骨粗鬆症

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骨粗鬆症
概要
診療科 内分泌学
分類および外部参照情報
ICD-10 M80-M82
ICD-9-CM 733.0
OMIM 166710
DiseasesDB 9385
MedlinePlus 000360
eMedicine med/1693 ped/1683 pmr/94 pmr/95
Patient UK 骨粗鬆症
MeSH D010024

骨粗鬆症（こつそしょうしょう、もしくは「骨粗しょう症」osteoporosis）とは、骨形成速度よりも骨吸収速度が高いことにより、骨に小さな穴が多発する症状をいう。背中が曲がることに現れる骨の変形、骨性の痛み、さらに骨折の原因となる。骨折は一般に強い外力が加わった場合に起こるが、骨粗鬆症においては、日常生活程度の負荷によって骨折を引き起こす。骨折による痛みや障害はもちろん、大腿骨や股関節の骨折はいわゆる高齢者の寝たきりにつながり、生活の質 (QOL) を著しく低くする。

日本では厚生労働省などによると、日本国内の患者は高齢女性を中心に年々増加しており、自覚症状のない未受診者を含めると、推計で1100万人超に上る。患者の8割は女性である。ホルモンの分泌バランスが変化する更年期以降の女性に多く、60代女性の3人に1人、70代女性の2人に1人が、患者になっている可能性があるとされる。初期段階に自覚症状はなく、骨折して初めて気付くケースも少なくない。アメリカ合衆国では3000万人に症状が現れていると考えられている。

骨は建築物に用いられる鉄骨などとは異なり、正常時は常に骨芽細胞と破骨細胞によって形成・吸収がバランスよく行われ、古い骨を壊し、新しい骨を作り、一定の量を保っている。高齢の女性においては、性ホルモンの一種エストロゲンの産出量が、閉経後に急速に低下する。エストロゲンには骨芽細胞の活動を高める作用があるため、閉経によって骨粗鬆症へと進みやすい。さらに女性は男性に比べてもともと骨量が少ないため、形成・吸収のバランスが崩れたときに、症状が表面化しやすい。

分類

骨粗鬆症は大きく原発性骨粗鬆症と続発性骨粗鬆症に分けられる。

原発性骨粗鬆症
閉経や老化に伴い骨密度が低下するタイプのものであり、骨粗鬆症のほとんどは原発性である。閉経後骨粗鬆症では更年期におけるエストロゲン分泌量の低下が原因となり、閉経後女性にエストロゲンを補充すると骨量の減少が抑制される。また、老人性骨粗鬆症では加齢に伴う腎機能の低下によって生じるビタミンDの産生低下がそれぞれ原因となる。男性では女性のように更年期で急速にエストロゲン産生量が低下して骨粗鬆症に陥るということはないが、加齢は骨量の減少要因の一つとなる。男性でも骨密度の低下と血中エストロゲン量には相関があることも示されている[1]。女性ではエストロゲンは卵巣で産生されるが、男性では卵巣がないため、類似の構造を持つテストステロン（男性ホルモン）から変換して産生する。高齢の男性ではテストステロン量が減少するためエストロゲン量も減少し、骨密度の低下につながると考えられている。さらに、妊娠に伴う骨粗鬆症も原発性骨粗鬆症の一つとして数えられ、母体のカルシウムが胎児に移行してしまうことが原因である。
続発性（二次性）骨粗鬆症
続発性骨粗鬆症とは何らかの疾患のバックグラウンドの上に成り立つタイプのものである。続発性骨粗鬆症の中にはさらに内分泌性、栄養性、薬物性（主にステロイドによる）、不動性、先天性という細分類がある。

要因

主要因として知られる性ホルモン・加齢を含め、複合的に発生すると言われる。人種、体型、運動、喫煙、食事、アルコール摂取などが要因として知られる。人種ではアフリカ系が骨粗鬆症を発症しにくい。運動の習慣がなくやせた体型、低い身長は危険因子の一つである。骨形成に欠かせないカルシウムを不足させる動物性たんぱく過多の食事、ビタミンDやビタミンKの不足した食事、カフェインの摂り過ぎ、過剰なアルコール摂取は、食事面における危険因子となる。喫煙は下記#喫煙が骨密度を減らすしくみによって危険因子となる。

骨粗鬆症を予防するには、これらの要因を除去する事、具体的には発症前の運動と食物の内容が重要である。この他に、宇宙飛行士が当該症状が起こりやすい。無重力が関係しているといわれており、宇宙空間に6ヶ月滞在する事により、骨密度は10%失われる。宇宙食や運動や投薬で防ぐ研究が行われている。

カルシウム・パラドックス

カルシウム摂取が不足すると骨粗鬆症の原因となるだけでなく、血管等の軟部組織にカルシウムが逆に増え、動脈硬化症、糖尿病、高血圧など様々な疾病が起こる現象をカルシウム・パラドックスと呼ぶ[2]。カルシウム摂取不足により血中カルシウム濃度が低下すると、副甲状腺ホルモンの働きにより骨からカルシウムが溶出し血液中に流入する。このカルシウムが血管へ沈着（動脈石灰化）し動脈硬化を引き起こすと考えられる。骨粗鬆症患者では動脈石灰化症による冠状動脈疾患・心臓病が多くみられることはよく知られている[3]。骨粗鬆症を予防すると同時に動脈硬化を防ぐためには、適切なカルシウム摂取と同時にカルシウム以外の骨代謝に必須の栄養素であるビタミンDやビタミンKの摂取が推奨されている[4][5]。

日本国外の骨粗鬆症の診療ガイドライン[6]では、砂糖や動物性食品はカルシウムを奪う「骨泥棒」とされ、骨粗鬆症の予防のためアルカリ性食品を摂取するように言及している。また、そうしたことで発生した血中の酸を中和するのは骨の仕事だと解説している[6]。1995年、食品の腎臓への酸性の負荷をPRAL値という指標で表す測定方法が考え出された[7]。酸性の食事が骨の健康を損ねるので、この目的でも用いられる[8][9]。

野菜と果物を多く食べた子供は尿中のカルシウムの排出量が少なかった[10]。野菜と果物の摂取量が多いほど骨密度が高いという研究結果が老若男女それぞれにある[10][11][12][13]。

疫学的調査によれば牛乳を良く飲む人ほど骨粗鬆症になりやすい。ホメオスタシスの働きにより、急激に上がり上限値を越えてしまったカルシウム濃度を下げようと負のフィードバックが働き、今度は下限値を越えてしまい、骨からカルシウムを補う為である。

WHOの報告

2002年の世界保健機関 (WHO) の報告書では、骨粗鬆症予防のための項目で、カルシウムの摂取量が多い国に骨折が多いという現象をカルシウム・パラドックスと呼んでいる。この現象の原因として、カルシウムの摂取量よりも、カルシウムを排出させる酸性の負荷をタンパク質がもたらすという悪影響のほうが重いではないかと推論されている[14]。さらに、2007年のWHOの報告書で、酸を中和するほどのアルカリ成分がないとき、カルシウムが排出され骨に影響すると考えられ、アルカリ成分として野菜と果物が挙げられている[15]。

薬剤性骨粗鬆症

反対に一酸化窒素供与剤(亜硝酸薬)、チアジド系利尿薬、スピロノラクトン、およびアスピリンは骨粗鬆症を予防する可能性がある。

喫煙が骨密度を減らすしくみ

喫煙は、骨に直接的・間接的にさまざまな機序で作用し、骨密度を減らす。直接作用としては、ニコチン[17][18]やたばこ煙中のカドミウム [19]が骨細胞に毒として働くことが指摘されている。間接的作用としては、小腸からのカルシウム吸収の減少[20]、ビタミンD不足[21]、副腎皮質ホルモンや性ホルモン代謝の変化[22][23][24]、非喫煙者よりも低い体重[25][26]、非喫煙者よりも早い閉経[27]、非喫煙者に比べて低い活動度[28]などである。これらの直接的・間接的影響によって、喫煙者は非喫煙者に比べて、オステオカルシンなどの骨形成マーカーが低く、骨粗鬆症をきたしやすいとされている[29][30]。

検査

骨塩定量法はX線、超音波などを用いた方法が用いられている。一般病院ではかかとの骨量を測定する検査が普及している。しかし、高齢女性においては、二重エネルギーX線吸収法（DXA法）は骨折予測にあまり有用でないと、Archives of Internal Medicine誌 (2007; 167: 155-160) に掲載された。

骨塩定量
日本骨代謝学会によるフローチャートによると、腰椎側面のX線撮影で病的骨折が認めなければ、骨塩定量を行なうこととなっている。若年成人平均値（YAM）を基準値として、70%未満であれば、どの部位であっても骨粗鬆症と診断する。測定部位は腰椎、大腿骨、橈骨、第二中手骨、踵骨いずれでもよいとされているが、もっとも望ましいのは腰椎とされている。70%〜80%の範囲では骨量減少である。橈骨ではビスホスホネート（ビスフォスフォネート）の治療効果判定ができない。
骨代謝マーカー
骨吸収マーカーであるDPDやNTX,TRACP-5bおよび、骨形成マーカーBAP,P1NPが知られている。

予防

骨粗鬆症の治療と予防のガイドライン[31]によれば、骨粗鬆症の予防には以下の項目が推奨されている。

適正体重の維持とやせの防止
適切な運動
栄養指導、栄養素の摂取
〇カルシウムを食品から700〜800mg
〇ビタミンD 400〜800IU（10〜20μg）
〇ビタミンK 250〜300μg
喫煙と過度の飲酒は避ける
転倒予防

治療

治療方法は性別、月経の有無によって異なる。

この中でビスフォスフォネート系薬剤（フォサマック®、ボナロン®、ベネット®、アクトネル®など）とラロキシフェン（エビスタ®）、バゼドキシフェン（ビビアント®）が、骨量を上げるエビデンスがあるため、第一選択薬になっている。（以前は活性型ビタミンD製剤）ビスフォスフォネート系薬剤は服用法が煩雑なのが欠点である。毎朝、起床時（朝食前）にコップ1杯以上の水（180cc以上）で薬を飲み、服用後30分は食事を摂らず、横にもならないというものである。このような短所を改善すべく近年、ビスフォスフォネート系骨粗鬆症治療薬の週1回服用型製剤が開発され、医療現場で普及している。毎朝服用するタイプか週1回服用するタイプかの選択はコンプライアンスの良し悪しで決まる。月一回服用製剤も治験段階にある。またFDAは大腿骨頸部骨折後の骨折予防にゾレドロン酸（ゾレンドロネート）の年1回静注を承認した。これは週1回よりもさらに簡便である[32]
一方、ラロキシフェン・バゼドキシフェンは1日1回食事や時間に関係なく服用できる、閉経後高コレステロール血症改善、乳癌抑制効果といったメリットがある。 　

薬物 骨密度増加 椎体骨折防止 非椎体骨折予防 総合評価
アレンドロネート A A A A
リセドロネート A A A A
ラロキシフェン塩酸塩 A A B A
エチドロネート A B B B
活性型ビタミンD3製剤 B B B B
カルシトニン製剤 B B C B
ビタミンK2製剤 B B B B
女性ホルモン製剤 A A A C
カルシウム製剤 C C C C

上記は骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会における推奨度である。Aは強く勧められる、Bは勧められる、Cは勧められる根拠がないとされているものである。

アレンドロネート
第二世代ビスホスホネート製剤である。フォサマック®やボナロン®といった商品が知られている。錠剤が食道に長く停滞すると食道障害が起こるリスクがあると考えられており、180mlの水とともに内服し、服用後30分は横にならない、水以外の飲食や他の薬剤の経口摂取をしないといった条件がある。週1回の投与が一般的である。
リセドロネート
第三世代ビスホスホネート製剤である。アレンドロネートと用法もほぼ同じである。アクトネル®、ベネット®は経口剤のため、骨粗鬆症にも用いられる。同じ第三世代でも、インカドロネート（ビスフォナール®）やゾレドロネート（ゾメタ®）は注射薬のため、悪性腫瘍による高カルシウム血症で用いられる場合が多い。ゾレドロネート（ゾメタ®）ならば、年に1回の投与で効果があるとされている。
ラロキシフェン・バゼドキシフェン
SERM（selective estrogen receptor modulator）である。エストロゲン受容体に対するパーシャルアゴニストであり、骨代謝ではエストロゲンアゴニスト、骨外ではアンタゴニストとして作用するため、高脂血症、乳癌のリスクも低下させる。商品名はそれぞれエビスタ®とビビアント®である。
エチドロネート
第一世代ビスホスホネート製剤である。骨Paget病でも用いられる。ダイドロネル®という商品が知られている。骨軟化症のリスクがあるため、2010年現在は殆ど用いられない。
活性型ビタミンD3製剤
カルシウム摂取量が少ない日本では、重要な位置を占める薬物である。骨折抑制効果があるエルデカルシトール(エディロール®)、アルファカルシドールであるワンアルファ®、アルファロール®といった商品が有名である。カルシトリオール（商品名ロカルトロール®）は肝臓や腎臓における活性化の必要がなく、臓器障害があるときは好まれる。近年はフォレカルシトール（ホーネル®、フルスタン®など）といった強力な薬物も用いられる。マキサカルシトール（オキサロール®など）は維持透析における二次性副甲状腺機能亢進症で用いられる注射薬である。カルシウム製剤と併用は高カルシウム血症リスクがあるので注意が必要である。
カルシトニン製剤
エルシトニン®などが知られている。
ビタミンK2製剤
グラケー®やケイツー®が知られている。
女性ホルモン製剤
エストリール®などが知られている。
カルシウム製剤
カルチコール®やアスパラCA®が知られている。
テリパラチド; 遺伝子組換えヒトPTH(1-34)
ヒト副甲状腺ホルモンのN末端1番から34番までのみを遺伝子組換えにより製剤化したもの。皮下注射であるためコンプライアンスでは短所があるが、骨量増加作用は上記の薬剤と比較して最も高い。商品名フォルテオ®。
デノスマブ; 抗RANKL抗体
破骨細胞の分化・成熟・活性化シグナルであるreceptor activator of nuclear factor κβ ligand(RANKL)に結合することにより、骨吸収を抑制する。

脚注

  1. ^ Greendale GA, Edelstein S and Barrett-Connor E.(1997)"Endogenous sex steroids and bone mineral density in older women and men: the Rancho Bernardo Study."J.Bone Miner.Res. 12,1833-43. PMID 9383688
  2. ^ Fujita T. Calcium paradox: consequences of calcium deficiency manifested by a wide variety of diseases. J.Bone Miner Metab. 2000;18(4):234-6.
  3. ^ Persy V et al. Vascular calcification and bone disease: the calcification paradox. Trends Mol Med. 2009 Sep;15(9):405-16.
  4. ^ 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2011年版
  5. ^ Persy V et al. Vascular calcification and bone disease: the calcification paradox. Trends Mol Med. 2009 Sep;15(9):405-16.
  6. ^ a b Reiner Bartl, Bertha Frisch 『骨粗鬆症 診断・予防・治療ガイド』中村利孝監訳、メディカル・サイエンス・インターナショナル、2007年10月。ISBN 9784895924887。98-99頁。
  7. ^ Remer T, Manz F. "Potential renal acid load of foods and its influence on urine pH.", J Am Diet Assoc 95(7), 1995 Jul, pp791-7. PMID 7797810
  8. ^ Welch AA, Mulligan A, Bingham SA etg al. "Urine pH is an indicator of dietary acid-base load, fruit and vegetables and meat intakes: results from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Norfolk population study." Br J Nutr. , 2007 Nov 28, pp1-9. PMID 18042305.
  9. ^ Welch AA, Bingham SA, Reeve J et al. "More acidic dietary acid-base load is associated with reduced calcaneal broadband ultrasound attenuation in women but not in men: results from the EPIC-Norfolk cohort study." Am J Clin Nutr 85(4), 2007 Apr, pp1134-41. PMID 17413116
  10. ^ a b Tylavsky FA et al. "Fruit and vegetable intakes are an independent predictor of bone size in early pubertal children" Am J Clin Nutr. 79(2), 2004, pp311-317.
  11. ^ New SA et al. "Dietary influences on bone mass and bone metabolism: further evidence of a positive link between fruit and vegetable consumption and bone health?", Am J Clin Nutr. ;71(1), 2000 Jan , pp142-51. PMID 10617959
  12. ^ Tucker KL et al. "Potassium, magnesium, and fruit and vegetable intakes are associated with greater bone mineral density in elderly men and women", Am J Clin Nutr. 69(4), 1999 Apr, pp727-736. PMID 10197575
  13. ^ Tucker KL et al. "Bone mineral density and dietary patterns in older adults: the Framingham Osteoporosis Study" (PDF) Am J Clin. Nutr. 76(1):2002, pp245-252.
  14. ^ Human Vitamin and Mineral Requirements, joint FAO/WHO expert consultation, 2002, (Chapter 11 Calcium)
  15. ^ Protein and amino acid requirements in human nutrition, Report of a Joint WHO/FAO/UNU Expert Consultation, 2007, pp224-226
  16. ^ Aluoch AO, et al. Curr Osteoporos Rep. 2012;10(4):258-269.
  17. ^ Fang MA, Frost PJ, Iida-Klein A, Hahn TJ. Effects of nicotine on cellular function in UMR 106-01 osteoblast-like cells. Bone 1991;12(4):283–6.
  18. ^ Riebel GD, Boden SD, Whitesides TE, Hutton WC. The effect of nicotine on incorporation of cancellous bone graft in an animal model. Spine 1995;20(20): 2198–202.
  19. ^ Bhattacharyya MH, Whelton BD, Stern PH, Peterson DP. Cadmium accelerates bone loss in ovariectomized mice and fetal rat limb bones in culture. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1988;85(22):8761–5.
  20. ^ Krall EA, Dawson-Hughes B. Smoking increases bone loss and decreases intestinal calcium absorption. Journal of Bone and Mineral Research 1999;14(2): 215–20.
  21. ^ Brot C, Jørgensen NR, Sørensen OH. The influence of smoking on vitamin D status and calcium metabolism. European Journal of Clinical Nutrition 1999;53(12):920–6.
  22. ^ Michnovicz JJ, Hershcopf RJ, Naganuma H, Bradlow, HL, Fishman J. Increased 2-hydroxylation of estradiol as a possible mechanism for the anti-estrogenic effect of cigarette smoking. NEJM. 1986;315(21):1305–9.
  23. ^ Khaw K-T, Tazuke S, Barrett-Connor E. Cigarette smoking and levels of adrenal androgens in postmenopausal women. NEJM. 1988; 318(26):1705–9.
  24. ^ Baron JA, Comi RJ, Cryns V, Brinck-Johnsen T, Mercer NG. The effect of cigarette smoking on adrenal cortical hormones. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1995;272(1):151–5.
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  26. ^ Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, Stone K, Fox KM, Ensrud KE, Cauley J, Black D, Vogt TM. Risk factors for hip fracture in white women: the Study of Osteoporotic Fractures Research Group. NEJM. 1995;332(12):767–73.
  27. ^ U.S. Department of Health and Human Services. Women and Smoking. A Report of the Surgeon General. Rockville (MD): U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Office of the Surgeon General, 2001.
  28. ^ Gregg EW, Cauley JA, Seeley DG, Ensrud KE, Bauer DC. Physical activity and osteoporotic fracture risk in older women: Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1998; 129(2):81–8.
  29. ^ Brot C, Jørgensen NR, Sørensen OH. The influence of smoking on vitamin D status and calcium metabolism. European Journal of Clinical Nutrition 1999; 53(12): 920–6.
  30. ^ Bjarnason NH, Christiansen C. The influence of thinness and smoking on bone loss and response to hormone replacement therapy in early postmenopausal women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2000;85(2):590–6.
  31. ^ 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2011年版
  32. ^ NEJM.（2007; 357: 1799-1809）

参考文献

関連項目

外部リンク

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