シクロスポリン

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IUPAC命名法による物質名
臨床データ
発音 [ˌskləˈspɔːrɪn][1]
販売名 Neoral, Sandimmune
Drugs.com monograph
MedlinePlus a601207
胎児危険度分類
  • AU: C
  • US: C
法的規制
投与方法 経口投与, 経静脈投与, 点眼
薬物動態データ
生物学的利用能 Variable
代謝 Hepatic CYP3A4
半減期 Variable (about 24 hours)
排泄 Biliary
識別
CAS番号
(MeSH)
59865-13-3 チェック
ATCコード L04AD01 (WHO) S01XA18 (WHO)
PubChem CID: 5284373
IUPHAR/BPS 1024
DrugBank DB00091 ×
ChemSpider 4447449 チェック
UNII 83HN0GTJ6D チェック
KEGG D00184  チェック
ChEMBL CHEMBL160 チェック
別名 cyclosporine, cyclosporin, ciclosporin A,[2] cyclosporine A, cyclosporin A(CsA)
化学的データ
化学式 C62H111N11O12
分子量 1202.61 g/mol

シクロスポリン(Ciclosporin(INNBAN英語版)またはサイクロスポリン(Cyclosporine(USAN)、Cyclosporin(旧BAN))とは、真菌が産生する環状ポリペプチド抗生物質の一つである。D-アミノ酸を1つ含む11のアミノ酸からなる。商品はサンディミュン、ネオーラルなど。WHO必須医薬品モデル・リストに収載されている[3]世界保健機関 (WHOの下部組織によるIARC発がん性リスク一覧グループ1に属する。ヒトに対する発癌性の十分な証拠がある。

1969年にノルウェーの土壌に含まれていたTolypocladium inflatum から発見された[4]

Tリンパ球によるインターロイキン-2,4,5,13やインターフェロン-γなどのサイトカイン転写を特異的かつ可逆的に抑制し、ひいてはサイトカイン産生と遊離を抑制する。これはカルシニューリンによる細胞内情報伝達阻害による。臓器移植による拒絶反応の抑制や自己免疫疾患の治療に使用される。

副作用として、腎機能障害(腎毒性と呼ばれ、特にクレアチニン値上昇)、高血圧多毛歯肉増殖症などがある。

2008年10月、アトピー性皮膚炎の治療薬にシクロスポリンが追加承認された。点眼薬として春季カタルの治療薬として用いられる。獣医学領域では犬の乾性角結膜炎の治療にも使用される[5][6]。腎毒性があり、副作用として神経症状を示すことがある。臓器移植された患者が出産する例もあり、シクロホスファミドメトトレキサート等に比べ、生殖細胞への影響が少ない。

シクロホスファミドのようなアルキル化剤メトトレキサートのような葉酸代謝拮抗剤のようなDNAへの傷害性は少ないため、催奇形性は軽減されている。

サンディミュンは疎水性(トウモロコシ油に溶解)であるため、消化液の中では大きな油滴となり、吸収には胆汁酸による乳化が必要であるので、食事の内容やタイミング、胆汁酸分泌量による影響から、吸収にはバラツキがあった。ネオーラルはoil in water (o/w) 型マイクロエマルジョンとなるよう界面活性剤などを配合したものであり、吸収が安定するような製剤技術を用いた製品である。

薬理[編集]

T細胞内で細胞質タンパク質の一つであるシクロフィリン英語版(CyP)と複合体を形成してカルシニューリンを阻害する。T細胞の活性化は通常T細胞受容体の刺激による細胞内カルシウム濃度の上昇を起点とする。カルシウムがカルモジュリンと共にカルシニューリンを活性化し、カルシニューリンが核の転写因子(NFATc英語版)を脱リン酸化し、NFATcが核に移動してIL-2等の遺伝の転写を開始させる。シクロスポリンがカルシニューリンの活性化を阻害する結果、T細胞の活性化が抑制されて免疫機能が抑制される[7]。これはタクロリムスと類似の薬理作用である。シクロスポリンはまたリンフォカインの産生とインターロイキンの放出を抑制し、エフェクターT細胞の機能を低下させる。細胞増殖抑制作用はない。

シクロスポリンはミトコンドリア膜透過性遷移孔(MPTP)を構成するシクロフィリンD(CypD)に結合し[8][9]、カルシニューリン経路を阻害する[8][10][11]。MPTPは心筋のミトコンドリア膜から発見された蛋白質で、カルシウムイオン(Ca2+)をミトコンドリア内部へ移動させる役割を持つ[8][9]。MPTPが開いてカルシウムが流入すると膜電位が変化する。これが乱れるとミトコンドリアは膨張し、機能不全を起こす[9]

シクロスポリンはミトコンドリアでのミトコンドリア透過性遷移英語版孔の開口を阻害し、アポトーシスを誘導する因子であるシトクロムcの放出を止める。これは臨床的には主要な作用機序ではないが、アポトーシスの研究においては重要な意味を持つ。

適応症[編集]

禁忌[編集]

タクロリムス(外用剤を除く)、ピタバスタチンロスバスタチンボセンタンアリスキレンアスナプレビルバニプレビルを服用中の患者、ならびに肝障害または腎障害を持つコルヒチンを服用中の患者 等には禁忌である[12][13][14][15]。点眼薬は、眼感染症のある患者に禁忌とされている[16]

副作用[編集]

重大な副作用とされているものには、

  • ショック[注射剤のみ]、アナフィラキシー様症状[注射剤のみ]
  • 腎障害(5%以上)、肝障害(1%〜5%未満)、肝不全(1%〜5%未満)、急性膵炎(1%未満)、
  • 中枢神経系障害(可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等)(1%未満)、進行性多巣性白質脳症(PML)、神経ベーチェット病症状(1%〜5%未満)[経口剤のみ]
  • 重篤感染症(1%〜5%未満)、BKウイルス腎症、
  • 血栓性微小血管障害(溶血性尿毒症症候群(HUS)(1%未満)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)様症状(頻度不明)等)、血小板減少(1%未満)、溶血性貧血(1%未満)、
  • 悪性リンパ腫(1%未満)、リンパ増殖性疾患(1%未満)、悪性腫瘍(1%未満)、
  • 横紋筋融解症(1%未満)、
  • クリーゼ[ネオーラルのみ]

がある[12][13][14][15]。(頻度未記載は頻度不明。)また点眼薬には重大な副作用は設定されていない[16]

その他の副作用として、5%以上に多毛が、1%以上に血圧上昇、悪心、嘔吐、振戦、高血糖高尿酸血症高脂血症、歯肉肥厚が発生する。

腎移植後にシクロスポリンを用いると高尿酸血症(時に痛風)が発生することがある[17]。これはクレアチニンクリアランスが低下する事で尿酸排泄量が低下する事による。代わりにアザチオプリンを用いる事で、痛風の発生を減らす事ができる。

代謝[編集]

シクロスポリン(Cyclosporin A)は吸収後代謝されてCyclosporin B, C, D, E, H, L, その他の化合物になる[18]。これらの代謝物の免疫抑制作用はシクロスポリンの約1割以下である一方で、腎機能障害作用は高い[19]。代謝物の個別の特性は充分に研究されていない。

開発の経緯[編集]

シクロスポリンの免疫抑制作用は1972年に発見され、腎臓移植[20]および肝臓移植[21]後の拒絶反応抑制作用が確認された。

米国で1983年に承認された。日本では1985年11月にサンディミュンが、2000年3月にネオーラルが承認された[22]:1

臨床研究[編集]

出典[編集]

  1. ^ cyclosporin”. Dictionary.com Unabridged. Random House (n.d.). 2011年7月13日閲覧。
  2. ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1863293/
  3. ^ 19th WHO Model List of Essential Medicines (April 2015)”. WHO (2015年4月). 2015年5月10日閲覧。
  4. ^ Svarstad, H; Bugge, HC; Dhillion, SS (2000). “From Norway to Novartis: Cyclosporin from Tolypocladium inflatum in an open access bioprospecting regime”. Biodiversity and Conservation 9 (11): 1521–1541. doi:10.1023/A:1008990919682. 
  5. ^ Donald C. Plumb著 佐藤宏ほか監訳『プラム 動物用医薬品ハンドブック 原書第3版』株式会社ワハ、2003年
  6. ^ 伊藤勝昭ほか編集『新獣医薬理学 第二版』近代出版、2004年、ISBN 4874021018
  7. ^ William F. Ganong (2005). Review of medical physiology, 22nd edition, Lange medical books, chapter 27. McGraw-Hill Medical. p. 530. ISBN 978-0071265607. 
  8. ^ a b c Mott JL, Zhang D, Freeman JC, Mikolajczak P, Chang SW, Zassenhaus HP (July 2004). “Cardiac disease due to random mitochondrial DNA mutations is prevented by cyclosporin A”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 319 (4): 1210–5. doi:10.1016/j.bbrc.2004.05.104. PMID 15194495. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006291X04010952. 
  9. ^ a b c Elrod JW, Wong R, Mishra S (October 2010). “Cyclophilin D controls mitochondrial pore-dependent Ca2+ exchange, metabolic flexibility, and propensity for heart failure in mice”. J. Clin. Invest. 120 (10): 3680–7. doi:10.1172/JCI43171. PMC 2947235. PMID 20890047. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2947235. 
  10. ^ Youn TJ, Piao H, Kwon JS (December 2002). “Effects of the calcineurin dependent signaling pathway inhibition by cyclosporin A on early and late cardiac remodeling following myocardial infarction”. Eur. J. Heart Fail. 4 (6): 713–8. doi:10.1016/S1388-9842(02)00120-4. PMID 12453541. http://eurjhf.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12453541. 
  11. ^ Handschumacher RE, Harding MW, Rice J, Drugge RJ, Speicher DW (November 1984). “Cyclophilin: a specific cytosolic binding protein for cyclosporin A”. Science 226 (4674): 544–7. doi:10.1126/science.6238408. PMID 6238408. http://www.sciencemag.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=6238408. 
  12. ^ a b サンディミュンカプセル25mg/サンディミュンカプセル50mg 添付文書” (2015年3月). 2016年4月12日閲覧。
  13. ^ a b サンディミュン内用液10% 添付文書” (2015年3月). 2016年4月12日閲覧。
  14. ^ a b サンディミュン点滴静注用250mg 添付文書” (2015年3月). 2016年4月12日閲覧。
  15. ^ a b ネオーラル内用液10%/ネオーラル10mgカプセル/ネオーラル25mgカプセル/ネオーラル50mgカプセル 添付文書” (2015年3月). 2016年4月12日閲覧。
  16. ^ a b パピロックミニ点眼液0.1%” (2015年4月). 2016年4月12日閲覧。
  17. ^ Lin, Hsiao-Yi; Rocher, Leslie L.; McQuillan, Mark A.; Schmaltz, Stephan; Palella, Thomas D.; Fox, Irving H.. “Cyclosporine-Induced Hyperuricemia and Gout”. New England Journal of Medicine 321 (5): 287–292. doi:10.1056/nejm198908033210504. http://www.nejm.org.eproxy2.lib.hku.hk/doi/full/10.1056/NEJM198908033210504. 
  18. ^ Wang, Paul C. et al. "Isolation of 10 Cyclosporine Metabolites from Human Bile." Drug Metabolism and Disposition 17.3 (1989): 292-96. Nih.gov. Web. 28 Oct. 2013.
  19. ^ Copeland, Kenneth R. "Immunosuppressive Activity of Cyclosporine Metabolites Compared and Characterized by Mass Spectrometry and Nuclear Magnetic Resonance."Clinical Chemistry 36.2 (1990): 225-29. Web. 28 Oct. 2013.
  20. ^ Calne RY, White DJG, Thiru S, et al. Cyclosporin A in patients receiving renal allografts from cadaver donors. The Lancet 1978/II:1323-1327
  21. ^ Starzl TE, Klintmalm GB, Porter KA, Iwatsuki S, Schröter GP (1981). “Liver transplantation with use of cyclosporin a and prednisone”. N. Engl. J. Med. 305 (5): 266–9. doi:10.1056/NEJM198107303050507. PMC 2772056. PMID 7017414. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2772056. 
  22. ^ サンディミュン内用液10%/サンディミュンカプセル25mg/サンディミュンカプセル50mg インタビューフォーム”. ノバルティス (2015年3月). 2016年4月12日閲覧。
  23. ^ Suzuki H, Terai M, Hamada H, Honda T, Suenaga T, Takeuchi T et al. (2011). “Cyclosporin A treatment for Kawasaki disease refractory to initial and additional intravenous immunoglobulin.”. Pediatr Infect Dis J 30 (10): 871-6. doi:10.1097/INF.0b013e318220c3cf. PMID 21587094. http://journals.lww.com/pidj/Abstract/2011/10000/Cyclosporin_A_Treatment_for_Kawasaki_Disease.13.aspx. 

関連項目[編集]

外部リンク[編集]