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{{Pfam box
#転送 [[熱ショックタンパク質#HSPファミリー]]
| Symbol = HATPase_c
| Name = Histidine kinase-, DNA gyrase B-, and HSP90-like ATPase
| image = hsp90.jpg
| width = 220px
| caption = ATPを結合した酵母Hsp90二量体のリボンモデル（αヘリックス=赤、βシート=シアン、ループ＝灰色、ATP=スティックモデル）<ref name="pmid16625188">{{PDB|2CG9}}; {{cite journal |vauthors=Ali MM, Roe SM, Vaughan CK, Meyer P, Panaretou B, Piper PW, Prodromou C, Pearl LH | title = Crystal structure of an Hsp90-nucleotide-p23/Sba1 closed chaperone complex | journal = Nature | volume = 440 | issue = 7087 | pages = 1013–7 |date=April 2006 | pmid = 16625188 | pmc = 5703407 | doi = 10.1038/nature04716 }}</ref>
| Pfam= PF02518
| Pfam_clan = CL0025
| InterPro= IPR003594
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| PROSITE =
| SCOP = 1ei1
| TCDB =
}}
{{Pfam box
| Symbol = Hsp90
| Name = Hsp90 protein
| image = PDB 1ah6 EBI.jpg
| caption = 酵母Hsp90のN末端ドメインの構造<ref name="pmid9187656">{{cite journal |vauthors=Prodromou C, Roe SM, Piper PW, Pearl LH |title=A molecular clamp in the crystal structure of the N-terminal domain of the yeast Hsp90 chaperone |journal=Nat. Struct. Biol. |volume=4 |issue=6 |pages=477–82 |date=June 1997 |pmid=9187656 |doi= 10.1038/nsb0697-477|s2cid=38764610 }}</ref>
| Pfam= PF00183
| InterPro= IPR020576
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| PROSITE = PDOC00270
| SCOP = 1ah6
| TCDB =
}}
[[File:Hsp90 schematic 2cg9.png|thumb|236px|酵母熱誘導型Hsp90のドメイン構造。'''上''': Hsp90二量体の結晶構造。結合したATP分子は空間充填モデルで示されている。'''下''': 酵母Hsp90の一次構造。NTD=N末端ドメイン（赤）、MD=ミドルドメイン（緑）、CTD=C末端ドメイン（青） 。]]
[[File:Hsp90 ATP pocket.jpg|thumb|236px|Hsp90のATP結合ポケットの結晶構造。ATPはボールスティックモデル（炭素=灰、窒素=青、酸素=赤、リン=橙）、Hsp90はサーフェスモデル（負に帯電している領域が赤、正が青、中性が灰色）で示されている<ref name="pmid16625188" />。]]
[[File:Hsp 90 pincer movement.png|thumb|236px|ATPアーゼサイクルと共役したHsp90のpincer型運動。NTD=N末端ドメイン、MD=ミドルドメイン、CTD=C末端ドメイン。]]
[[File:hsp90cycle.jpg|thumb|236px|Hsp90のシャペロンサイクル。[[Hsp40]]、[[Hsp70]]、{{仮リンク|PTGES3|en|PTGES3|label=p23}}、Hopといったパートナーシャペロンやコシャペロンと協働してフォールディングを補助する。X/Yは、不完全なフォールディングをした未成熟タンパク質、X-Xは適切なフォールディングが行われた成熟タンパク質を表している。]]

'''Hsp90'''（heat shock protein 90 kDa）は、他の[[タンパク質]]が正しく[[フォールディング]]するよう補助し、熱ストレスに対する安定化をもたらし、また分解を助ける[[シャペロン]]タンパク質である。腫瘍成長に必要ないくつかのタンパク質に対しても安定化作用を示すため、{{仮リンク|Hsp90阻害剤|en|Hsp90 inhibitor}}は[[抗がん剤]]としての研究が行われている。

[[熱ショックタンパク質]]に分類されるタンパク質群は、全ての生物種を通じて最も高度に発現しているものの1つである<ref name="pmid9749880">{{cite journal|date=August 1998|title=The 90-kDa molecular chaperone family: structure, function, and clinical applications. A comprehensive review|journal=Pharmacol. Ther.|volume=79|issue=2|pages=129–68|doi=10.1016/S0163-7258(98)00013-8|pmid=9749880|vauthors=Csermely P, Schnaider T, Soti C, Prohászka Z, Nardai G}}</ref>。その名称が示す通り、熱ショックタンパク質は温度上昇によるストレス時に細胞を保護する役割を果たす。こうしたタンパク質はストレスを受けていない細胞でも全タンパク質の1–2%を占めているが、細胞が加熱された場合には4–6%にまで増加する<ref name="R1">{{cite journal|date=1 June 2001|title=The Drosophila Dpit47 protein is a nuclear Hsp90 co-chaperone that interacts with DNA polymerase alpha|url=http://jcs.biologists.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11493638|journal=J. Cell Sci.|volume=114|issue=Pt 11|pages=2015–25|doi=10.1242/jcs.114.11.2015|pmid=11493638|vauthors=Crevel G, Bates H, Huikeshoven H, Cotterill S}}</ref>。

Hsp90は、こうした熱関連タンパク質の中でも最も広く存在するものの1つである。90という数字はそのサイズが約90 k[[統一原子質量単位|Da]]であることに由来している。Hsp90は[[細菌]]に存在し、[[真核生物]]でも全ての分類群に存在しているが、[[古細菌]]には存在しないようである<ref name="R20">{{cite journal|year=2006|title=Comparative genomics and evolution of the HSP90 family of genes across all kingdoms of organisms|journal=BMC Genomics|volume=7|pages=156|doi=10.1186/1471-2164-7-156|pmc=1525184|pmid=16780600|vauthors=Chen B, Zhong D, Monteiro A|doi-access=free}}</ref>。真核生物では、細胞質のHsp90はあらゆる状況下で生存に必須であるが、細菌ホモログであるHtpGは熱ストレス条件下以外では必須ではない<ref name="pmid9748451">{{cite journal|date=October 1998|title=Roles of the Escherichia coli Small Heat Shock Proteins IbpA and IbpB in Thermal Stress Management: Comparison with ClpA, ClpB, and HtpG In Vivo|journal=J. Bacteriol.|volume=180|issue=19|pages=5165–72|doi=10.1128/JB.180.19.5165-5172.1998|pmc=107554|pmid=9748451|vauthors=Thomas JG, Baneyx F}}</ref>。

Hsp90は、熱、脱水やその他、タンパク質の[[変性]]が生じるさまざまな方法でストレス処理された細胞からタンパク質を抽出することで単離され<ref name="R4">{{cite journal|date=August 2000|title=The ATPase cycle of Hsp90 drives a molecular 'clamp' via transient dimerization of the N-terminal domains|journal=EMBO J.|volume=19|issue=16|pages=4383–92|doi=10.1093/emboj/19.16.4383|pmc=302038|pmid=10944121|vauthors=Prodromou C, Panaretou B, Chohan S, Siligardi G, O'Brien R, Ladbury JE, Roe SM, Piper PW, Pearl LH}}</ref>、後に非ストレス下の細胞においても必須の機能を果たしていることが発見された。

== アイソフォーム ==
哺乳類細胞には、[[細胞質基質]]型のHsp90ホモログをコードする遺伝子が2つ以上存在し<ref name="R20" />、ヒトのHsp90αとHsp90βは85%の配列同一性を示す<ref name="pmid16269234">{{cite journal|date=December 2005|title=The HSP90 family of genes in the human genome: insights into their divergence and evolution|journal=Genomics|volume=86|issue=6|pages=627–37|doi=10.1016/j.ygeno.2005.08.012|pmid=16269234|vauthors=Chen B, Piel WH, Gui L, Bruford E, Monteiro A|doi-access=free}}</ref>。Hsp90αとHsp90βは、数百万年前に生じた[[遺伝子重複]]によって分岐したものであると考えられている<ref name="R20" />。

Hsp90アイソフォームをコードする5種類のヒト遺伝子を下に示す<ref name="pmid16269234" />。

{| class="wikitable"
|-
! ファミリー
! 細胞内局在
! サブファミリー
! 遺伝子
! タンパク質
|-
| rowspan="3" | HSP90A
| rowspan="3" align="center" | [[細胞質基質]]
| rowspan="2" align="center" | HSP90AA<br />(誘導性)
| ''[[HSP90AA1]]''
| align="center" | Hsp90α<sub>1</sub>
|-
| ''{{仮リンク|HSP90AA2|en|HSP90AA2}}''
| align="center" | Hsp90α<sub>2</sub>
|-
| align="center" | HSP90AB<br />(恒常的発現)
| ''{{仮リンク|HSP90AB1|en|HSP90AB1}}''
| align="center" | Hsp90β
|-
| HSP90B
| align="center" | [[小胞体]]
|
| align="center" | ''{{仮リンク|HSP90B1|en|HSP90B1}}''
| align="center" | Endoplasmin/<br />GRP-94
|-
| align="center" | TRAP
| [[ミトコンドリア]]
|
| align="center" | ''{{仮リンク|TRAP1|en|TRAP1}}''
| align="center" | TRAP1 (TNF Receptor-<br />Associated Protein 1)
|}

Hsp90Nと呼ばれる、[[アデノシン三リン酸|ATP]]結合部位を欠いた、膜結合型の細胞質基質Hsp90が報告されている<ref name="R21">{{cite journal|date=March 2002|title=The role of Hsp90N, a new member of the Hsp90 family, in signal transduction and neoplastic transformation|journal=J. Biol. Chem.|volume=277|issue=10|pages=8312–20|doi=10.1074/jbc.M109200200|pmid=11751906|vauthors=Grammatikakis N, Vultur A, Ramana CV, Siganou A, Schweinfest CW, Watson DK, Raptis L|doi-access=free}}</ref>。Hsp90Nをコードする転写産物はキメラであり、コーディング配列の最初の105 bpは''[[CD47]]''遺伝子に由来し、残りのコーディング配列は''HSP90AA1''に由来するものである<ref name="pmid16269234" />。しかしながら、Hsp90Nをコードする遺伝子はヒトゲノムには存在せず、クローニング時のアーティファクトか単一の細胞株にのみ生じた染色体組換えによる産物である可能性が高いと考えられている<ref name="pmid18638579">{{cite journal|date=November 2008|title=Hsp90n - An accidental product of a fortuitous chromosomal translocation rather than a regular Hsp90 family member of human proteome|journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics|volume=1784|issue=11|pages=1844–6|doi=10.1016/j.bbapap.2008.06.013|pmid=18638579|vauthors=Zurawska A, Urbanski J, Bieganowski P}}</ref>。

== 構造 ==

=== ドメイン構造 ===
Hsp90は4つの構造ドメインから構成される<ref name="pearl">{{cite journal|date=February 2000|title=Structure and in vivo function of Hsp90|journal=Curr. Opin. Struct. Biol.|volume=10|issue=1|pages=46–51|doi=10.1016/S0959-440X(99)00047-0|pmid=10679459|vauthors=Pearl LH, Prodromou C}}</ref><ref name="prodromou3">{{cite journal|date=October 2003|title=Structure and functional relationships of Hsp90|journal=Curr Cancer Drug Targets|volume=3|issue=5|pages=301–23|doi=10.2174/1568009033481877|pmid=14529383|vauthors=Prodromou C, Pearl LH}}</ref><ref name="pearl2">{{cite book |vauthors=Pearl LH, Prodromou C |title=Protein Folding in the Cell |chapter=Structure, function, and mechanism of the Hsp90 molecular chaperone |journal=Adv. Protein Chem. |volume=59 |pages=157–86 |year=2001 |pmid=11868271 |doi=10.1016/S0065-3233(01)59005-1 |series=Advances in Protein Chemistry |isbn=978-0-12-034259-4}}</ref>。
* 高度に保存された約25 kDaのN末端ドメイン（NTD）
* N末端ドメインとミドルドメインを連結する荷電したリンカー領域
* 約40 kDaのミドルドメイン（MD）
* 約12 kDaのC末端ドメイン（CTD）

阻害剤やヌクレオチドを結合した酵母やヒトHsp90のN末端ドメイン<ref name="stebbins">{{cite journal|date=April 1997|title=Crystal structure of an Hsp90-geldanamycin complex: targeting of a protein chaperone by an antitumor agent|journal=Cell|volume=89|issue=2|pages=239–50|doi=10.1016/S0092-8674(00)80203-2|pmid=9108479|vauthors=Stebbins CE, Russo AA, Schneider C, Rosen N, Hartl FU, Pavletich NP|doi-access=free}}</ref><ref name="prodromou1">{{cite journal|date=July 1997|title=Identification and structural characterization of the ATP/ADP-binding site in the Hsp90 molecular chaperone|journal=Cell|volume=90|issue=1|pages=65–75|doi=10.1016/S0092-8674(00)80314-1|pmid=9230303|vauthors=Prodromou C, Roe SM, O'Brien R, Ladbury JE, Piper PW, Pearl LH|doi-access=free}}</ref><ref name="prodromou2">{{cite journal|date=June 1997|title=A molecular clamp in the crystal structure of the N-terminal domain of the yeast Hsp90 chaperone|journal=Nat. Struct. Biol.|volume=4|issue=6|pages=477–82|doi=10.1038/nsb0697-477|pmid=9187656|vauthors=Prodromou C, Roe SM, Piper PW, Pearl LH|s2cid=38764610}}</ref>、酵母Hsp90のミドルドメインの結晶構造が解かれている<ref name="meyer2">{{cite journal|date=March 2003|title=Structural and functional analysis of the middle segment of hsp90: implications for ATP hydrolysis and client protein and cochaperone interactions|url=http://sro.sussex.ac.uk/id/eprint/44340/1/1-s2.0-S1097276503000650-main.pdf|journal=Mol. Cell|volume=11|issue=3|pages=647–58|doi=10.1016/S1097-2765(03)00065-0|pmid=12667448|vauthors=Meyer P, Prodromou C, Hu B, Vaughan C, Roe SM, Panaretou B, Piper PW, Pearl LH|doi-access=free}}</ref>。また、大腸菌（{{PDB2|2IOP}}、{{PDB2|2IOQ}}）<ref name="pmid17055434">{{cite journal|date=October 2006|title=Structural Analysis of E. coli hsp90 reveals dramatic nucleotide-dependent conformational rearrangements|journal=Cell|volume=127|issue=2|pages=329–40|doi=10.1016/j.cell.2006.09.027|pmid=17055434|vauthors=Shiau AK, Harris SF, Southworth DR, Agard DA|doi-access=free}}</ref>、酵母（{{PDB2|2CG9}}、{{PDB2|2CGE}}）<ref name="ali">{{cite journal|date=April 2006|title=Crystal structure of an Hsp90-nucleotide-p23/Sba1 closed chaperone complex|journal=Nature|volume=440|issue=7087|pages=1013–7|doi=10.1038/nature04716|pmc=5703407|pmid=16625188|vauthors=Ali MM, Roe SM, Vaughan CK, Meyer P, Panaretou B, Piper PW, Prodromou C, Pearl LH}}</ref>、イヌ小胞体（{{PDB2|2O1U}}、{{PDB2|2O1V}}）<ref name="pmid17936703">{{cite journal|date=October 2007|title=Structures of GRP94-nucleotide complexes reveal mechanistic differences between the hsp90 chaperones|journal=Mol. Cell|volume=28|issue=1|pages=41–56|doi=10.1016/j.molcel.2007.08.024|pmc=2094010|pmid=17936703|vauthors=Dollins DE, Warren JJ, Immormino RM, Gewirth DT}}</ref>由来のHsp90の全長構造も明らかにされている<ref name="pmid18442971">{{cite journal|date=July 2008|title=The hsp90 chaperone machinery|journal=J. Biol. Chem.|volume=283|issue=27|pages=18473–7|doi=10.1074/jbc.R800007200|pmid=18442971|vauthors=Wandinger SK, Richter K, Buchner J|author3-link=Johannes Buchner|doi-access=free}}</ref>。

Hsp90はホモ二量体を形成し、開いたコンフォメーションでは主にC末端ドメインが単量体間の接触を担っている。閉じたコンフォメーションでは、N末端ドメインも互いに接近して接触を行う<ref name="meyer2" />。

==== N末端ドメイン ====

N末端ドメインはHsp90ファミリー内で相同性を示すだけでなく、{{仮リンク|GHKLドメイン|en|GHKL domain}}（[[DNAジャイレース|ジャイレース]]（'''G'''yrase）、'''H'''sp90、{{仮リンク|ヒスチジンキナーゼ|en|Histidine kinase|redirect=1}}（Histidine '''K'''inase）、Mut'''L'''）スーパーファミリーのATPアーゼ/キナーゼの間でも相同である<ref name="prodromou3" />。

ATPと阻害剤{{仮リンク|ゲルダナマイシン|en|Geldanamycin}}の結合ポケットは共通しており、N末端ドメインに位置している。酵母Hsp90（Hsc82）においてATPとの相互作用に直接関与するのは、[[ロイシン|Leu]]34、[[アスパラギン|Asn]]37、[[アスパラギン酸|Asp]]79、Asn92、[[リジン|Lys]]98、[[グリシン|Gly]]121、[[フェニルアラニン|Phe]]124である。さらに、[[マグネシウム|Mg<sup>2+</sup>]]と水分子がHsp90とATPの間の[[静電的相互作用]]と[[水素結合]]をそれぞれ媒介している。ATPの加水分解には[[グルタミン酸|Glu]]33が必要である。

==== ミドルドメイン ====
ミドルドメインは、Ｎ末端側からα-β-αサンドイッチ、ヘリカルコイル、そしてもう1つのα-β-αサンドイッチという3つの領域に分けられる<ref name="prodromou3" />。

MDはクライアントタンパク質の結合に関与している。MDと相互作用することが知られているタンパク質には、[[プロテインキナーゼB|PKB]]/{{仮リンク|AKT1|en|AKT1|label=Akt1}}、[[内皮型一酸化窒素合成酵素|eNOS]]などがある<ref name="pmid11988487">{{cite journal|date=May 2002|title=Domain mapping studies reveal that the M domain of hsp90 serves as a molecular scaffold to regulate Akt-dependent phosphorylation of endothelial nitric oxide synthase and NO release|journal=Circ. Res.|volume=90|issue=8|pages=866–73|doi=10.1161/01.RES.0000016837.26733.BE|pmid=11988487|vauthors=Fontana J, Fulton D, Chen Y, Fairchild TA, McCabe TJ, Fujita N, Tsuruo T, Sessa WC|doi-access=free}}</ref><ref name="sato">{{cite journal|date=September 2000|title=Modulation of Akt kinase activity by binding to Hsp90|journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.|volume=97|issue=20|pages=10832–7|doi=10.1073/pnas.170276797|pmc=27109|pmid=10995457|vauthors=Sato S, Fujita N, Tsuruo T|doi-access=free}}</ref>。さらに、{{仮リンク|AHSA1|en|AHSA1|label=Aha1}}や{{仮リンク|AHSA2|en|AHSA2|label=Hch1}}といった[[コシャペロン]]もMDに結合し、[[ATPアーゼ]]活性を高めることが知られている<ref name="meyer2" /><ref name="panaretou">{{cite journal|date=December 2002|title=Activation of the ATPase activity of hsp90 by the stress-regulated cochaperone aha1|url=http://sro.sussex.ac.uk/id/eprint/44349/1/1-s2.0-S1097276502007852-main.pdf|journal=Mol. Cell|volume=10|issue=6|pages=1307–18|doi=10.1016/S1097-2765(02)00785-2|pmid=12504007|vauthors=Panaretou B, Siligardi G, Meyer P, Maloney A, Sullivan JK, Singh S, Millson SH, Clarke PA, Naaby-Hansen S, Stein R, Cramer R, [[Mehdi Mollapour|Mollapour M]], Workman P, Piper PW, Pearl LH, Prodromou C}}</ref>。

==== C末端ドメイン ====
C末端ドメインには副次的ATP結合部位が存在し、N末端ドメインのBergerat型ポケットにATPが結合している際にアクセス可能となる<ref name="marcu">{{cite journal|date=November 2000|title=The heat shock protein 90 antagonist novobiocin interacts with a previously unrecognized ATP-binding domain in the carboxyl terminus of the chaperone|journal=J. Biol. Chem.|volume=275|issue=47|pages=37181–6|doi=10.1074/jbc.M003701200|pmid=10945979|vauthors=Marcu MG, Chadli A, Bouhouche I, Catelli M, Neckers LM|doi-access=free}}</ref><ref name="söti">{{cite journal|date=March 2002|title=A Nucleotide-dependent molecular switch controls ATP binding at the C-terminal domain of Hsp90. N-terminal nucleotide binding unmasks a C-terminal binding pocket|journal=J. Biol. Chem.|volume=277|issue=9|pages=7066–75|doi=10.1074/jbc.M105568200|pmid=11751878|vauthors=Söti C, Rácz A, Csermely P|doi-access=free}}</ref>。

最もC末端の領域には{{仮リンク|テトラトリコペプチドリピート|en|Tetratricopeptide repeat|label=TPRモチーフ}}による認識部位である保存されたMEEVD配列が存在し、{{仮リンク|イムノフィリン|en|Immunophilins}}（{{仮リンク|FKBP5|en|FKBP5|label=FKBP51}}や{{仮リンク|FKBP4|en|FKBP4|label=FKBP52}}）、{{仮リンク|STIP1|en|Hop (protein)}}（Hop）、{{仮リンク|シクロフィリンD|en|Peptidylprolyl isomerase D}}、{{仮リンク|PPP5C|en|PPP5C|label=PP5}}、{{仮リンク|TOMM70A|en|TOMM70A|label=Tom70}}などのコファクターとの相互作用を担っている<ref name="young">{{cite journal|date=July 1998|title=Specific binding of tetratricopeptide repeat proteins to the C-terminal 12-kDa domain of hsp90|journal=J. Biol. Chem.|volume=273|issue=29|pages=18007–10|doi=10.1074/jbc.273.29.18007|pmid=9660753|vauthors=Young JC, Obermann WM, Hartl FU|doi-access=free}}</ref>。

== 機構 ==
Hsp90には、ATPの結合、タンパク質の結合、そして二量体化を担うドメインが存在し、それぞれがタンパク質の機能に重要な役割を果たしている。

=== ATPの結合 ===

N末端ドメインには、高親和性のATP結合部位が存在する。ATPはタンパク質の側面に存在する溝に結合し、そのポケットの深さは約15 Åである。このポケットはATPに対して高い親和性を有し、Hsp90は適切なタンパク質基質の存在下でATPを[[アデノシン二リン酸|ADP]]と無機[[リン酸]]へ分解する。ATP結合の直接阻害剤、もしくはATP結合やATPアーゼ活性の[[アロステリック効果|アロステリック]]阻害剤によって、Hsp90の機能は遮断される<ref name="R2">{{cite journal|date=August 2003|title=The Hsp90 chaperone complex as a novel target for cancer therapy|journal=Ann. Oncol.|volume=14|issue=8|pages=1169–76|doi=10.1093/annonc/mdg316|pmid=12881371|vauthors=Goetz MP, Toft DO, Ames MM, Erlichman C|doi-access=free}}</ref>。Hsp90のATP結合領域について興味深い他の特徴としては、ADP結合時には開き、ATP結合時には閉じる「ふた」が存在することである<ref name="pmid22155720">{{cite journal|date=March 2012|title=Hsp90 structure and function studied by NMR spectroscopy|journal=Biochim. Biophys. Acta|volume=1823|issue=3|pages=636–47|doi=10.1016/j.bbamcr.2011.11.009|pmid=22155720|vauthors=Didenko T, Duarte AM, Karagöz GE, Rüdiger SG|doi-access=free}}</ref>。このふたは、開いた状態ではタンパク質内相互作用を行わないが、閉じた際にはいくつかの残基と接触する<ref name="R6">{{cite book |vauthors=Wegele H, Müller L, Buchner J |title=Hsp70 and Hsp90--a relay team for protein folding |journal=Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. |volume=151 |pages=1–44 |year=2004 |pmid=14740253 |doi=10.1007/s10254-003-0021-1 |series=Reviews of Physiology, Biochemistry and Pharmacology |isbn=978-3-540-22096-1}}</ref>。このふたがHsp90の活性に与える影響に関しては部位特異的変異導入による解析が行われており、閉じた状態を安定化するAla107Asn変異体は新たな水素結合を形成することでATPアーゼ活性を大きく高める一方、AMP-PNP結合型コンフォメーションには影響しない<ref name="R6" />。

Hsp90のATP結合領域は、このタンパク質を標的とする薬剤の主要な結合部位であるため、精力的に研究が行われている<ref name="pmid16784024">{{cite journal|date=June 2006|title=Heat shock protein-90 inhibitors: a chronicle from geldanamycin to today's agents|journal=Curr Opin Investig Drugs|volume=7|issue=6|pages=534–41|pmid=16784024|vauthors=Chiosis G, Caldas Lopes E, Solit D}}</ref>。Hsp90のこの部位を標的とする抗腫瘍活性物質には、ゲルダナマイシン<ref name="R2" /><ref name="R3">{{cite journal|date=1 February 2003|title=Regulation of signaling protein function and trafficking by the hsp90/hsp70-based chaperone machinery|url=http://www.ebmonline.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12563018|journal=Exp. Biol. Med. (Maywood)|volume=228|issue=2|pages=111–33|doi=10.1177/153537020322800201|pmid=12563018|vauthors=Pratt WB, Toft DO|citeseerx=10.1.1.334.341|s2cid=9162123}}</ref>、[[ハービマイシン]]、{{仮リンク|ラジシコール|en|Radicicol}}、{{仮リンク|デグエリン|en|Deguelin}}<ref name="Oh">{{cite journal|date=June 2007|title=Structural basis for depletion of heat shock protein 90 client proteins by deguelin|journal=J. Natl. Cancer Inst.|volume=99|issue=12|pages=949–61|doi=10.1093/jnci/djm007|pmid=17565155|vauthors=Oh SH, Woo JK, Yazici YD, Myers JN, Kim WY, Jin Q, Hong SS, Park HJ, Suh YG, Kim KW, Hong WK, Lee HY|doi-access=free}}</ref>、{{仮リンク|デルボン|en|Derrubone}}<ref name="Hadden">{{cite journal|date=December 2007|title=Derrubone, an inhibitor of the Hsp90 protein folding machinery|journal=J. Nat. Prod.|volume=70|issue=12|pages=2014–8|doi=10.1021/np070190s|pmid=18020309|vauthors=Hadden MK, Galam L, Gestwicki JE, Matts RL, Blagg BS}}</ref>、[[マクベシン]]<ref name="Martin">{{cite journal|date=May 2008|title=Molecular characterization of macbecin as an Hsp90 inhibitor|journal=J. Med. Chem.|volume=51|issue=9|pages=2853–7|doi=10.1021/jm701558c|pmid=18357975|vauthors=Martin CJ, Gaisser S, Challis IR, Carletti I, Wilkinson B, Gregory M, Prodromou C, Roe SM, Pearl LH, Boyd SM, Zhang MQ}}</ref>や[[Β-ラクタム系抗生物質|β-ラクタム]]系化合物<ref name="pmid21920765">{{cite journal|date=October 2011|title=Lead identification of β-lactam and related imine inhibitors of the molecular chaperone heat shock protein 90|journal=Bioorg. Med. Chem.|volume=19|issue=20|pages=6055–68|doi=10.1016/j.bmc.2011.08.048|pmid=21920765|vauthors=O'Boyle NM, Knox AJ, Price TT, Williams DC, Zisterer DM, Lloyd DG, Meegan MJ}}</ref>がある。

=== タンパク質の結合 ===

Hsp90は、開いたコンフォメーションと閉じたコンフォメーションの大きく2つのコンフォメーションを取る。ATPの加水分解はいわゆる"pincer"型と呼ばれるコンフォメーション変化を引き起こす<ref name="R9">{{cite journal|date=September 1997|title=The amino-terminal domain of heat shock protein 90 (hsp90) that binds geldanamycin is an ATP/ADP switch domain that regulates hsp90 conformation|journal=J. Biol. Chem.|volume=272|issue=38|pages=23843–50|doi=10.1074/jbc.272.38.23843|pmid=9295332|vauthors=Grenert JP, Sullivan WP, Fadden P, Haystead TA, Clark J, Mimnaugh E, Krutzsch H, Ochel HJ, Schulte TW, Sausville E, Neckers LM, Toft DO|doi-access=free}}</ref>。

開いたコンフォメーションのHsp90では一部の疎水性残基が露出しており、フォールディングしていない、または誤ったフォールディングをしたタンパク質の疎水性領域がこの部位へ高い親和性でリクルートされる<ref name="R11">{{cite journal|date=August 1997|title=The crystal structure of the asymmetric GroEL-GroES-(ADP)7 chaperonin complex|journal=Nature|volume=388|issue=6644|pages=741–50|doi=10.1038/41944|pmid=9285585|vauthors=Xu Z, Horwich AL, Sigler PB|s2cid=19423648}}</ref>。基質が正しい位置に結合すると、N末端ドメインのATPアーゼ機能によってコンフォメーション変化が引き起こされ、Hsp90は閉じて基質を締め付ける<ref name="R6" />。GyrBやMutLなどのクランプタンパク質と同様の反応によって、Hsp90はタンパク質フォールディング機能を発揮する。GyrBやMutLは正に帯電した側鎖に富むクランプによって[[デオキシリボ核酸|DNA]]の負に帯電した骨格を結合し、[[DNAトポイソメラーゼ|トポイソメラーゼ]]として機能するが<ref name="R10">{{cite journal|date=July 1999|title=A model for the mechanism of strand passage by DNA gyrase|journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.|volume=96|issue=15|pages=8414–9|doi=10.1073/pnas.96.15.8414|pmc=17530|pmid=10411889|vauthors=Kampranis SC, Bates AD, Maxwell A|doi-access=free}}</ref>、Hsp90は主に疎水的結合を利用して機能する。こうしたHsp90のクランプとしての機能は、フォールディングの補助、凝集の防止、輸送の促進などいくつかの機能を果たしている。

== 機能 ==

=== 正常細胞 ===
ストレスを受けていない細胞では、Hsp90はタンパク質のフォールディング、細胞内輸送、維持、分解、シグナル伝達の促進など、いくつかの重要な役割を果たしている。

==== タンパク質のフォールディングとシャペロンとしての役割 ====
Hsp90は多くのタンパク質の非ネイティブ構造と結合していることが知られており、Hsp90はタンパク質のフォールディングに対して全般的な関与を行っていると考えられている<ref name="pmid10322418">{{cite journal|author=Buchner J|author-link=|date=April 1999|title=Hsp90 & Co. - a holding for folding|journal=Trends Biochem. Sci.|volume=24|issue=4|pages=136–41|doi=10.1016/S0968-0004(99)01373-0|pmid=10322418}}</ref>。さらに、Hsp90は広範囲のクライアント（基質）タンパク質の凝集を抑制することが示されており、全般的な保護機能を示すシャペロンとして機能している<ref name="pmid1551911">{{cite journal|date=April 1992|title=The 90-kDa heat shock protein, Hsp90, binds and protects casein kinase II from self-aggregation and enhances its kinase activity|url=http://www.jbc.org/cgi/content/abstract/267/10/7042|journal=J. Biol. Chem.|volume=267|issue=10|pages=7042–7|doi=10.1016/S0021-9258(19)50533-6|pmid=1551911|vauthors=Miyata Y, Yahara I|doi-access=free}}</ref><ref name="pmid1614549">{{cite journal|date=July 1992|title=Hsp90 chaperones protein folding in vitro|journal=Nature|volume=358|issue=6382|pages=169–70|doi=10.1038/358169a0|pmid=1614549|vauthors=Wiech H, Buchner J, Zimmermann R, Jakob U|author2-link=Johannes Buchner|s2cid=4316363}}</ref><ref name="pmid7706269">{{cite journal|date=March 1995|title=Transient interaction of Hsp90 with early unfolding intermediates of citrate synthase. Implications for heat shock in vivo|journal=J. Biol. Chem.|volume=270|issue=13|pages=7288–94|doi=10.1074/jbc.270.13.7288|pmid=7706269|vauthors=Jakob U, Lilie H, Meyer I, Buchner J|doi-access=free}}</ref>。しかしながら、Hsp90は他のシャペロンよりも若干の基質選択性がみられる<ref name="pmid12475174">{{cite journal|author=Picard D|date=October 2002|title=Heat-shock protein 90, a chaperone for folding and regulation|journal=Cell. Mol. Life Sci.|volume=59|issue=10|pages=1640–8|doi=10.1007/PL00012491|pmid=12475174|s2cid=34094587}}</ref>。

==== タンパク質の分解 ====

真核生物では、不要となったタンパク質や誤ったフォールディングをしたタンパク質、損傷したタンパク質は、通常ポリ[[ユビキチン化]]経路によって分解のための標識が付加される。こうしたユビキチン化タンパク質は26S[[プロテアソーム]]によって認識されて分解される<ref name="R7">{{cite journal|date=July 2003|title=The molecular chaperone Hsp90 plays a role in the assembly and maintenance of the 26S proteasome|journal=EMBO J.|volume=22|issue=14|pages=3557–67|doi=10.1093/emboj/cdg349|pmc=165619|pmid=12853471|vauthors=Imai J, Maruya M, Yashiroda H, Yahara I, Tanaka K}}</ref><ref name="R16">{{cite journal|year=2005|title=Cytochrome P450 ubiquitination: branding for the proteolytic slaughter?|journal=Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.|volume=45|pages=439–64|doi=10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100127|pmid=15822184|vauthors=Correia MA, Sadeghi S, Mundo-Paredes E}}</ref>。このように、26Sプロテアソームは細胞のタンパク質分解機構の重要な部分をなしているが、その[[三次構造]]の維持には機能的なHsp90の継続的供給が必要である<ref name="R14">{{cite journal|date=March 1994|title=Temperature-sensitive mutants of hsp82 of the budding yeast Saccharomyces cerevisiae|journal=Mol. Gen. Genet.|volume=242|issue=5|pages=517–27|doi=10.1007/BF00285275|pmid=8121410|vauthors=Kimura Y, Matsumoto S, Yahara I|s2cid=36722145}}</ref>。また、熱感受性Hsp90変異体と26Sプロテアソームを用いて行われた実験では、プロテアソームのATPアーゼ活性は、全てではないもののその大部分をHsp90が担っていることが示唆されている<ref name="R7" />。

==== ステロイド受容体との相互作用 ====
[[File:gr hsp90 translocation.png|thumb|405px|Hsp90の補助のもと行われる、グルココルチコイド受容体（GR）の細胞質から核への輸送。細胞質では、GRはHsp90、イムノフィリンFKBP51と複合体を形成している。GRへのホルモンの結合は複合体のコンフォメーション変化を引き起こし、FKBP51からFKBP52への交換をもたらす。その後、FKBP52は[[細胞骨格]]に結合する[[モータータンパク質]]であるダイニン（Dyn）に結合し、GR複合体を核へ輸送する。核内では、複合体は解体されてGRが遊離する。GRは二量体化してDNAに結合し、[[転写 (生物学)|転写]]を促進する。]]

[[File:Hsp90 cycle SHR.jpg|thumb|405px|ステロイドホルモン受容体（SHR）のHsp90依存的な活性化サイクル。SHRの活性化に最低限必要な複合体は、Hsp40、Hsp70、HOP、Hsp90、p23から構成される。SHRの[[翻訳 (生物学)|翻訳]]直後、Hsp40とHsp70が結合する。続いて、HOP（TPRドメインから構成される）がSHRをHsp90へ運搬する。HOPはHsp70とHsp90のC末端ドメインを介して両者の相互作用を媒介する。SHRのHsp90への移行はHsp90にADPが結合している場合にのみ生じ、ADPがATPに交換されることでHsp70とそのコシャペロンは解離する。そしてHsp90二量体のN末端側にATPの加水分解を阻害するp23が結合し、イムノフィリンがHOPに置き換わる。この時点で、ADP結合を模倣するゲルダナマイシンがシャペロンに結合している場合には、p23とHOPは解離してE3[[ユビキチンリガーゼ]]CHIPが複合体に結合し、SHRはプロテアソーム経路によって分解される（右）。イムノフィリンFKBP51およびFHBP52はHsp90-SHR-リガンド複合体の[[微小管]]上の輸送を担う（この過程にはさらに微小管結合タンパク質{{仮リンク|DCTN2|en|DCTN2|label=ダイナミチン}}とダイニンが関与している）。Hsp90ヌクレオチド結合ポケット内のATPの加水分解は複合体の解離をもたらす。SHRは二量体化して核内へ輸送され、ホルモン感受性遺伝子のプロモーターに結合して転写制御を行う。SHRの核内での移動もHsp90やATPに依存している点は重要であるが、Hsp90-Hsp70-SHR複合体が[[核膜孔]]を通って移行しているのか、核の内外に存在する異なるHsp90複合体の間を行き来しているのかは明らかではない<ref name=":0">{{cite journal|year=2007|title=Structure and function of molecular chaperone HSP90|url=http://www.rusnauka.com/1_NIO_2008/Biologia/25432.doc.htm|journal=Sowriemiennyj Naucznyj Wiestnik Ser. Biologija Chimija|volume=15|issue=23|pages=46–65|vauthors=Pałyga J, Kozłowski Ł}}</ref>。]]

[[グルココルチコイド受容体]]（GR）は、その機能がHsp90との相互作用に大きく依存している{{仮リンク|ステロイドホルモン受容体|en|Steroid hormone receptor}}として、最も詳細な研究がなされている<ref name="pmid16610357">{{cite book |vauthors=Pratt WB, Morishima Y, Murphy M, Harrell M |title=Molecular Chaperones in Health and Disease |chapter=Chaperoning of glucocorticoid receptors |volume=172 |issue=<!-- --> |pages=111–38 |year=2006 |pmid=16610357 |doi=10.1007/3-540-29717-0_5 |series=Handbook of Experimental Pharmacology |isbn=978-3-540-25875-9}}</ref><ref name="pmid17628337">{{cite journal|date=September 2007|title=The glucocorticoid responses are shaped by molecular chaperones|journal=Mol. Cell. Endocrinol.|volume=275|issue=1–2|pages=2–12|doi=10.1016/j.mce.2007.05.018|pmid=17628337|vauthors=Grad I, Picard D|s2cid=22117642}}</ref>。[[ステロイドホルモン]]である[[コルチゾール]]が存在しない場合にはGRは細胞質基質に位置し、Hsp90を含むいくつかのシャペロンタンパク質と複合体を形成している。こうしたシャペロンはGRをホルモンの結合が可能な状態に維持している。Hsp90のもう1つの役割は、GR複合体を[[ダイニン]]によるタンパク質輸送経路へ結びつけるイムノフィリン（FKBP52など）を結合することである。その結果、活性化された受容体は細胞質から核内へ移行する<ref name="pmid15242338">{{cite journal|year=2004|title=Role of molecular chaperones in steroid receptor action|journal=Essays Biochem.|volume=40|pages=41–58|doi=10.1042/bse0400041|pmid=15242338|vauthors=Pratt WB, Galigniana MD, Morishima Y, Murphy PJ}}</ref>。核内ではGRは二量体化し、DNA上の特定の配列に結合してGR応答性遺伝子の発現をアップレギュレーションする。[[ミネラルコルチコイド受容体|ミネラロコルチコイド受容体]]（[[アルドステロン]]を結合）<ref name="pmid2542305">{{cite journal|date=June 1989|title=Mineralocorticosteroid receptor of the chick intestine. Oligomeric structure and transformation|url=http://www.jbc.org/cgi/content/abstract/264/16/9304|journal=J. Biol. Chem.|volume=264|issue=16|pages=9304–9|doi=10.1016/S0021-9258(18)60531-9|pmid=2542305|vauthors=Rafestin-Oblin ME, Couette B, Radanyi C, Lombes M, Baulieu EE|author5-link=Étienne-Émile Baulieu|doi-access=free}}</ref>、[[アンドロゲン受容体]]（[[アンドロゲン]]）<ref name="pmid6201744">{{cite journal|year=1984|title=Common non-hormone binding component in non-transformed chick oviduct receptors of four steroid hormones|journal=Nature|volume=308|issue=5962|pages=850–3|doi=10.1038/308850a0|pmid=6201744|vauthors=Joab I, Radanyi C, Renoir M, Buchou T, Catelli MG, Binart N, Mester J, Baulieu EE|s2cid=4303649}}</ref>、[[エストロゲン受容体]]（[[エストロゲン]]）<ref name="pmid3584104">{{cite journal|date=May 1987|title=Subunit composition of the molybdate-stabilized "8-9 S" nontransformed estradiol receptor purified from calf uterus|url=http://www.jbc.org/cgi/content/abstract/262/15/6969|journal=J. Biol. Chem.|volume=262|issue=15|pages=6969–75|doi=10.1016/S0021-9258(18)48188-4|pmid=3584104|vauthors=Redeuilh G, Moncharmont B, Secco C, Baulieu EE|doi-access=free}}</ref>、[[プロゲステロン受容体]]（[[プロゲステロン]]）<ref name="pmid2419124">{{cite journal|date=December 1985|title=The common 90-kd protein component of non-transformed '8S' steroid receptors is a heat-shock protein|journal=EMBO J.|volume=4|issue=12|pages=3131–5|doi=10.1002/j.1460-2075.1985.tb04055.x|pmc=554632|pmid=2419124|vauthors=Catelli MG, Binart N, Jung-Testas I, Renoir JM, Baulieu EE, Feramisco JR, Welch WJ}}</ref>など、他のいくつかのステロイド受容体の適切な機能にもHsp90は必要である。

=== がん細胞 ===
がん細胞は、[[上皮成長因子受容体|EGFR]]などの成長因子受容体<ref name="pmid20130423">{{cite journal|year=2009|title=EGFR Signaling and Drug Discovery|journal=Oncology|volume=77|issue=6|pages=400–410|doi=10.1159/000279388|pmid=20130423|vauthors=Lurje G, Lenz HJ|s2cid=7638236}}</ref>、[[PI3キナーゼ|PI3K]]や[[プロテインキナーゼB|AKT]]などのシグナル伝達タンパク質（これらの阻害は[[アポトーシス]]を引き起こす）といったいくつかのタンパク質を過剰発現している。Hsp90はさまざまな成長因子受容体<ref name="pmid18199556">{{cite journal|date=January 2008|title=Inhibition of Hsp90 down-regulates mutant epidermal growth factor receptor (EGFR) expression and sensitizes EGFR mutant tumors to paclitaxel|journal=Cancer Res.|volume=68|issue=2|pages=589–96|doi=10.1158/0008-5472.CAN-07-1570|pmc=4011195|pmid=18199556|vauthors=Sawai A, Chandarlapaty S, Greulich H, Gonen M, Ye Q, Arteaga CL, Sellers W, Rosen N, Solit DB}}</ref>、PI3KやAKTなど一部のシグナル伝達タンパク質を安定化しているため、Hsp90の阻害によってPI3K/AKT経路はダウンレギュレーションされ、抗アポトーシスタンパク質{{仮リンク|BCL2L2|en|BCL2L2|label=Bcl-w}}のダウンレギュレーションによってがん細胞や老化細胞のアポトーシスが引き起こされる<ref name="stebbins" /><ref name="pmid31746100">{{cite journal|year=2019|title=Targeting senescent cells in translational medicine|url=|journal=EMBO Molecular Medicine|volume=11|issue=12|pages=e10234|doi=10.15252/emmm.201810234|pmc=6895604|pmid=31746100|vauthors=Paez-Ribes M, González-Gualda E, Doherty GJ, Muñoz-Espín D}}</ref><ref name="pmid15710948">{{cite journal|date=April 2005|title=Neoadjuvant trastuzumab induces apoptosis in primary breast cancers|journal=J. Clin. Oncol.|volume=23|issue=11|pages=2460–8|doi=10.1200/JCO.2005.00.661|pmid=15710948|vauthors=Mohsin SK, Weiss HL, Gutierrez MC, Chamness GC, Schiff R, Digiovanna MP, Wang CX, [[Susan Hilsenbeck|Hilsenbeck SG]], Osborne CK, Allred DC, Elledge R, Chang JC|doi-access=free}}</ref>。

ナノ治療によるHsp90の阻害は、[[乳癌|乳がん]]の薬剤抵抗性を低下させ、[[ナチュラルキラー細胞|NK細胞]]の抑制を緩和することが示されている<ref name="pmid33077554">{{cite journal|date=December 2020|title=Nanoengineered Disruption of Heat Shock Protein 90 Targets Drug-Induced Resistance and Relieves Natural Killer Cell Suppression in Breast Cancer|journal=Cancer Research|volume=80|issue=23|pages=5355–5366|doi=10.1158/0008-5472.CAN-19-4036|pmc=7718318|pmid=33077554|vauthors=Smalley M, Natarajan SK, Mondal J, Best D, Goldman D, Shanthappa B, Pellowe M, Dash C, Saha T, Khiste S, Ramadurai N, Eton EO, Smalley JL, Brown A, Thayakumar A, Rahman M, Arai K, Kohandel M, Sengupta S, Goldman A|display-authors=6}}</ref>。がんにおけるHsp90の他の重要な役割は、{{仮リンク|v-Src|en|v-Src}}、Bcr/Abl融合タンパク質、形質転換時に出現する変異型[[P53遺伝子|p53]]といった変異体タンパク質の安定化である。Hsp90は、変異によって生まれた安定性の低いタンパク質を保護する役割を果たしているようである<ref name="calderwood">{{cite journal|date=March 2006|title=Heat shock proteins in cancer: chaperones of tumorigenesis|journal=Trends in Biochemical Sciences|volume=31|issue=3|pages=164–72|doi=10.1016/j.tibs.2006.01.006|pmid=16483782|vauthors=Calderwood SK, Khaleque MA, Sawyer DB, Ciocca DR}}</ref>。

Hsp90は[[血管内皮細胞増殖因子]]（VEGF）や[[一酸化窒素合成酵素]]（NOS）の誘導にも必要である<ref name="pmid11988487" />。これらの因子は、腫瘍が組織内での酸素の拡散距離の限界以上に成長するために必要とされる''de novo''[[血管新生]]に重要な役割を果たしている<ref name="calderwood" />。また、Hsp90は[[マトリックスメタロプロテアーゼ]]{{仮リンク|MMP2|en|MMP2}}を補助することで、[[転移 (医学)|転移]]の浸潤段階を促進する<ref name="eustace">{{cite journal|date=June 2004|title=Functional proteomic screens reveal an essential extracellular role for hsp90 alpha in cancer cell invasiveness|journal=Nat. Cell Biol.|volume=6|issue=6|pages=507–14|doi=10.1038/ncb1131|pmid=15146192|vauthors=Eustace BK, Sakurai T, Stewart JK, Yimlamai D, Unger C, Zehetmeier C, Lain B, Torella C, Henning SW, Beste G, Scroggins BT, Neckers L, Ilag LL, Jay DG|s2cid=40025264}}</ref>。Hsp90はコシャペロンとともに、AKT<ref name="sato" />、{{仮リンク|TNF受容体スーパーファミリー|en|TNF receptor superfamily|label=TNF受容体}}、[[NF-κB|NK-κB]]の機能を介して腫瘍細胞のアポトーシスを調節する<ref name="whitesell">{{cite journal|date=October 2005|title=Hsp90 and the chaperoning of cancer|journal=Nat. Rev. Cancer|volume=5|issue=10|pages=761–72|doi=10.1038/nrc1716|pmid=16175177|vauthors=Whitesell L, Lindquist SL|s2cid=22098282}}</ref>。Hsp90は、成長シグナルの自己充足、変異タンパク質の安定化、血管新生、転移といった発がんの重要過程の多くに関与している。

== 臨床的意義 ==

Hsp90は、タンパク質の形成や維持だけでなく、分解にも必要不可欠であるという、一見矛盾する役割を果たしている。Hsp90の正常な機能は健康な細胞の維持に重要であり、その調節不全は発がんに寄与している可能性がある。このシャペロンが26Sプロテアソーム（不要もしくは有害なタンパク質を分解する）を安定化しており、またキナーゼをプロテアソームによる分解から保護し安定化する役割を果たしていることは、その機能的多様性を端的に示している。Hsp90阻害剤はがん治療に用いられ、治療標的としても重要である<ref name="pmid19860730">{{cite journal|year=2009|title=Update on Hsp90 inhibitors in clinical trial|journal=Curr Top Med Chem|volume=9|issue=15|pages=1479–92|doi=10.2174/156802609789895728|pmc=7241864|pmid=19860730|vauthors=Kim YS, Alarcon SV, Lee S, Lee MJ, Giaccone G, Neckers L, Trepel JB}}</ref>。

薬剤によるHsp90の標的化は、臨床試験で有望な結果が得られている。一例として、Hsp90阻害剤ゲルダナマイシンは抗腫瘍活性物質として使用されている<ref name="R2" />。この薬剤は当初はキナーゼ阻害剤として機能すると考えられていたが、後にHsp90阻害剤であることが示され、コンパクトなコンフォメーションをとることでATP結合部位に挿入されることが明らかにされている<ref name="R2" />。

Hsp90βは、ヒトの[[卵巣]]の機能不全そして不妊をもたらす[[自己免疫疾患]]に関与する自己抗原バイオマーカーの1つとして同定されている<ref name="pmid19022436">{{cite journal|year=2009|title=A block in the road to fertility: autoantibodies to heat-shock protein 90-beta in human ovarian autoimmunity|journal=Fertil Steril|volume=92|issue=4|pages=1395–1409|doi=10.1016/j.fertnstert.2008.08.068|pmid=19022436|vauthors=Pires ES, Khole VV|doi-access=free}}</ref>。抗Hsp90[[自己抗体]]を有する不妊女性の[[血清]]を用いて、Hsp90βタンパク質の{{仮リンク|免疫優性|en|Immunodominance}}エピトープの予測と検証が行われており、10アミノ酸からなるペプチドEP6（380–389）、次いでEP1（1–12）、EP8（488–498）が主要な免疫原性エピトープとなっていることが示されている。自己抗原エピトープに関する知識は、その後の病理を理解する上で重要である。予測立体構造ではこうしたペプチドはループ型のコンフォメーションをとっており、タンパク質の中で最も可動性の高い部分となっている。また、いくつかの生物種のHsp90βの配列解析からは、EP6ペプチドはよく保存されたモチーフの一部であることが明らかにされている。 EP6に対して作製されたポリクローナル抗体は患者の血清の抗Hsp90自己抗体と類似した生化学的・細胞的な免疫反応性を示すことが確認されている<ref name="pmid21272367">{{cite journal|year=2011|title=Anti-HSP90 autoantibodies in sera of infertile women identify a dominant, conserved epitope EP6 (380-389) of HSP90 beta protein|journal=Reprod Biol Endocrinol|volume=9|issue=16|pages=13|doi=10.1186/1477-7827-9-16|pmc=3039567|pmid=21272367|vauthors=Pires ES, Choudhury AK, Idicula-Thomas S, Khole VV|doi-access=free}}</ref>。

== 進化 ==

Hsp90の全てのホモログは約40%の配列同一性を有することが配列アラインメントによって示されているように、Hsp90は高度に保存されたタンパク質である。Hsp90には細胞質基質型と小胞体型の少なくとも2つのホモログが存在する。こうした2種類のホモログの存在は、真核生物の進化のごく初期に生じた遺伝子重複によるものである可能性が高く、小胞体や核の進化を伴うイベントであった可能性がある。こうした推論は、真核生物の中で主で最も初期に分岐した種の1つである[[ランブル鞭毛虫]]''Giardia duodenalis''（''Giardia lamblia''）でも重複が生じていることからも裏付けられる。また、菌類や脊椎動物にみられるさまざまな形態のHsp90は、他に少なくとも2度の遺伝子重複が生じたことで説明される。1つ目の分岐は[[出芽酵母]]''Saccharomyces cerevisiae''に存在する恒常発現型と熱誘導型のHsp90を生み出したものであり、2つ目の遺伝子重複は全ての脊椎動物に存在するα、βサブファミリーを生み出したものである。Hsp90の配列に基づいた[[系統樹]]では、植物と動物は菌類よりも互いに近縁な関係にある<ref name="pmid8524040">{{cite journal|author=Gupta RS|date=November 1995|title=Phylogenetic analysis of the 90 kD heat shock family of protein sequences and an examination of the relationship among animals, plants, and fungi species|journal=Mol. Biol. Evol.|volume=12|issue=6|pages=1063–73|doi=10.1093/oxfordjournals.molbev.a040281|pmid=8524040|doi-access=free}}</ref>。Hsp90と同様に、[[Hsp70]]をコードする遺伝子も真核細胞形成の極めて初期段階に生じた遺伝子重複によって、細胞質型と小胞体型のホモログが生じている<ref name="pmid8159675">{{cite journal|date=April 1994|title=Cloning of Giardia lamblia heat shock protein HSP70 homologs: implications regarding origin of eukaryotic cells and of endoplasmic reticulum|journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.|volume=91|issue=8|pages=2895–9|doi=10.1073/pnas.91.8.2895|pmc=43480|pmid=8159675|vauthors=Gupta RS, Aitken K, Falah M, Singh B|doi-access=free}}</ref>。こうした遺伝子重複は、真核細胞や小胞体の起源において重要なイベントであったと考えられている<ref name="pmid8871398">{{cite journal|date=May 1996|title=The origin of the eukaryotic cell|journal=Trends Biochem. Sci.|volume=21|issue=5|pages=166–71|doi=10.1016/S0968-0004(96)20013-1|pmid=8871398|vauthors=Gupta RS, Golding GB}}</ref><ref name="pmid9841678">{{cite journal|author=Gupta RS|date=December 1998|title=Protein phylogenies and signature sequences: A reappraisal of evolutionary relationships among archaebacteria, eubacteria, and eukaryotes|journal=Microbiol. Mol. Biol. Rev.|volume=62|issue=4|pages=1435–91|doi=10.1128/MMBR.62.4.1435-1491.1998|pmc=98952|pmid=9841678}}</ref>。

== 出典 ==
{{Reflist}}

== 関連項目 ==
*{{仮リンク|進化的キャパシター|en|Evolutionary capacitance}}

== 外部リンク ==
* {{MeshName|Hsp90+Heat-Shock+Proteins}}
* {{cite web | url = http://hsp90.org/ | title = Hsp90 web site | author = Didier Picard | publisher = VisibilityWeb | archive-url =https://web.archive.org/web/20041123062618/http://www.hsp90.org/| archive-date =2004-11-23| quote = A web site for the community of scientists interested in the Hsp90 molecular chaperone machine. | url-status = dead | access-date = 2008-07-07}}

{{DEFAULTSORT:HSP90}}
[[Category:熱ショックタンパク質]]
[[Category:シャペロン]]

2024年2月2日 (金) 09:13時点における最新版

Histidine kinase-, DNA gyrase B-, and HSP90-like ATPase
ATPを結合した酵母Hsp90二量体のリボンモデル（αヘリックス=赤、βシート=シアン、ループ＝灰色、ATP=スティックモデル）[1]
識別子
略号 HATPase_c
Pfam PF02518
Pfam clan CL0025
InterPro IPR003594
SMART SM00387
SCOP 1ei1
SUPERFAMILY 1ei1
利用可能な蛋白質構造:
Pfam structures
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
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Hsp90 protein
酵母Hsp90のN末端ドメインの構造[2]
識別子
略号 Hsp90
Pfam PF00183
InterPro IPR020576
PROSITE PDOC00270
SCOP 1ah6
SUPERFAMILY 1ah6
利用可能な蛋白質構造:
Pfam structures
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
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酵母熱誘導型Hsp90のドメイン構造。上: Hsp90二量体の結晶構造。結合したATP分子は空間充填モデルで示されている。下: 酵母Hsp90の一次構造。NTD=N末端ドメイン（赤）、MD=ミドルドメイン（緑）、CTD=C末端ドメイン（青） 。
Hsp90のATP結合ポケットの結晶構造。ATPはボールスティックモデル（炭素=灰、窒素=青、酸素=赤、リン=橙）、Hsp90はサーフェスモデル（負に帯電している領域が赤、正が青、中性が灰色）で示されている[1]。
ATPアーゼサイクルと共役したHsp90のpincer型運動。NTD=N末端ドメイン、MD=ミドルドメイン、CTD=C末端ドメイン。
Hsp90のシャペロンサイクル。Hsp40、Hsp70、p23（英語版）、Hopといったパートナーシャペロンやコシャペロンと協働してフォールディングを補助する。X/Yは、不完全なフォールディングをした未成熟タンパク質、X-Xは適切なフォールディングが行われた成熟タンパク質を表している。

Hsp90（heat shock protein 90 kDa）は、他のタンパク質が正しくフォールディングするよう補助し、熱ストレスに対する安定化をもたらし、また分解を助けるシャペロンタンパク質である。腫瘍成長に必要ないくつかのタンパク質に対しても安定化作用を示すため、Hsp90阻害剤（英語版）は抗がん剤としての研究が行われている。

熱ショックタンパク質に分類されるタンパク質群は、全ての生物種を通じて最も高度に発現しているものの1つである[3]。その名称が示す通り、熱ショックタンパク質は温度上昇によるストレス時に細胞を保護する役割を果たす。こうしたタンパク質はストレスを受けていない細胞でも全タンパク質の1–2%を占めているが、細胞が加熱された場合には4–6%にまで増加する[4]。

Hsp90は、こうした熱関連タンパク質の中でも最も広く存在するものの1つである。90という数字はそのサイズが約90 kDaであることに由来している。Hsp90は細菌に存在し、真核生物でも全ての分類群に存在しているが、古細菌には存在しないようである[5]。真核生物では、細胞質のHsp90はあらゆる状況下で生存に必須であるが、細菌ホモログであるHtpGは熱ストレス条件下以外では必須ではない[6]。

Hsp90は、熱、脱水やその他、タンパク質の変性が生じるさまざまな方法でストレス処理された細胞からタンパク質を抽出することで単離され[7]、後に非ストレス下の細胞においても必須の機能を果たしていることが発見された。

アイソフォーム[編集]

哺乳類細胞には、細胞質基質型のHsp90ホモログをコードする遺伝子が2つ以上存在し[5]、ヒトのHsp90αとHsp90βは85%の配列同一性を示す[8]。Hsp90αとHsp90βは、数百万年前に生じた遺伝子重複によって分岐したものであると考えられている[5]。

Hsp90アイソフォームをコードする5種類のヒト遺伝子を下に示す[8]。

ファミリー 細胞内局在 サブファミリー 遺伝子 タンパク質
HSP90A 細胞質基質 HSP90AA
(誘導性) 		HSP90AA1 Hsp90α1
HSP90AA2（英語版） Hsp90α2
HSP90AB
(恒常的発現) 		HSP90AB1（英語版） Hsp90β
HSP90B 小胞体 HSP90B1（英語版） Endoplasmin/
GRP-94
TRAP ミトコンドリア TRAP1（英語版） TRAP1 (TNF Receptor-
Associated Protein 1)

Hsp90Nと呼ばれる、ATP結合部位を欠いた、膜結合型の細胞質基質Hsp90が報告されている[9]。Hsp90Nをコードする転写産物はキメラであり、コーディング配列の最初の105 bpはCD47遺伝子に由来し、残りのコーディング配列はHSP90AA1に由来するものである[8]。しかしながら、Hsp90Nをコードする遺伝子はヒトゲノムには存在せず、クローニング時のアーティファクトか単一の細胞株にのみ生じた染色体組換えによる産物である可能性が高いと考えられている[10]。

構造[編集]

ドメイン構造[編集]

Hsp90は4つの構造ドメインから構成される[11][12][13]。

  • 高度に保存された約25 kDaのN末端ドメイン（NTD）
  • N末端ドメインとミドルドメインを連結する荷電したリンカー領域
  • 約40 kDaのミドルドメイン（MD）
  • 約12 kDaのC末端ドメイン（CTD）

阻害剤やヌクレオチドを結合した酵母やヒトHsp90のN末端ドメイン[14][15][16]、酵母Hsp90のミドルドメインの結晶構造が解かれている[17]。また、大腸菌（2IOP​、2IOQ​）[18]、酵母（2CG9​、2CGE​）[19]、イヌ小胞体（2O1U​、2O1V​）[20]由来のHsp90の全長構造も明らかにされている[21]。

Hsp90はホモ二量体を形成し、開いたコンフォメーションでは主にC末端ドメインが単量体間の接触を担っている。閉じたコンフォメーションでは、N末端ドメインも互いに接近して接触を行う[17]。

N末端ドメイン[編集]

N末端ドメインはHsp90ファミリー内で相同性を示すだけでなく、GHKLドメイン（英語版）（ジャイレース（Gyrase）、Hsp90、ヒスチジンキナーゼ（英語版）（Histidine Kinase）、MutL）スーパーファミリーのATPアーゼ/キナーゼの間でも相同である[12]。

ATPと阻害剤ゲルダナマイシン（英語版）の結合ポケットは共通しており、N末端ドメインに位置している。酵母Hsp90（Hsc82）においてATPとの相互作用に直接関与するのは、Leu34、Asn37、Asp79、Asn92、Lys98、Gly121、Phe124である。さらに、Mg2+と水分子がHsp90とATPの間の静電的相互作用と水素結合をそれぞれ媒介している。ATPの加水分解にはGlu33が必要である。

ミドルドメイン[編集]

ミドルドメインは、Ｎ末端側からα-β-αサンドイッチ、ヘリカルコイル、そしてもう1つのα-β-αサンドイッチという3つの領域に分けられる[12]。

MDはクライアントタンパク質の結合に関与している。MDと相互作用することが知られているタンパク質には、PKB/Akt1（英語版）、eNOSなどがある[22][23]。さらに、Aha1（英語版）やHch1（英語版）といったコシャペロンもMDに結合し、ATPアーゼ活性を高めることが知られている[17][24]。

C末端ドメイン[編集]

C末端ドメインには副次的ATP結合部位が存在し、N末端ドメインのBergerat型ポケットにATPが結合している際にアクセス可能となる[25][26]。

最もC末端の領域にはTPRモチーフ（英語版）による認識部位である保存されたMEEVD配列が存在し、イムノフィリン（英語版）（FKBP51（英語版）やFKBP52（英語版））、STIP1（Hop）、シクロフィリンD（英語版）、PP5（英語版）、Tom70（英語版）などのコファクターとの相互作用を担っている[27]。

機構[編集]

Hsp90には、ATPの結合、タンパク質の結合、そして二量体化を担うドメインが存在し、それぞれがタンパク質の機能に重要な役割を果たしている。

ATPの結合[編集]

N末端ドメインには、高親和性のATP結合部位が存在する。ATPはタンパク質の側面に存在する溝に結合し、そのポケットの深さは約15 Åである。このポケットはATPに対して高い親和性を有し、Hsp90は適切なタンパク質基質の存在下でATPをADPと無機リン酸へ分解する。ATP結合の直接阻害剤、もしくはATP結合やATPアーゼ活性のアロステリック阻害剤によって、Hsp90の機能は遮断される[28]。Hsp90のATP結合領域について興味深い他の特徴としては、ADP結合時には開き、ATP結合時には閉じる「ふた」が存在することである[29]。このふたは、開いた状態ではタンパク質内相互作用を行わないが、閉じた際にはいくつかの残基と接触する[30]。このふたがHsp90の活性に与える影響に関しては部位特異的変異導入による解析が行われており、閉じた状態を安定化するAla107Asn変異体は新たな水素結合を形成することでATPアーゼ活性を大きく高める一方、AMP-PNP結合型コンフォメーションには影響しない[30]。

Hsp90のATP結合領域は、このタンパク質を標的とする薬剤の主要な結合部位であるため、精力的に研究が行われている[31]。Hsp90のこの部位を標的とする抗腫瘍活性物質には、ゲルダナマイシン[28][32]、ハービマイシン、ラジシコール（英語版）、デグエリン（英語版）[33]、デルボン（英語版）[34]、マクベシン[35]やβ-ラクタム系化合物[36]がある。

タンパク質の結合[編集]

Hsp90は、開いたコンフォメーションと閉じたコンフォメーションの大きく2つのコンフォメーションを取る。ATPの加水分解はいわゆる"pincer"型と呼ばれるコンフォメーション変化を引き起こす[37]。

開いたコンフォメーションのHsp90では一部の疎水性残基が露出しており、フォールディングしていない、または誤ったフォールディングをしたタンパク質の疎水性領域がこの部位へ高い親和性でリクルートされる[38]。基質が正しい位置に結合すると、N末端ドメインのATPアーゼ機能によってコンフォメーション変化が引き起こされ、Hsp90は閉じて基質を締め付ける[30]。GyrBやMutLなどのクランプタンパク質と同様の反応によって、Hsp90はタンパク質フォールディング機能を発揮する。GyrBやMutLは正に帯電した側鎖に富むクランプによってDNAの負に帯電した骨格を結合し、トポイソメラーゼとして機能するが[39]、Hsp90は主に疎水的結合を利用して機能する。こうしたHsp90のクランプとしての機能は、フォールディングの補助、凝集の防止、輸送の促進などいくつかの機能を果たしている。

機能[編集]

正常細胞[編集]

ストレスを受けていない細胞では、Hsp90はタンパク質のフォールディング、細胞内輸送、維持、分解、シグナル伝達の促進など、いくつかの重要な役割を果たしている。

タンパク質のフォールディングとシャペロンとしての役割[編集]

Hsp90は多くのタンパク質の非ネイティブ構造と結合していることが知られており、Hsp90はタンパク質のフォールディングに対して全般的な関与を行っていると考えられている[40]。さらに、Hsp90は広範囲のクライアント（基質）タンパク質の凝集を抑制することが示されており、全般的な保護機能を示すシャペロンとして機能している[41][42][43]。しかしながら、Hsp90は他のシャペロンよりも若干の基質選択性がみられる[44]。

タンパク質の分解[編集]

真核生物では、不要となったタンパク質や誤ったフォールディングをしたタンパク質、損傷したタンパク質は、通常ポリユビキチン化経路によって分解のための標識が付加される。こうしたユビキチン化タンパク質は26Sプロテアソームによって認識されて分解される[45][46]。このように、26Sプロテアソームは細胞のタンパク質分解機構の重要な部分をなしているが、その三次構造の維持には機能的なHsp90の継続的供給が必要である[47]。また、熱感受性Hsp90変異体と26Sプロテアソームを用いて行われた実験では、プロテアソームのATPアーゼ活性は、全てではないもののその大部分をHsp90が担っていることが示唆されている[45]。

ステロイド受容体との相互作用[編集]

Hsp90の補助のもと行われる、グルココルチコイド受容体（GR）の細胞質から核への輸送。細胞質では、GRはHsp90、イムノフィリンFKBP51と複合体を形成している。GRへのホルモンの結合は複合体のコンフォメーション変化を引き起こし、FKBP51からFKBP52への交換をもたらす。その後、FKBP52は細胞骨格に結合するモータータンパク質であるダイニン（Dyn）に結合し、GR複合体を核へ輸送する。核内では、複合体は解体されてGRが遊離する。GRは二量体化してDNAに結合し、転写を促進する。
ステロイドホルモン受容体（SHR）のHsp90依存的な活性化サイクル。SHRの活性化に最低限必要な複合体は、Hsp40、Hsp70、HOP、Hsp90、p23から構成される。SHRの翻訳直後、Hsp40とHsp70が結合する。続いて、HOP（TPRドメインから構成される）がSHRをHsp90へ運搬する。HOPはHsp70とHsp90のC末端ドメインを介して両者の相互作用を媒介する。SHRのHsp90への移行はHsp90にADPが結合している場合にのみ生じ、ADPがATPに交換されることでHsp70とそのコシャペロンは解離する。そしてHsp90二量体のN末端側にATPの加水分解を阻害するp23が結合し、イムノフィリンがHOPに置き換わる。この時点で、ADP結合を模倣するゲルダナマイシンがシャペロンに結合している場合には、p23とHOPは解離してE3ユビキチンリガーゼCHIPが複合体に結合し、SHRはプロテアソーム経路によって分解される（右）。イムノフィリンFKBP51およびFHBP52はHsp90-SHR-リガンド複合体の微小管上の輸送を担う（この過程にはさらに微小管結合タンパク質ダイナミチン（英語版）とダイニンが関与している）。Hsp90ヌクレオチド結合ポケット内のATPの加水分解は複合体の解離をもたらす。SHRは二量体化して核内へ輸送され、ホルモン感受性遺伝子のプロモーターに結合して転写制御を行う。SHRの核内での移動もHsp90やATPに依存している点は重要であるが、Hsp90-Hsp70-SHR複合体が核膜孔を通って移行しているのか、核の内外に存在する異なるHsp90複合体の間を行き来しているのかは明らかではない[48]。

グルココルチコイド受容体（GR）は、その機能がHsp90との相互作用に大きく依存しているステロイドホルモン受容体（英語版）として、最も詳細な研究がなされている[49][50]。ステロイドホルモンであるコルチゾールが存在しない場合にはGRは細胞質基質に位置し、Hsp90を含むいくつかのシャペロンタンパク質と複合体を形成している。こうしたシャペロンはGRをホルモンの結合が可能な状態に維持している。Hsp90のもう1つの役割は、GR複合体をダイニンによるタンパク質輸送経路へ結びつけるイムノフィリン（FKBP52など）を結合することである。その結果、活性化された受容体は細胞質から核内へ移行する[51]。核内ではGRは二量体化し、DNA上の特定の配列に結合してGR応答性遺伝子の発現をアップレギュレーションする。ミネラロコルチコイド受容体（アルドステロンを結合）[52]、アンドロゲン受容体（アンドロゲン）[53]、エストロゲン受容体（エストロゲン）[54]、プロゲステロン受容体（プロゲステロン）[55]など、他のいくつかのステロイド受容体の適切な機能にもHsp90は必要である。

がん細胞[編集]

がん細胞は、EGFRなどの成長因子受容体[56]、PI3KやAKTなどのシグナル伝達タンパク質（これらの阻害はアポトーシスを引き起こす）といったいくつかのタンパク質を過剰発現している。Hsp90はさまざまな成長因子受容体[57]、PI3KやAKTなど一部のシグナル伝達タンパク質を安定化しているため、Hsp90の阻害によってPI3K/AKT経路はダウンレギュレーションされ、抗アポトーシスタンパク質Bcl-w（英語版）のダウンレギュレーションによってがん細胞や老化細胞のアポトーシスが引き起こされる[14][58][59]。

ナノ治療によるHsp90の阻害は、乳がんの薬剤抵抗性を低下させ、NK細胞の抑制を緩和することが示されている[60]。がんにおけるHsp90の他の重要な役割は、v-Src（英語版）、Bcr/Abl融合タンパク質、形質転換時に出現する変異型p53といった変異体タンパク質の安定化である。Hsp90は、変異によって生まれた安定性の低いタンパク質を保護する役割を果たしているようである[61]。

Hsp90は血管内皮細胞増殖因子（VEGF）や一酸化窒素合成酵素（NOS）の誘導にも必要である[22]。これらの因子は、腫瘍が組織内での酸素の拡散距離の限界以上に成長するために必要とされるde novo血管新生に重要な役割を果たしている[61]。また、Hsp90はマトリックスメタロプロテアーゼMMP2を補助することで、転移の浸潤段階を促進する[62]。Hsp90はコシャペロンとともに、AKT[23]、TNF受容体（英語版）、NK-κBの機能を介して腫瘍細胞のアポトーシスを調節する[63]。Hsp90は、成長シグナルの自己充足、変異タンパク質の安定化、血管新生、転移といった発がんの重要過程の多くに関与している。

臨床的意義[編集]

Hsp90は、タンパク質の形成や維持だけでなく、分解にも必要不可欠であるという、一見矛盾する役割を果たしている。Hsp90の正常な機能は健康な細胞の維持に重要であり、その調節不全は発がんに寄与している可能性がある。このシャペロンが26Sプロテアソーム（不要もしくは有害なタンパク質を分解する）を安定化しており、またキナーゼをプロテアソームによる分解から保護し安定化する役割を果たしていることは、その機能的多様性を端的に示している。Hsp90阻害剤はがん治療に用いられ、治療標的としても重要である[64]。

薬剤によるHsp90の標的化は、臨床試験で有望な結果が得られている。一例として、Hsp90阻害剤ゲルダナマイシンは抗腫瘍活性物質として使用されている[28]。この薬剤は当初はキナーゼ阻害剤として機能すると考えられていたが、後にHsp90阻害剤であることが示され、コンパクトなコンフォメーションをとることでATP結合部位に挿入されることが明らかにされている[28]。

Hsp90βは、ヒトの卵巣の機能不全そして不妊をもたらす自己免疫疾患に関与する自己抗原バイオマーカーの1つとして同定されている[65]。抗Hsp90自己抗体を有する不妊女性の血清を用いて、Hsp90βタンパク質の免疫優性（英語版）エピトープの予測と検証が行われており、10アミノ酸からなるペプチドEP6（380–389）、次いでEP1（1–12）、EP8（488–498）が主要な免疫原性エピトープとなっていることが示されている。自己抗原エピトープに関する知識は、その後の病理を理解する上で重要である。予測立体構造ではこうしたペプチドはループ型のコンフォメーションをとっており、タンパク質の中で最も可動性の高い部分となっている。また、いくつかの生物種のHsp90βの配列解析からは、EP6ペプチドはよく保存されたモチーフの一部であることが明らかにされている。 EP6に対して作製されたポリクローナル抗体は患者の血清の抗Hsp90自己抗体と類似した生化学的・細胞的な免疫反応性を示すことが確認されている[66]。

進化[編集]

Hsp90の全てのホモログは約40%の配列同一性を有することが配列アラインメントによって示されているように、Hsp90は高度に保存されたタンパク質である。Hsp90には細胞質基質型と小胞体型の少なくとも2つのホモログが存在する。こうした2種類のホモログの存在は、真核生物の進化のごく初期に生じた遺伝子重複によるものである可能性が高く、小胞体や核の進化を伴うイベントであった可能性がある。こうした推論は、真核生物の中で主で最も初期に分岐した種の1つであるランブル鞭毛虫Giardia duodenalis（Giardia lamblia）でも重複が生じていることからも裏付けられる。また、菌類や脊椎動物にみられるさまざまな形態のHsp90は、他に少なくとも2度の遺伝子重複が生じたことで説明される。1つ目の分岐は出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeに存在する恒常発現型と熱誘導型のHsp90を生み出したものであり、2つ目の遺伝子重複は全ての脊椎動物に存在するα、βサブファミリーを生み出したものである。Hsp90の配列に基づいた系統樹では、植物と動物は菌類よりも互いに近縁な関係にある[67]。Hsp90と同様に、Hsp70をコードする遺伝子も真核細胞形成の極めて初期段階に生じた遺伝子重複によって、細胞質型と小胞体型のホモログが生じている[68]。こうした遺伝子重複は、真核細胞や小胞体の起源において重要なイベントであったと考えられている[69][70]。

出典[編集]

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関連項目[編集]

外部リンク[編集]

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