF01_AEである事が判明純粋なEは未発見）、F,G,H,J,Kの10のサブタイプ (CRF: circulating recombinant form)が存在し、15種類が確認されている。日本での感染者の主なサブタイプは、サブタイプBとCRF01_AEであり、サブタイプBがおよそ75%、CRF01_AEが20%、残りがその他のサブタイプとなっている。
Group O (Outlier): 西アフリカや中央アフリカで主に認められる。
Group N (non-M/non-O): 1998年にカメルーンでの感染者に発見された。
Group P (pending): 2009年、フランス在住のカメルーン人女性に、ゴリラ由来のHIV-1とみられる新種が発見された。

HIV-2

HIV-2感染は地域性があり、西アフリカ地域に集中的に認められ、他の地域での感染は低く、日本でも報告されている感染者はまだ数名である。A - Gの7のサブタイプに分類される。また構造的にNNRTIに耐性である。

構造

HIV-1に感染し細胞変性効果 (cytopathic effect; CPE)によって多核巨細胞化したT細胞（矢印）

成熟したウイルスの形状は球状の粒子であり、直径は約100 nmである。球形の膜に囲まれた中心に、ウイルス遺伝子RNAとGAG蛋白質からなる核様体がある。核様体はGAG蛋白質のマトリックス (MA)、カプシド (CA)、ヌクレオカプシド (NC)、2本のRNA、プロテアーゼ (PR)、逆転写酵素 (RT)、RNaseH (p15)、インテグラーゼ (IN)などのウイルス酵素群からなる、正二十面体の結晶構造をしている。ウイルスの表面はエンベロープ蛋白質 (Ev)であるGp120及びGp41と、宿主細胞膜由来の膜蛋白質が主成分である。

非常に変異しやすいウイルスであり、ウイルスの表面抗原がそれぞれ違うといえるほど多種多様な型がある。その為、ワクチンを作成する事は困難である。特定の抗原に対して抗体を作ることが出来るワクチンを作成する事に成功したとしても、すぐに変異ウイルスが出現してしまい、臨床で実用することができない。

遺伝子

ウイルス粒子中のRNAはプラス一本鎖のRNAである為、宿主内ではmRNAの構造となる。RNAは5'末端にキャップ構造を持ち、3'末端にポリAを持つ。RNA全長はおよそ9000塩基対であり、9個の遺伝子と、両端にウイルスの転写及びその制御を行う配列を持つ。ウイルスRNAは逆転写酵素 (RT)によって二本鎖DNAに変換され、インテグラーゼによって宿主DNAに組み込みプロウイルスを形成する。

LTR

LTR (Long Terminal Repeat)はウイルスゲノム両端にある、ほぼ同じ塩基配列が繰り返されている領域である。転写制御を行うプロモーター、エンハンサー、NRE (Negative Regulatory Element)を有している。また、ウイルスゲノムを宿主ゲノムに挿入するインテグラーゼの認識配列がある。このように、LTRは核酸の制御を行う配列がまとまっている領域である。

gag

gag (group specific antigen) は、ウイルスの構造蛋白質をコードしている。翻訳された蛋白質は、ウイルスのプロテアーゼによって6つの蛋白質とペプチドに切断される。

MA - マトリックス (matrix)の略である。MAは中心部の核様体と外套部（エンベロープ）を繋げる役割をもつ。蛋白質の質量からHIV-1ではp17、HIV-2ではp16とも言われる。
CA - カプシド (capsid)の略である。CAは核様体の基本骨格であり、正十二面体の構造を形成する。蛋白質の質量からHIV-1ではp24、HIV-2ではp26とも言われる。
p2 - CAとNCの間にある、スペーサーペプチドである。
NC - ヌクレオカプシド (nucleo capsid)の略である。ウイルスのゲノムRNAに直接結合し、RNAの凝集および保護を行っている。外側をCAに覆われて核様体を形成する。蛋白質の質量からHIV-1ではp7、HIV-2ではp6とも言われる。
p1 - NCとp6の間にある、スペーサーペプチドである。
p6 - 細胞内でGAG蛋白質やVprを細胞膜に集め局在させるモチーフがある。このモチーフを破壊するとウイルスは出芽できなくなり、増殖する事ができない。

pol

polはgagの下流にある、ウイルス酵素群をコードしている遺伝子が結合した領域である。polは開始コドンを持っておらず、リボソームがgagのmRNAを-1フレームシフトする事によって翻訳される。従って、翻訳産物はGag-Polの融合蛋白質となる。そしてフレームシフトした結果、プロテアーゼが翻訳され自己消化し、プロテアーゼを融合蛋白質から切り出す。そしてプロテアーゼは残りのPol蛋白質を消化して、各ウイルス酵素を切り出す。

pro - プロテアーゼ (protease)の略である。翻訳産物は二量体を形成するアスパルティックプロテアーゼであり、活性中心にはアスパラギン酸、スレオニン、グリシンからなるアスパルティックプロテアーゼ特有のモチーフを持つ。プロテアーゼは翻訳後、オートプロセッシングによって切り出された後、ウイルスの蛋白質を切断する。細胞質中での活性は低いが、ウイルスの発芽後にウイルス粒子内のpHが変わり最適な状態になると、Gag, Gag-Polを切断し、成熟 (mature)したウイルス粒子を完成させる。ウイルスの成熟、各種ウイルス酵素の活性化に重要な役割を果たしているため、プロテアーゼ阻害剤による化学療法のターゲットとなった。
RT - 逆転写酵素 (reverse transcriptase)をコードしており、プロテアーゼによって切り出された後、完全長のp66と一部プロセスされたp51とが二量体を形成する。レトロウイルス特有の逆転写を行う酵素であるため、逆転写酵素阻害剤による化学療法のターゲットとなった。RTによる逆転写はフィデリティ（正確性）が低い為、しばしば突然変異を引き起こす。このRTの不正確さがウイルスの変異を早める結果となり、ワクチンの作成を困難にし、更に薬剤耐性ウイルスの出現の要因となっている。
RNaseH - 一部プロセスされたRTの残りの部分p15には、RNaseHとしての機能領域がある。RNaseHは、DNAとRNAのハイブリッドからRNAだけを特異的に分解する酵素である。逆転写酵素がRNAを鋳型にDNAを合成した後、鋳型であるRNAを分解する事に作用している。
IN - インテグラーゼ (integrase)の略である。インテグラーゼは翻訳後に多量体を形成し、逆転写されて二本鎖DNAになったウイルスゲノムを、宿主ゲノムに組み入れる働きを持つ酵素である。ウイルス特有の酵素である為、その阻害剤 (en:Raltegravir) が開発され、米国で認可された。

vif

vif (Virion Infectivity Factor)は細胞質に存在し、ウイルス粒子が感染性を持つようになる因子であると考えられていた。しかしvif変異体の研究では、宿主細胞によって機能がまちまちであり、機能がはっきりしていなかった。近年の研究により、ウイルスRNAから複製されたDNAのマイナス鎖中で、シチジン残基をウラシルに変換し、レトロウイルスゲノムを破壊する細胞内因子APOBEC3Gの抑制に関与する事が判明した。詳細な機構は完全に解明されていないが、Vifが細胞自身のユビキチン-蛋白質リガーゼのいくつかと複合体を形成し、それによってAPOBEC3Gを蛋白質分解酵素の標的にし、APOBEC3Gを破壊する事で、HIV-1のゲノムがダメージを受ける事を回避させていると考えられている。

vpr

vpr (Viral Protein R)にコードされている蛋白質は、感染初期に必要な蛋白質であり、ウイルス粒子内に取り込まれる唯一のアクセサリー蛋白質である。Vprの機能は多岐にわたり、代表的な機能としてサイトカインの合成阻害、アポトーシスの抑制、細胞分裂をG2/M期で阻止する事が挙げられる。その為、HIV-1の毒性を高める大きな要因となっている遺伝子である。発現はRevに依存して行われる。

vpu

vpu (Vilal Protein U)はHIV-1だけにみられる遺伝子であり、その蛋白質はEnv蛋白質を細胞膜に集める役割がある。細胞膜に局在するが、ウイルス粒子内には取り込まれない。

tat

tat (Trans AcTivator)は転写活性因子をコードする遺伝子である。5'末端のLTR内にあるTAR (Trans Activation Responsive region)に結合し、ウイルス遺伝子の転写を促進させる。遺伝子はイントロンを持ち、転写後スプライシングされ翻訳される。

rev

rev にコードされている蛋白質はRNAの輸送と分配に作用する。遺伝子はイントロンを持ち、転写後スプライシングされ翻訳される。Revの活性領域に宿主由来の核蛋白質が結合して、RNAを核から細胞質へと輸送する。

env

env はウイルスを覆う殻となる蛋白質をコードしている。エンベロープは始めGp160として翻訳され、宿主細胞由来のプロテアーゼに切断されて、Gp120とGp41になる。宿主細胞表面のレセプターに結合し、宿主細胞へウイルスを侵入させる役割を持つ。

Gp120
Gp41

nef

nef (NEgative Factor)にコードされている蛋白質は、宿主の細胞膜に局在し、宿主の細胞表面でCD4抗原の発現を抑える働きがある。またNefはMHC-1を抑制する事から、ウイルスのエピトープが細胞表面に提示されず、感染細胞がキラーT細胞 (CTL)によって傷害されなくなる。この事から、AIDS発症に重要な役割をしていると考えられている。実際にnefを欠損したHIV-1感染者では、病態の進行が遅く、長期にわたってAIDSを発症しないことが確認されている。

増殖

HIVは、まずヘルパーT細胞に侵入し、逆転写酵素を使ってRNAからHIVのDNAを合成してT細胞のDNAに組み込み、潜伏する。しばらくしてヘルパーT細胞が活性化すると、HIVのDNAが発現し新たなHIVが作られる。その際、ヘルパーT細胞の膜がそのまま新たなHIVの膜に使われるので、ヘルパーT細胞は細胞膜が破壊されて死ぬ。（これは免疫力の極端な低下の原因でもある。）

臨床像

詳細は「後天性免疫不全症候群#臨床像」を参照

HIVは免疫機能の発動に必要なCD4+T細胞というリンパ球などに感染し、比較的長い潜伏期の後に活性化してCD4+T細胞を破壊してしまう。HIV感染症は大きく分けて、急性感染期、無症候期、AIDS期の3段階に分かれ、無症候期が10年程度続くが、その間にCD4陽性T細胞数は徐々に減少していき、200/μL 以下になると日和見感染症、日和見腫瘍が発生しAIDSとなる。

感染経路

エイズの主要感染経路は、「性行為による感染」「血液を介しての感染」「母親から乳児への母子感染」の3つである^[3]。血液を介しての感染はかつては血液製剤によるものがあったが^[4]、現在では麻薬常習者などでの注射針の打ちまわしによるものが確認されている^[5]。件数として男女の性交渉での感染割合が多いが、異性愛者の人数が圧倒的に同性愛者・両性愛者数よりも多いからである。

厚生労働省の調査では、男性との経験をもたない男性と比較すると、ゲイやバイでは感染している人の割合がHIVで約140倍、エイズで約50倍高い。実際にアフリカ全体の調査でも、国ごとの感染率はさまざまだったが、研究されていた国々の大半で、異性愛者よりも同性愛者の男性の感染率が著しく高く、西アフリカの一部の地域では、男性同性愛者の感染率が10倍高かった。

両者とも関係を持った全ての異性が、異性間性交しかしていない場合、エイズ感染の可能性は生まれた際の「母親から乳児への母子感染」のみになる。ただし全ての性行為相手の全員が、アナルセックスなど出血を伴いやすい性行為をしていないかを確認することは不可能なので、異性間しか性行為しない男性/女性であっても、感染の注意が必要ではある^[6]^[7]。

日本: 1970年代の後半から1980年代のなかばころまでは汚染された非加熱輸入血液製剤による血友病患者の感染が多かった。1980年半ば以降は非加熱輸入血液製剤の危険性が認知されていき血液製剤による新たな感染は防がれるようになっていった^[4]。(詳しくは薬害エイズ事件を参照); 2017年の第31回日本エイズ学会学術集会・総会会長を務めた生島嗣は現在では日本国内では感染経路の約8割が男性同士でのセックス (sex)と説明している。女性へ感染した原因は感染した男性と性接触による感染と述べている^[8]。「日本国内のHIV感染者及びエイズ患者の国籍別、性別、感染経路別報告」によると2017年12月時点で日本国内に日本国籍・外国籍で合計約2万9000人がHIV感染者及びエイズ患者である。その内訳は男性が約2万6000人であり、その約1万5500人の感染経路は男性同士間の性的接触である。男性間の性的接触が感染原因の大半であり、男性間の性的接触にはコンドーム必須との周知など予防策が求められている^[9]。
韓国: 韓国では2006年12月から2018年1月までの10代の感染者に限れば、93%が同性愛・両性愛での性的接触行為をした者だった^[10]。
アメリカ合衆国: アメリカ疾病予防管理センターの2014年の統計によると、ゲイとバイセクシャル、男性と性的関係を持ったことのある男性は全人口の2%に過ぎないが、13歳以上の男性のHIV感染の83%がゲイやバイセクシャルの男性であった。13歳から24歳の間でHIVだった人の92%がゲイやバイセクシャルだった^[11]。

治療と感染対策

同ウイルスの研究や治療、その感染の対策は現在も続けられている。

「後天性免疫不全症候群#治療」および「HAART療法」も参照

2019年5月3日、同ウイルスを抑制する抗レトロウイルス療法 (ART)により、コンドームを使用しない性交渉でもウイルスが「感染不可能」になることを示した研究結果が英医学誌のランセットに発表されている。研究論文の共同執筆者であるUCLのアリソン・ロジャー (Alison Rodger)は「われわれの研究結果は、抑制的ARTにより男性同性愛者のHIV感染の危険がゼロになるとの決定的証拠だ」と指摘している。

一方で同大学の研究チームはこれにおいて幾つかの制約についても指摘しており、その一つとして研究の対象となったHIV陰性の男性の平均年齢が38歳であることを挙げている。また、ARTを受けている人は生涯にわたりほぼ毎日の投薬が必要で、様々な理由で治療が中断されがちであるとの問題点も出ている^[12]。

医療関係内定者のHIV不告知の是非

2017年（平成29年）12月末、病院の採用面接で人事側にHIVに感染している事実を告げずにソーシャルワーカーの内定を得た社会福祉士の男性が、過去に同病院で受診した診療録にHIV感染の記録があったことから、病院は内定を取り消した。感染の有無を面接で告げる必要がないのに、不法に就職内定を取り消されたとし、また、本来の目的を超えてカルテが使われプライバシーが侵害されたとして、男性は病院を運営する社会福祉法人に対し、慰謝料の支払いを求めた損害賠償請求訴訟を起こした^[13]^[14]。

2019年（令和元年）9月17日に札幌地方裁判所で判決があり、男性側の主張を全面的に認め「HIVが日常生活によって感染するのは、極めて例外的だ」と指摘、社会福祉法人に165万円の賠償を命じた^[13]。裁判長は、採用の際応募者にHIV感染を確認することは「特段の事情がない限り許されない」とも述べた^[15]。

脚注

^ “知られざるHIV治療の最前線と日本の課題 - 感染に気付いていない人が5千人以上!?”. 2017年12月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。
^ Cohen, J (1994). "The Duesberg phenomenon". Science 266 (5191): 1642–4.
^ 限られた感染経路エイズ予防財団
^ ^a ^b 出河雅彦「血液製剤とHIV感染」『The Journal of AIDS Research』2013 Vol.15 No. 2,pp.91-95、日本エイズ学会
^ HIVの感染経路京都府健康福祉部健康対策課
^ “アフリカのエイズ問題：エイズによる経済的社会的被害”. www.ajf.gr.jp. 2020年5月13日閲覧。
^ http://www.hiv-map.net/works/pdf/file.pdf
^ 知られざるHIV治療の最前線と日本の課題 - 感染に気付いていない人が5千人以上!?
^ HIV感染者及びエイズ患者の国籍別、性別、感染経路別報告数の累計. 診断区分. 感染経路. エイズ予防情報ネット (PDF)
^ 「10代の感染者93%は同性・両性性接触」대한민국 오후를 여는 유일석간 문화일보（2018年4月23日）
^ HIV Among Gay and Bisexual Men CDC（2019年9月9日）
^ “HIV治療に感染防止効果コンドーム不使用でも研究”. AFPBB News (2019年5月4日). 2019年5月4日閲覧。
^ ^a ^b “HIV感染者の内定取り消しは違法雇用主側に賠償命令”. 朝日新聞デジタル (2019年9月17日). 2019年9月17日閲覧。
^ “HIV感染告げなかったことを理由に内定取り消し社会福祉法人に賠償命令札幌地裁”. 毎日新聞 (2019年9月17日). 2019年9月17日閲覧。
^ “HIV内定取り消しで賠償命令＝「告知義務ない」－札幌地裁”. 時事ドットコム (2019年9月17日). 2019年9月17日閲覧。

外部リンク

[1] “知られざるHIV治療の最前線と日本の課題 - 感染に気付いていない人が5千人以上!?”. 2017年12月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。

[2] Cohen, J (1994). "The Duesberg phenomenon". Science 266 (5191): 1642–4.

[3] 限られた感染経路エイズ予防財団

[yamagawa-4] 出河雅彦「血液製剤とHIV感染」『The Journal of AIDS Research』2013 Vol.15 No. 2,pp.91-95、日本エイズ学会

[5] HIVの感染経路京都府健康福祉部健康対策課

[6] “アフリカのエイズ問題：エイズによる経済的社会的被害”. www.ajf.gr.jp. 2020年5月13日閲覧。

[7] ttp://www.hiv-map.net/works/pdf/file.pdf

[8] 知られざるHIV治療の最前線と日本の課題 - 感染に気付いていない人が5千人以上!?

[9] HIV感染者及びエイズ患者の国籍別、性別、感染経路別報告数の累計. 診断区分. 感染経路. エイズ予防情報ネット (PDF)

[10] 「10代の感染者93%は同性・両性性接触」대한민국 오후를 여는 유일석간 문화일보（2018年4月23日）

[11] HIV Among Gay and Bisexual Men CDC（2019年9月9日）

[12] “HIV治療に感染防止効果コンドーム不使用でも研究”. AFPBB News (2019年5月4日). 2019年5月4日閲覧。

[asahi1909-13] “HIV感染者の内定取り消しは違法雇用主側に賠償命令”. 朝日新聞デジタル (2019年9月17日). 2019年9月17日閲覧。

[14] “HIV感染告げなかったことを理由に内定取り消し社会福祉法人に賠償命令札幌地裁”. 毎日新聞 (2019年9月17日). 2019年9月17日閲覧。

[15] “HIV内定取り消しで賠償命令＝「告知義務ない」－札幌地裁”. 時事ドットコム (2019年9月17日). 2019年9月17日閲覧。

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