イソトレチノイン

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イソトレチノイン
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Isotretinoin3d.svg
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
胎児危険度分類
  • AU: X
  • US: X
法的規制
投与方法 経口外用(局所)
薬物動態データ
生物学的利用能 Variable
血漿タンパク結合 99.9%
代謝 肝臓
半減期 15(10〜20)時間
排泄 腎臓、糞便
識別
CAS番号
(MeSH)
4759-48-2
ATCコード D10AD04 (WHO)
PubChem CID: 5282379
DrugBank DB00982
化学的データ
化学式 C20H28O2
分子量 300.44 g/mol

国際一般名でイソトレチノイン: Isotretinoin、)は、13-シスレチノイン酸: 13-cis-Retinoic Acid)とも呼ばれ、主に尋常性痤瘡(ニキビ)の治療で使用される。日本では未承認医薬品[1]である。海外では経口製剤をアキュテイン(Accutane)[2]またはロアキュテイン(Roaccutane)としてロシュが販売している。

2012年の欧州の痤瘡治療ガイドラインにおいて、重度の丘疹膿疱性痤瘡と中程度以上の結節性痤瘡に勧告強度・高で推奨されている[3]。2016年の米国のガイドラインにおいて、従来通り勧告強度・Aで推奨されている。中程度の痤瘡への低用量の治療も勧告強度・Aで推奨されている[4]

米国における痤瘡治療薬のシェアは、イソトレチノインが65.2%、ドロスピレノン英語版が9.4%、ミノサイクリン[注 1]が7.0%、ドキシサイクリンが2.1%、などとなっている[5]

イソトレチノイン内服治療の前に、抗生物質内服を長期間試行するケースが多い。しかし、近年では抗生物質内服の有害性についても議論があり、イソトレチノイン内服治療に移行するかを早期に判断すべきとの意見がある[注 2][6]

用量[編集]

通常は0.5-1.0mg/kgを1日1回服用する。重症の場合は2mg/kgまで使用する。殆どのケースは標準的な12-16週の治療期間で大幅な改善がみられる。総摂取量120-150mg/kgが関係する。治療効果は通常8-10ヶ月間持続する。延長して治療を行う場合もあるが殆どのケースは標準治療期間で改善する。90%の患者は総摂取量150mg/kgでより良い治療成果がみられる[7]

通常は20mg/日から開始し、その日の最大の食事と一緒に服薬する。2-3ヶ月後に40mg/日に増量することもある。副作用が許容できれば60mg/日まで増量することもある[7]

毎日20mg群(A)と隔日20mg群(B)の比較では、24週目の改善率は両群でほぼ100%であった。8週頃まではA群の改善率が良好であった[8][注 3]。別の研究でも、8週目までは高用量を使用し、以後は低用量で維持できると結論付けている。軽度の痤瘡へイソトレチノイン内服治療は安全な選択肢と考えられる[9]

薬物動態[編集]

12-15歳が80mgを反復摂取したときの最高血中濃度 (Cmax) は約730ng/mLで、血中濃度半減 (T1/2) は約15.5時間とされる[7]血漿タンパク質結合率は99.9%であり、主にアルブミンとの結合である[注 4][7]

副作用(有害事象)[編集]

先天性欠損、流産、胎児死亡、早期出産を引き起こす可能性がある[7]。うつ病、精神病、稀に自殺念慮、自殺未遂、自殺既遂、焦燥、暴力行為[注 5][7]。脳圧亢進、それによる永久的な視力の喪失、稀に死亡[7]

頭痛、視界不良、目眩、吐き気、嘔吐、痙攣発作、頻脈、皮膚障害、皮膚発疹(一部患者で深刻な)、肝臓・膵臓・腸・食道の損傷、重度の胸・胃・腸の痛み、嚥下障害、胸焼け、下痢、直腸出血、皮膚や目の黄変、褐色尿、骨・筋肉・靭帯の障害、背中の痛み、関節痛、骨折、耳鳴り、聴力喪失(永続的な場合も)、視力障害(永続的な場合も)、血中脂肪・コレステロールの上昇(深刻な場合も)、血糖値の問題、深刻なアレルギー反応(蕁麻疹、顔や口の腫れ、呼吸困難、発熱、発疹、あざ)、赤血球・白血球の減少、鼻血、乾燥した鼻、乾燥肌、乾燥した唇、喉の渇き、ドライアイ[7]

これらはイソトレチノイン内服中に発生した有害事象の報告であり、必ずしも因果関係が否定できない副作用とされてはいない。

アメリカ食品医薬品局 (FDA) の有害事象報告システム英語版 (AERS) では、炎症性腸疾患 (IBD) の報告が最も多かった。3-6位は、潰瘍性大腸炎クローン病過敏性腸症候群などの消化器系障害が占めている。2位はうつ病、9位は自殺念慮、10位は不安であった[注 6][10]

米国皮膚科医へ電子メールで匿名アンケート調査を行った結果、回答した皮膚科医の37%はイソトレチノインが精神障害を引き起こすと考えていた。回答した皮膚科医の2.7%は炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎とクローン病)とイソトレチノインに関係があると考えていた[11]

催奇性[編集]

イソトレチノインはビタミンA類似物質であり、ビタミンA同様に催奇性を有すると考えられている。

子宮内で曝露された子供の20-35%が先天性欠損、30-60%が神経認知障害と報告されている[12]

女性はイソトレチノイン内服治療中と治療前後1ヶ月間は妊娠してはならないとされている。禁欲もしくは避妊が必須である。イソトレチノイン内服治療中の妊娠は、一般的に中絶するよう助言されている。イソトレチノイン内服は男性の生殖には影響がないとされている[13]

男性の生殖能力は向上する。それはホルモン濃度の有意な変化を伴っていなかった[14]

米国内で1982-2003年の間に2,000人以上の女性がイソトレチノインを服用しながら妊娠し、そのほとんどが中絶流産であったとされる。先天性欠損の子供がおよそ160人生まれたとされる[15]。1996-2011年のカナダ4州では、全ての妊娠(1,473)の9割が中絶や流産、出生した者の1割が先天性奇形であった[16]サリドマイド[注 7]と並んで深刻な催奇性を引き起こす可能性があるとされ、水頭症小頭症英語版口蓋裂精神遅滞心臓の問題などを引き起こすとされる[17]

アメリカとオーストラリアの胎児危険度分類は、カテゴリXとなっている。妊娠中にこの様な副作用があると認識しつつ服用した場合は、法的な結果が生じる可能性がある。[18]

催奇性のためイソトレチノイン内服治療後1ヶ月間は献血をしてはならないとされている[19]

北米では、小児の薬物有害反応の報告が最も多かったのは、注意欠陥・多動性障害 (ADHD) の治療薬[注 8]とイソトレチノインであった。北米は、死亡や重大な報告の割合が最も多かった[20]

精神疾患との因果関係(論争)[編集]

イソトレチノインの服用と自殺や抑うつとの関係については、文献を探索したシステマティック・レビューが関係を懐疑しており、個別には関係を否定している10研究、関係を示すのは3研究である。

2016年のシステマティック・レビューは、論文の存在を探索し、自殺と自殺企図は未治療の人と違いがないというコホート研究と、一般集団に比較して治療の最初の6か月で自殺のリスクが高かったが、これは治療前から上昇しているというクロスオーバー試験英語版を見つけ、にきびの重症度が原因で治療前に自殺リスクが増加している可能性があると考察している[21]

個別の研究[編集]

2005年の証拠のレビューでは、有害事象として「神経過敏・情緒不安定・記憶喪失・異常思考・頭痛・疲労感・無気力・偽脳腫瘍・協調運動障害・持続的な夢」などが報告されていたが、うつ病自殺との関連は実証されていなかった[22]

2005年に報告されたアメリカでの研究は、中程度から重度のニキビ患者132人(12-19歳)を対象とした気分変調のコホート研究では、イソトレチノインの治療はうつ病を増加させておらず、抑うつ状態の減少と関連していた[23]

2007年、計200人の前向きコホート研究では、ベースラインと2ヶ月後で CESD-R[24]ツァング自己評価式抑うつ尺度英語版を評価し、イソトレチノイン内服とうつ病の間に関連は示されなかった[25]

2010年、カナダにおける、ニキビ治療のための経口イソトレチノイン使用者7,195人と、経口抗生物質使用者13,700人や、英国一般医療研究データベースから同様に約1000人のデータが分析され、自殺既遂と自殺未遂の相対リスクは約1.0であった。イソトレチノイン使用後を使用前と比較しても1.0であった。イソトレチノイン使用中群と未使用群の比較においても相対リスク推定は0.9(95%信頼区間 0.3 - 2.4)であり、うつ病や自殺または他の精神疾患のリスク増加と関連する証拠を示さなかった[26]

2010年、スウェーデンレトロスペクティブコホート研究の報告では、イソトレチノイン内服治療中における自殺未遂の標準化発生率は高いものの、イソトレチノイン内服治療の開始前に上昇していた為、イソトレチノイン内服のリスクを確立できなかった。テトラサイクリン系の内服治療を最低6ヶ月間試行することが、経口イソトレチノインの処方が許可される条件の一つであった。この研究結果は、入院するほどの深刻な症例が対象であり、外来患者や文書化されていない症例もあるため、自殺未遂の発生率を過小評価していた。症例報告や副作用の自発報告は、イソトレチノイン内服と自殺関連行動との関連を示唆しているが、観察研究は矛盾する結果を示した。人口レベルではイソトレチノイン内服治療が自殺関連行動を減らすことを示した[27]。6ヶ月以内の自殺企図はイソトレチノイン内服治療の終了後であり、また Sundström らは、自殺リスクが治療前に既に上昇していて、追加的なリスクはイソトレチノイン内服に起因するものではないと述べている[28]

2012年の欧州のニキビ治療ガイドラインでは、うつ病や自殺のリスク増大と関連が認められていない[3]

2013年、イソトレチノイン内服中に起こる精神疾患の因果関係は論争が続いているが、最近の系統的レビューはイソトレチノイン内服中との関連を支持する証拠を示している。しかし、イソトレチノイン内服中の精神疾患は関連付けられているものの原因であるかは議論の余地がある[29]

2014年、英国の有害事象報告(1998-2011年)において、100万処方あたりの自殺既遂報告数は、全医薬品中最も多い89件(95%CI: 61 - 126件)であった。自殺未遂の報告数は、全医薬品中2番目に多い197件(95%CI: 154 - 249件)であった。うつ病の報告数は、全医薬品中2番目に多い553件(95%CI: 479 - 636件)であった。うつ病報告数と自殺既遂報告数の比率は、向精神薬と比較して致命率が非常に高かった[30]。この研究の研究者は、この結果についてイソトレチノインとの関係を肯定も否定もしていないと、別の研究が言及している[21]

2015年、150人の中等症から重度のニキビ患者を経口イソトレチノインで3ヶ月間治療した結果、ニキビとハミルトンうつ病評価尺度(HAM-D)の両方が減少し、それらは6ヶ月後も低いまま持続した。イソトレチノインは、うつ病スコアの顕著な減少を示し、うつ病や自殺発生率の増加傾向と関連していなかった[注 9][31]

2016年、『世界精神医学誌』に掲載された12週間の調査では、抗生物質や抗菌剤で治療した群とイソトレチノイン群にうつ病や不安の有意な違いはみられず、副作用に関する安全性を確認できた[32]

2016年、イソトレチノイン使用とうつ病や自殺のリスク増加を関連付ける弱いエビデンスがある。しかし、因果関係は見つかっていない[33]

2016年、精神疾患を発症するまでの平均期間はイソトレチノインを最初に使用してから約2ヶ月(1 - 6ヶ月)であった。精神科通院の平均期間は約12ヶ月(1 - 38ヶ月)であった。それら情動障害のほとんどの症例で頭痛・睡眠障害・疲労・眠気・全身の脱力感などの前駆症状がみられた[注 10]。結論として、イソトレチノインは情動障害を誘発することがある薬剤として特別な注意が必要と報告した[34]

ニキビ患者は注意欠陥・多動性障害 (ADHD) を併発していることが多く、自殺傾向はADHDによるものと示唆された[35]

動物研究[編集]

雌雄のラット試験では、ヒト臨床用量の血清濃度と同等である 7.5mg/kg 投与でうつ病行動を示さなかった[36]。また、不安誘発作用が無いことも示された[37]。より高用量帯では活動の変化が緩やかに見られたが、環境や年齢の影響であることが示された[37]

炎症性腸疾患(IBD)[編集]

2009年、ロシュは元アキュテイン使用者による炎症性腸疾患 (IBD)のクレームで数百万ドルの損害を受け、米国市場からアキュテインを撤退させた[注 11]。しかしアメリカ食品医薬品局 (FDAへのIBDの有害事象報告は、大半が弁護士報告であったことが明らかとなり、弁護士主導によって歪曲されていることが指摘された[38]。イソトレチノインによるIBDのリスク増大はメタアナリシスでは関連付けられていない[39]

2010年、米国の俳優 James Marshall が、ロシュに対し損害賠償1,100万ドル(約11億円)を請求する訴訟を起こした。

先行して長期使用するケースが多いドキシサイクリンによるIBDのハザード比は 1.63(95%CI: 1.05 - 2.52)、クローン病 (CD) のハザード比は 2.25(95%CI: 1.27 - 4.00)であった。テトラサイクリン系、特にドキシサイクリンがIBD(特にCD)と関連を示していた。結論として、他のニキビ治療薬[注 12]によるIBDリスクを評価する際は、以前のドキシサイクリン曝露による潜在的な交絡を考慮するべきである[40]

注釈[編集]

  1. ^ 主に 1mg/kg 徐放剤 の SOLODYNMinocycline ER
  2. ^ イソトレチノイン使用者が以前に抗生物質を内服していた平均期間は331.3日で、1年以上の症例は33.6%であった。抗生物質内服の第一選択肢としては、ミノサイクリンが44.4%、ドキシサイクリンが40.5%、アジスロマイシンが3.2%であった。第二選択肢は、アジスロマイシンが20.3%で、ドキシサイクリンを第一選択肢とした患者の80%が次にミノサイクリンを使用したと考えられる。
  3. ^ 副作用は口唇炎が両群で95%以上であった。副作用発生率は全体的にA群が少しだけ高かった。両群で重篤な副作用は認められなかった。
  4. ^ テトラサイクリン系との併用で血漿タンパク質の競合が起き脳中濃度を高めるおそれがある。
  5. ^ これら事象のメカニズムは確立されていない。
  6. ^ うつ病の報告数は全ての医薬品の中で4番目に多く、警告ランクは最も高い。自殺念慮の報告数は全ての医薬品の中で13番目に多く、警告ランクは9番目に高い。
  7. ^ サリドマイドは日本で承認されている。
  8. ^ 主に中枢神経刺激薬
  9. ^ この研究結果は経口イソトレチノイン療法がニキビを顕著に改善することを証明した。
  10. ^ 5人の患者が自殺念慮を報告し、4人の患者が自殺傾向を示し、2人が治療中に自殺を企図し未遂であった。
  11. ^ その後、ロシュ社のロアキュテインが販売されている。
  12. ^ イソトレチノインなど。

出典[編集]

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関連項目[編集]

外部リンク[編集]