バルプロ酸ナトリウム

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バルプロ酸ナトリウム
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 Convulex, Depakote, Epilim, Stavzor, Vilapro
Drugs.com monograph
MedlinePlus a682412
ライセンス US FDA:リンク
胎児危険度分類
  • AU: D
  • US: X - for control of conditions other than severe epilepsy not amenable to other drugs
法的規制
投与経路 Oral, intravenous
薬物動態データ
生物学的利用能Rapid absorption
血漿タンパク結合80-90%[1]
代謝Hepatic—glucuronide conjugation 30–50%, mitochondrial β-oxidation over 40%
半減期9–16 hours[1]
排泄Urine (30-50%)[1]
識別
CAS番号
 99-66-1 チェック
ATCコード N03AG01 (WHO)
PubChem CID: 3121
DrugBank DB00313 チェック
ChemSpider 3009 チェック
UNII 614OI1Z5WI チェック
KEGG D00399  チェック
ChEBI CHEBI:39867 チェック
ChEMBL CHEMBL109 チェック
NIAID ChemDB 057177
別名 2-Propylvaleric acid
化学的データ
化学式C8H16O2
分子量144.211 g/mol
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バルプロ酸ナトリウム (英:sodium valproate:略記:VPA) は、抗てんかん薬の1つである有機化合物。日本では販売名デパケン、セレニカで知られ、多くの後発医薬品も販売されている。適応は、てんかん、躁状態の治療、片頭痛発作の発症抑制である。双極性障害の気分安定薬としても知られる。

特異なにおいがあり、水に溶けやすい。薬理作用は、γ-アミノ酪酸（GABA）トランスアミナーゼを阻害することにより、抑制性シナプスにおけるGABA量を増加させて発現する。

一般的な副作用には、疲労感・振戦・鎮静や胃腸障害がある。加えて10%に可逆的な脱毛がみられる[2]。バルプロ酸は過量投薬のリスクが高く、治療薬物モニタリングが必要である[3]。

日本でも添付文書に自殺企図の既往や自殺念慮を有する場合に注意書きがある。連用中における投与量の急激な減少ないし中止により、てんかん重積状態が生じるおそれがある。

バルプロ酸ナトリウム（sodium valproate）は、化学者が、双極性障害用に開発した薬剤では決してない。バルプロ酸（valproic acid）は、長らく、有機化合物の代謝不活性溶剤として研究室内で使われてきた。1962年に、フランスの研究者 Pierre Eymard が、偶然、賦形剤として用いたところ、抗痙攣作用を発見し、その後、齧歯類動物のペンチレンテトラゾール誘発痙攣に対する予防効果を発見した。それ以来、偏頭痛や双極性障害にも使われるようになった。

妊娠中の使用は、子孫の自閉症や自閉症スペクトラムのリスクを増加させることが判明している[4][5][6][7][8][9]。

機序

バルプロ酸は、人間の脳の神経伝達物質であるGABAの作用に関連すると考えられている。主にGABAトランスアミナーゼを阻害し、GABA濃度を増加させるとされる。しかしながら近年、その他にいくつかの精神神経疾患に対しての作用機序が存在することが報告されている[10]。

バルプロ酸はまた、電位依存性ナトリウムチャネルとT型カルシウムチャネルをブロックする。これらのメカニズムによりバルプロ酸は広域スペクトル抗けいれん薬である。

バルプロ酸は ヒストン脱アセチル化酵素1 (HDAC1) 酵素阻害剤であり、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤に分類される。

適応

日本での適応は以下である。

  • 各種てんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作）およびてんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性等）の治療
  • 躁病および躁うつ病の躁状態の治療
  • 片頭痛発作の発症抑制

アメリカでも、複数の発作型（てんかんを含む）の治療補助、および片頭痛の予防に承認されている[11]。

アメリカ、オーストラリアについては#諸外国の認可状況。

形態

デパケンR200mg

日本では協和発酵キリンからデパケン、興和からセレニカなどの商品名で販売されている。一日の服用回数が少なくて済むデパケンR、セレニカRという徐放剤もある。多くの後発医薬品も販売されている。

  • 錠剤：100 mg、200 mg
  • 錠剤（徐放剤）：100 mg、200 mg、400 mg（400 mg はセレニカのみ）
  • 細粒：20%、40%
  • シロップ：50%

用法・用量

  • 1日 400–1200 mg を分割経口投与する。なお症状、年齢により適宜増量する。

治療効果が期待できる濃度域が限定されるため (50–100 μg/mL)[12][13]、バルプロ酸 (VPA) として血中濃度をモニタリングする必要がある。

有効性

抗けいれん薬として、バルプロ酸は欠神発作・強直間代発作（大発作）・複雑部分発作・レノックスガストー症候群に関連する若年性ミオクロニーてんかんのコントロールに用いられる。

またミオクローヌスの治療にも使用されている。一部の国では経口バルプロ酸の製剤は、ステータスてんかん重積の治療の二次選択肢として、フェニトインの代替としても使用されている。バルプロ酸は心的外傷後てんかん治療に使用される最も一般的な薬の一つである。[14]

最近では神経因性疼痛（特にデルタ繊維から痛みを刺すような）を治療する二次選択肢として使用されている。

診療ガイドライン

英国国立医療技術評価機構（NICE）は、双極性障害の躁エピソード治療に用いられるリチウム塩に代わるものであるが、第一選択肢であってはならないとしている[15]。

日本うつ病学会による双極性障害の診療ガイドラインは、躁病エピソードと維持期に際して、「最も推奨される」リチウムに続いて、いくつかの「推奨される」薬剤の1つである[16]。双極性障害II型の維持期では証拠が少なく、薬物療法が考慮されるのは頻回かつ重症のうつ病やI型の家族歴などが考えられケースによる[17]。

研究事例

2010年8月、脊髄を損傷したマウスに、神経細胞の元になる神経幹細胞を移植してバルプロ酸を注射したところ、歩行能力のある程度の回復が認められたとする報告を、奈良先端科学技術大学院大学の中島欽一教授らのグループが行った。iPSを用いた人間への応用が期待される。

禁忌

副作用

精神神経系
傾眠、失調、ふらつき
消化器症状
悪心、嘔吐、食欲不振、胃腸障害、
その他
全身倦怠感、脱毛、体重増加、カルニチン欠乏症など
重篤な副作用
致死的肝障害、高アンモニア血漿を伴う意識障害、血液障害（血小板・顆粒球の減少）、膵炎、催奇形性（胎児への影響）など[18]。

10%に可逆的な脱毛がみられる[2]。

連用中における投与量の急激な減少ないし中止により、てんかん重積状態が生じるおそれがある。

2008年、アメリカ食品医薬品局（FDA）は、199の二重盲検試験を分析し、データに用いられた24週間では、抗てんかん薬服用時の自殺念慮や自殺企図が2倍―てんかん用途では3.5倍、精神科では1.5倍―に高まることを警告した（それ以上の期間は単に未調査）[19]。2009年4月23日以降、認可されたすべての抗てんかん薬に警告表示が追加された[20]。日本でも、自殺企図の既往や自殺念慮を有する場合に注意書きがある[21]。

諸外国の認可状況

適応 米国FDA
適応認可[1] 		豪州TGA
適応認可[22] 		米国MHRA
適応認可[23] 		裏付ける文献
てんかん Yes Yes Yes 限られる。（発作原因によりけりで、特定の発作であれば支持される。薬物抵抗性、部分発作、非存在下、膠芽腫や他腫瘍の生存率改善と発作治療、強直間代発作、てんかん重積状態など[24][25][26][27]）
双極性障害の躁状態 Yes Yes Yes 限られる[28]
双極性障害の抑うつ状態 No No No 中程度[29]
双極性障害の管理 No No No 限られる[30]
片頭痛の予防 Yes No No 限られる
急性頭痛の管理 No No No ネガティブな報告のみ[31]
統合失調症 No No No 弱く、大部分はネガティブな根拠[32]
認知症の興奮状態 No No No 弱く、大部分はネガティブな根拠[33]
脆弱X症候群 Yes (orphan) No No 限られる[34]
家族性大腸腺腫症 Yes (orphan) No No 限られる
慢性痛と線維筋痛症 No No No 限られる[35]
アルコール性幻覚症 No No No ブラセボ比較RCTが1件あるのみ[36]
難治のしゃっくり No No No 限られる。効果を示した報告は5件のみ[37]
非てんかん性ミオクローヌス No No No 限られる。効果を示した報告は3件のみ[38]
群発頭痛 No No No 限られる。効果を示した報告は2件のみ[39]
点頭てんかん No No No ある前向き臨床試験では、乳児けいれん治療の効果を支持している[40]
HIV感染の撲滅 No No No ブラセボ比較RCTではネガティブ[41][42][43]
骨髄異形成症候群 No No No いくつかの臨床試験報告で、単剤での効果を[44]、トレチノインまたはヒドララジンの補助療法と同程度に支持している[44][45]
急性骨髄性白血病 No No No 単剤療法、もしくはトレチノイン補助療法にて効果を示したという臨床試験が2件存在する[46][47][48]
子宮頸癌 No No No 支持する臨床試験は1件のみ[49]
悪性黒色腫 No No No One phase II study has seemed to discount its efficacy.[50]
乳がん No No No フェーズII研究では効果を支持している[51]
衝動制御障害 No No No 限られる[52][53]

出典

[脚注の使い方]
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